d－α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法

(19)中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(12)發(fā)明專利說明書(10)申請(qǐng)公布號(hào)CN101519396A

(43)申請(qǐng)公布日2009.09.02(21)申請(qǐng)?zhí)朇N200910096465.0(22)申請(qǐng)日2009.03.09(71)申請(qǐng)人浙江華源制藥科技開發(fā)有限公司地址321100浙江省蘭溪市蘭江街道新橋山背158號(hào)(72)發(fā)明人黃茂清陸定賢(74)專利代理機(jī)構(gòu)杭州之江專利事務(wù)所代理人朱楓(51)Int.CI C07D311/72權(quán)利要求說明書說明書幅圖(54)發(fā)明名稱 d－α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法(57)摘要 本發(fā)明涉及一種d－α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法。它以樹脂柱層析為主要方法，采用大孔吸附樹脂為固定相，d－α生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品為溶質(zhì)，惰性有機(jī)溶劑為溶劑，以一定的上樣量、上樣濃度混合，控制上樣的流量、20℃～50℃的柱溫上樣，之后用洗脫劑進(jìn)行洗脫并收集，最后將收集的洗脫液經(jīng)旋蒸蒸干即可。該方法處理過的d－α生育酚琥珀酸酯產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到歐美發(fā)達(dá)國(guó)家制定的標(biāo)準(zhǔn)，且工藝簡(jiǎn)單，成本低，對(duì)環(huán)境無污染，是一種較為理想的處理方法。法律狀態(tài)法律狀態(tài)公告日法律狀態(tài)信息法律狀態(tài)

權(quán)利要求說明書1.一種d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征在于包括下列步驟：

(1)準(zhǔn)備：準(zhǔn)備好層析柱；

(2)裝柱：取一定量的大孔吸附樹脂，以惰性有機(jī)溶劑洗滌樹脂并裝柱作為固定相；

(3)混合：以一定的上樣量取d-α生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品，與惰性有機(jī)溶劑混合達(dá)到一定的上樣濃度；

(4)上樣：控制上樣時(shí)的流量，以20℃～50℃的柱溫將混合溶液沿管壁加入固定相表面；

(5)洗脫：加入洗脫劑洗脫樹脂上的d-α生育酚琥珀酸酯；

(6)收集：收集洗脫液，旋蒸蒸干。

2.如權(quán)利要求1所述的d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是：步驟(2)、(3)所述的惰性有機(jī)溶劑為正己烷、氯仿、無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種或任意種以任意比例混合。

3.如權(quán)利要求1所述的d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是：步驟(2)、(3)所述的惰性有機(jī)溶劑為無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種。

4.如權(quán)利要求1所述的d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是：所述的樹脂為D-101型大孔吸附樹脂、AB-8型大孔吸附樹脂、DA-201型大孔吸附樹脂、X-5型大孔吸附樹脂、DM130大孔吸附樹脂、DM-301型大孔吸附樹脂中的任一種。

5.如權(quán)利要求1所述的d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是：步驟(3)所述的上樣量為每100mL樹脂加入1g～6gd-α生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品。

6.如權(quán)利要求1所述的d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是：步驟(3)所述的上樣濃度為0.1g/mL～0.35g/mL。

7.如權(quán)利要求1所述的d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是：步驟(4)所述的流量為每分鐘加入量為樹脂體積的1％～5％。

8.如權(quán)利要求1所述的d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是：所述的洗脫劑為正己烷、氯仿、無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種或任意種以任意比例混合。

9.如權(quán)利要求1所述的d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，其特征是：所述的洗脫劑是指無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種。

說明書技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及精細(xì)化工領(lǐng)域，具體涉及d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法。

背景技術(shù)

d-α生育酚琥珀酸酯是d-α生育酚的的衍生產(chǎn)品之一，其延續(xù)了d-α生育酚的生物活性，而且在原有基礎(chǔ)上，由于琥珀酸基團(tuán)的作用，使得其具有了抗癌的功效，是一種很有前景的有效的輔助抗癌藥物。此外，它是良好的催乳劑激素和生長(zhǎng)激素的分泌促進(jìn)劑。除了作為一種天然維生素E產(chǎn)品外，d-α生育酚琥珀酸酯還可以作為合成水溶性維生素E的中間體。目前歐美國(guó)家對(duì)d-α生育酚琥珀酸酯的要求十分苛刻，現(xiàn)在同行業(yè)生產(chǎn)和提純過的d-α生育酚琥珀酸酯產(chǎn)品通過HPLC(高效液相色譜)檢測(cè)d-α生育酚琥珀酸酯的含量一般在70％(生產(chǎn))和78％～84％(提純后)，且產(chǎn)品所的多環(huán)芳香烴和苯并芘的含量較高，不符合歐美國(guó)家的要求，而通過本方法得到的產(chǎn)品含量達(dá)到99.5％以上，并且多環(huán)芳香烴含量小于25ppb(lppb為十億分之一)，苯并芘小于0.5ppb，符合歐美國(guó)家的質(zhì)量要求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種所得產(chǎn)品含量很高以樹脂柱層析為主要方法的d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的工藝方法為：

以樹脂柱層析為主要方法，采用大孔吸附樹脂為固定相，d-α生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品為溶質(zhì)，惰性有機(jī)溶劑為溶劑，以一定的上樣量、上樣濃度混合，控制上樣的流量、20℃～50℃的柱溫上樣，之后用洗脫劑進(jìn)行洗脫并收集，最后將收集的洗脫液經(jīng)旋蒸蒸干即可。

其具體步驟如下：

(1)準(zhǔn)備：準(zhǔn)備好層析柱；

(2)裝柱：取一定量的大孔吸附樹脂，以惰性有機(jī)溶劑洗滌樹脂并裝柱作為固定相；

(3)混合：以一定的上樣量取d-α生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品，與惰性有機(jī)溶劑混合達(dá)到一定的上樣濃度；

(4)上樣：控制上樣時(shí)的流量，以20℃～50℃的柱溫將混合溶液沿管壁加入固定相表面；

(5)洗脫：上柱完畢后加入洗脫劑洗脫樹脂上的d-α生育酚琥珀酸酯；

(6)收集：收集洗脫液，旋蒸蒸干即得到產(chǎn)品。

上述步驟(2)、(3)所述的惰性有機(jī)溶劑是指正己烷、氯仿、無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種或任意種以任意比例混合。

較佳的惰性有機(jī)溶劑是指無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種。

上述中的樹脂是D-101型大孔吸附樹脂、AB-8型大孔吸附樹脂、DA-201型大孔吸附樹脂、X-5型大孔吸附樹脂、DM130大孔吸附樹脂、DM-301型大孔吸附樹脂中任一種。

上述步驟(3)所述的上樣量為每100mL樹脂加入1g～6gd-α生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品(含量為70％左右)，上樣濃度為0.1g/mL～0.35g/mL。

上述步驟(4)所述的流量為每分鐘加入量為樹脂體積的1％～5％。

上述的洗脫劑為正己烷、氯仿、無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種或任意種以任意比例混合。

較佳的洗脫劑是指無水甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種。

本發(fā)明的d-α生育酚琥珀酸酯提純精制的方法，所得產(chǎn)品含量高，其處理后的d-α生育酚琥珀酸酯收得率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，通過HPLC(高效液相色譜)檢測(cè)d-α生育酚琥珀酸酯的含量達(dá)到99.5％以上，多環(huán)芳香烴含量小于25ppb(lppb為十億分之一)，苯并芘小于0.5ppb，產(chǎn)品質(zhì)量能達(dá)到歐美發(fā)達(dá)國(guó)家制定的標(biāo)準(zhǔn)，且工藝簡(jiǎn)單，成本低，對(duì)環(huán)境無污染。

<mode-for-invention><p>具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，下述各實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，但對(duì)本發(fā)明沒有限制。

實(shí)施例一

準(zhǔn)備好層析柱，把X-5型大孔吸附樹脂作為固定相，先用無水甲醇洗滌，再填充層析柱至床層體積為100mL。以3g的上樣量將d-α生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品(含量為70％左右，下同)與無水甲醇混合成0.25g/mL上樣濃度的溶液，控制2mL/min的流量、30℃的柱溫將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用無水甲醇作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液，旋蒸蒸干。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品含量為99.8％，多環(huán)芳香烴含量為18ppb，苯并芘小于0.5ppb。

實(shí)施例二

準(zhǔn)備好層析柱，把D-101型大孔吸附樹脂作為固定相，先用乙醇洗滌，再填充層析柱至床層體積為200mL。以8g的上樣量將d-α生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品與乙醇混合成0.15g/mL上樣濃度的溶液，控制6mL/min的流量、40℃的柱溫將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用異丙醇作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液，旋蒸蒸干。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品含量為99.6％，多環(huán)芳香烴含量為20ppb，苯并芘小于0.5ppb。

實(shí)施例三

準(zhǔn)備好層析柱，把D-101型大孔吸附樹脂作為固定相，先用無水甲醇洗滌，再填充層析柱至床層體積為200mL。以6g的上樣量將d-α生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品與無水甲醇混合成0.1g/mL上樣濃度的溶液，控制4mL/min的流量、45℃的柱溫將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用乙醇作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液，旋蒸蒸干。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品含量為99.7％，多環(huán)芳香烴含量為16ppb，苯并芘小于0.5ppb。

實(shí)施例四

準(zhǔn)備好層析柱，把AB-8型大孔吸附樹脂作為固定相，先用異丙醇洗滌，再填充層析柱至床層體積為100mL。以4g的上樣量將d-α生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品與異丙醇混合成0.2g/mL上樣濃度的溶液，控制5mL/min的流量、20℃的柱溫將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用無水甲醇作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液，旋蒸蒸干。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品含量為99.6％，多環(huán)芳香烴含量為19ppb，苯并芘小于0.5ppb。

實(shí)施例五

準(zhǔn)備好層析柱，把DA-201型大孔吸附樹脂作為固定相，先用乙醇洗滌，再填充層析柱至床層體積為300mL。以10g的上樣量將d-α生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品與乙醇混合成0.14g/mL上樣濃度的溶液，控制12mL/min的流量、31℃的柱溫將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用異丙醇作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液，旋蒸蒸干。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品含量為99.7％，多環(huán)芳香烴含量為21ppb，苯并芘小于0.5ppb。

實(shí)施例六

準(zhǔn)備好層析柱，把DM130型大孔吸附樹脂作為固定相，先用乙醇、無水甲醇(1：1體積比)洗滌，再填充層析柱至床層體積為200mL。以9g的上樣量將d-α生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品與乙醇、無水甲醇(體積比1：1體積比)混合成0.23g/mL上樣濃度的溶液，控制7mL/min的流量、36℃的柱溫將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用異丙醇作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液，旋蒸蒸干。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品含量為99.7％，多環(huán)芳香烴含量為19ppb，苯并芘小于0.5ppb。

實(shí)施例七

準(zhǔn)備好層析柱，把DM-301型大孔吸附樹脂作為固定相，先用異丙醇、無水甲醇(1：1體積比)洗滌，再填充層析柱至床層體積為150mL。以7g的上樣量將d-α生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品與異丙醇、無水甲醇(體積比1：1)混合成0.18g/mL上樣濃度的溶液，控制4.5mL/min的流量、34℃的柱溫將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用乙醇、無水甲醇(體積比1：1)作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液，旋蒸蒸干。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品含量為99.8％，多環(huán)芳香烴含量為18ppb，苯并芘小于0.5ppb。

實(shí)施例八

準(zhǔn)備好層析柱，把DM130型大孔吸附樹脂作為固定相，先用正己烷、氯仿、無水甲醇、乙醇、異丙醇(體積比1：1：1：1：1)洗滌，再填充層析柱至床層體積為200mL。以11g的上樣量將d-α生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品與正己烷、氯仿、無水甲醇、乙醇、異丙醇(體積比1：1：1：1：1)混合成0.27g/mL上樣濃度的溶液，控制9mL/min的流量、47℃的柱溫將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用氯仿、無水甲醇、乙醇(體積比1：1：1)作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液，旋蒸蒸干。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品含量為99.6％，多環(huán)芳香烴含量為21ppb，苯并芘小于0.5ppb。

實(shí)施例九

準(zhǔn)備好層析柱，把D-101型大孔吸附樹脂作為固定相，先用無水甲醇洗滌，再填充層析柱至床層體積為100mL。以4g的上樣量將d-α生育酚琥珀酸酯粗產(chǎn)品與無水甲醇混合成0.2g/mL上樣濃度的溶液，以3mL/min的流量、控制28℃的柱溫將混合溶液加入固定相表面。上柱完畢后用無水甲醇、乙醇(體積比1：1)作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液，旋蒸蒸干。經(jīng)檢測(cè)產(chǎn)品含量為99.7％，多環(huán)芳香烴含量為18ppb，苯并芘小于0.5ppb。

實(shí)施例十

準(zhǔn)備好層析柱，把AB-8型大孔吸附樹脂作為固定相，先用乙醇