RDC藥物系列報告（二）：核藥賽道新星-放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）國內(nèi)外研發(fā)現(xiàn)狀

放射性核素偶聯(lián)藥物（RadionuclideDrugConjugates，RDC）主要由靶向定位元件（抗體或小分子）、連接臂、螯合物和放射性同位素四個部分構(gòu)成。通過更換核素部分，比如連接氟[18F]、鎵[68Ga]等構(gòu)成診斷產(chǎn)品，連接镥[177Lu]、錒[225Ac]構(gòu)成治療產(chǎn)品，RDC可以同時作為診斷和治療工具，因此，RDC是臨床實操中唯一能夠?qū)崿F(xiàn)診療一體化的藥物。全球已上市和在研RDC藥物分析1.全球已上市和在研RDC藥物目前全球共有11個RDC藥物上市，其中9個為診斷用RDC，2個為治療用RDC。癌癥的診斷和治療是目前RDC藥物的主要應(yīng)用領(lǐng)域，靶點集中于PSMA和SSTR，分別應(yīng)用于前列腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷和治療；診斷用RDC最常用的核素為鎵[68Ga]，治療用RDC目前上市產(chǎn)品的核素均為镥[177Lu]。諾華是全球RDC領(lǐng)域的主要競爭者。2017年，諾華以39億美元收購法國創(chuàng)新藥企業(yè)上市公司AdvancedAcceleratorApplications（AAA，全球首個獲批上市的RDC產(chǎn)品Netspot及首個獲批的治療用RDC產(chǎn)品Lutathera的原研廠商）。2018年又收購生物制藥公司Endocyte，獲得包括177Lu-PSMA-617在內(nèi)的多個RDC研發(fā)產(chǎn)品，2022年177Lu-PSMA-617獲批上市，商品名Pluvicto。Lutathera和Pluvicto自上市以來市場表現(xiàn)強勁，2023年銷售額分別達到6.05億美元和9.8億美元。表1表1全球已上市RDC產(chǎn)品情況注：截至2024年12月，下同（點擊查看大圖）來源：公開數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理圖：全球部分已上市RDC產(chǎn)品銷售額（單位：億美元）圖片來源：企業(yè)年報，藥智咨詢整理（2）全球RDC在研管線目前全球范圍內(nèi)約有270余款RDC新藥處于臨床試驗及申請上市階段。整體來看，全球RDC新藥處于早期研發(fā)階段，處于臨床I期的管線數(shù)量超過100條，占全部處于臨床試驗及申請上市階段的RDC藥物管線的41%。進入臨床后期的管線中，目前已遞交上市申請的RDC新藥共有2個，均為診斷類RDC藥物，其中佛山瑞迪奧醫(yī)藥的用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷和肺癌診斷的99mTc-3PRGD2是全球首個遞交上市申請的IntegrinαVβ3靶點RDC；進入臨床III期的RDC藥物共有12個，其中診斷類和治療類RDC藥物分別均有6個。在核素方面，已有產(chǎn)品上市的177Lu和68Ga占比接近50%，其余重要核素包括89Zr、64Cu、99mTc、18F等。在靶點布局方面，針對PSMA(前列腺癌)、SSTR2(神經(jīng)內(nèi)分泌瘤)、FAP(乳腺癌、胰腺癌、肺癌等)等靶點布局較多。在適應(yīng)癥布局方面，與前列腺癌診斷和治療相關(guān)的RDC數(shù)量超過90個，占全部RDC在研新藥的三分之一以上。177Lu、64Cu等治療性核素在RDC在研管線中占比增加，顯示治療類RDC研發(fā)熱度的上升。表2全球企業(yè)進入臨床后期的RDC管線（部分）注：截至2024年12月，下同（點擊查看大圖）來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理2.全球重點RDC藥物分析镥[177Lu]氧奧曲肽注射液（商品名：Lutathera）是以生長抑素受體(SSTR)為靶點的一種肽受體放射性核素療法。生長抑素(somatostatinSST)是一種廣泛存在于人體各器官，對內(nèi)分泌、外分泌、旁分泌及自分泌均起作用的調(diào)節(jié)肽，其生物學活性是由靶細胞膜上G蛋白偶聯(lián)的生長抑素受體(somatostatinreceptor,SSTR)介導(dǎo)。SSTRs有5種亞型，其中SSTR2在多種實體瘤中呈高表達，一項對20種腫瘤中SSTR2表達情況的研究表明，有13種腫瘤IHC陽性率都超過50%，其中最高的是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和甲狀腺癌，使得SSTR2成為診斷和治療前列腺癌的潛在靶點[1]。Lutathera的肽分子DOTA-TATE通過螯合劑與Lu-177結(jié)合，構(gòu)建成新型復(fù)合藥物，在被注射到人體后，Lutathera借助受體-配體的靶向識別作用，捕捉到腫瘤細胞，進而將放射性核素導(dǎo)入腫瘤組織，Lu-177通過釋放高能量的β射線，最終殺滅腫瘤細胞。2018年1月，F(xiàn)DA批準Lutathera上市，用于治療成人生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs是全球首款上市PRC（多肽偶聯(lián)核素藥物也是第一款治療用途RDC（核素偶聯(lián)藥物）。該批準基于關(guān)鍵的NETTER-1試驗，該試驗證明了Lutathera相比于普通奧曲肽，疾病進展風險下降了79%。兩組客觀有效率（腫瘤縮小超過30%的概率）分別是13%和4%，提高了3倍。兩組的總生存期，也有顯著的差異，新藥組死亡風險下降了48%。在另外一項入組了1214名生長抑素受體陽性的腫瘤患者的臨床試驗中，Lutathera在360名胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者組成的組織里，腫瘤明顯縮小的概率達到了16%，其中3例患者腫瘤完全消失[2]。Lutathera在上市第一年銷售額就達到了1.67億美元，2023年銷售額已增長至6.05億美元。镥[177Lu]特昔維匹肽（商品名：Pluvicto）是以前列腺特異性膜抗原(Prostate-specificmembraneantigen，PSMA)為靶點的一種肽受體放射性核素療法。PSMA是一種表達在細胞膜上的跨膜糖蛋白，相比于正常前列腺組織和身體的其他部位，PSMA在前列腺癌中呈現(xiàn)出特異性高表達模式，并且其表達水平與前列腺癌的侵襲性高度相關(guān)，使其成為了前列腺癌的經(jīng)典分子靶標。Pluvicto?是FDA批準的首個針對去勢抵抗性前列腺癌患者的靶向放射性配體療法，其批準基于一項關(guān)鍵性3期臨床試驗VISION研究的積極結(jié)果。該研究顯示，與標準治療相比，Pluvicto?將患者的死亡風險降低38%，并顯著降低放射學疾病進展或死亡的風險[3]。此外，Pluvicto?在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）大會上公布的3期PSMAfore臨床研究也達到了影像學無進展生存（rPFS）的主要終點。與換用另一個雄激素受體通路抑制劑（ARPI）相比，Pluvicto?降低了59%的影像學進展風險，并延長了影像學無進展生存期超過兩倍以上[4]。Pluvicto?的銷售額自獲批以來快速增長，2022年銷售額2.71億美元，2023年銷售額同比增長到9.8億美元。2024年11月13日，Pluvicto?的上市申請獲CDE受理，此前該藥已被納入優(yōu)先審評，適用于治療前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC)、已接受雄激素受體通路抑制和紫杉類化療的成年患者。中國RDC管線分析1.中國在研RDC藥物分析目前我國尚無批準上市的RDC藥物，在進入臨床試驗階段的RDC藥物中，診斷用和治療用藥物的分別有19個和17個，表明診斷用RDC的研發(fā)相對治療用RDC進展較快。而在不同的臨床階段中，進入臨床III期的RDC管線診斷用和治療用藥物的數(shù)量分別有5個和2個，進入臨床II期的RDC管線診斷用和治療用藥物的數(shù)量分別有4個和5個，進入臨床I期的RDC管線診斷用和治療用藥物的數(shù)量分別都有9個，表明國內(nèi)治療用RDC的研發(fā)速度加快。預(yù)計未來國內(nèi)診斷用和治療用RDC的研發(fā)速度將同步增長，未來趨勢將是RDC的診療一體化。圖：國內(nèi)RDC新藥研發(fā)階段圖片來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理圖：國內(nèi)RDC新藥研發(fā)階段圖片來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理目前國內(nèi)在研的30余條RDC管線中，已向NMPA提交上市申請的有2個，進入臨床III期研究的有7個。在研RDC管線中，靶向PSMA的管線數(shù)量最多，SSTR2、IntegrinαVβ3、FAP也有較多布局；常用的核素包括177Lu、68Ga、89Zr、64Cu、99mTc、18F等；全部管線中有接近三分之一的適應(yīng)癥為前列腺癌，其他布局較多的適應(yīng)癥包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、乳腺癌、腎透明細胞癌等。東誠藥業(yè)和遠大醫(yī)藥是國內(nèi)RDC研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)跑者，擁有多個進入臨床研究階段的RDC產(chǎn)品，其他國內(nèi)企業(yè)如瑞迪奧醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、諾宇醫(yī)藥、智核生物等也在積極布局RDC賽道。預(yù)計未來幾年，RDC藥物將逐漸獲批上市，為疾病的診療帶來更多的有效解決方案。圖：國內(nèi)RDC新藥核素種類圖片來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理圖：國內(nèi)RDC新藥靶點布局圖片來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理圖：國內(nèi)RDC新藥適應(yīng)癥布局圖片來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理2.中國重點RDC企業(yè)分析遠大醫(yī)藥前身為創(chuàng)辦于1939年的武漢制藥廠，2003年被遠大集團收購后更名遠大醫(yī)藥，其核藥產(chǎn)業(yè)布局始于2018年對澳大利亞一家全球性生命科學公司SirtexMedicalPtyLtd.收購。通過本次收購，遠大醫(yī)藥獲得一個治療晚期肝癌的介入式核放射治療產(chǎn)品-SIR-Spheres?釔[90Y]樹脂微球產(chǎn)品，同時獲得了一個核放射科學治療性產(chǎn)品研發(fā)和市場化銷售的國際性平臺。SIR-Spheres?釔[90Y]微球注射液已于2022年2月獲得國家藥監(jiān)局的上市許可，批準用于經(jīng)標準治療失敗的不可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療。2021年11月1日，遠大醫(yī)藥與澳大利亞上市公司TelixPharmaceuticals簽訂授權(quán)協(xié)議，累計將支付預(yù)付款及里程碑款項最多2.25億美元，獲得多款用于治療前列腺癌、透明細胞腎細胞癌及膠質(zhì)母細胞瘤的創(chuàng)新型RDC產(chǎn)品（TLX591、TLX250、TLX101）在大中華地區(qū)的獨家商業(yè)化推廣權(quán)益及生產(chǎn)權(quán)益。2021年11月，遠大醫(yī)藥與ITMIsotopeTechnologies達成產(chǎn)品戰(zhàn)略合作，獲得3款全球創(chuàng)新RDC在大中華區(qū)的獨家開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益，包括：①用于診斷胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的TOCscan?;②用于治療胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的ITM-11；③用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的ITM-41。通過對國際優(yōu)質(zhì)核藥研發(fā)公司的并購和戰(zhàn)略合作，目前遠大醫(yī)藥在核藥管線擁有14款創(chuàng)新藥，包括有9款在研RDC，其中4款RDC產(chǎn)品在國內(nèi)進入臨床階段，3款處于臨床III期。圖遠大醫(yī)藥核藥管線圖片來源：遠大醫(yī)藥官網(wǎng)東誠藥業(yè)從2014年開始布局核醫(yī)藥行業(yè)，先后并購了成都云克藥業(yè)、上海益泰醫(yī)藥、GMS（中國初步建立核素供應(yīng)平臺、藥物孵化平臺、轉(zhuǎn)化服務(wù)平臺、生產(chǎn)配送平臺、診療營銷平臺五大平臺。目前東誠藥業(yè)已有5款核藥產(chǎn)品上市，均為診斷類核藥產(chǎn)品，2023年總收入超過10億元人民幣。核藥領(lǐng)域在研管線共有11個，其中RDC藥物管線有7個，氟[18F]思睿肽注射液和氟[18F]阿法肽注射液已在國內(nèi)進入臨床III期。圖東誠藥業(yè)核藥管線圖片來源：東誠藥業(yè)2023年年報RDC藥物的發(fā)展趨勢（1）RDC適應(yīng)癥擴展以及新靶點的開發(fā)RDC藥物正在初步擴大適應(yīng)癥范圍，目前全球已上市的RDC適應(yīng)癥包括前列腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，在研的RDC適應(yīng)癥在其他疾病領(lǐng)域也開始有新的布局，如乳腺癌、胰腺癌、肺癌等適應(yīng)癥均有超過10個RDC管線進入臨床。靶點的同質(zhì)化是目前RDC藥物發(fā)展將要面對的挑戰(zhàn)。目前全球已上市的RDC藥物均以PSMA和SSTR2為靶點。國內(nèi)外處于臨床階段的RDC藥物靶點集中度較高，研究最多的靶點仍然是PSMA，其全球和國內(nèi)在研RDC藥物管線數(shù)量均高于排名二、三位的靶點管線數(shù)量的總和。為避免在擁擠靶點的激烈競爭，國內(nèi)已有企業(yè)在如FAP、HER2、IntegrinαVβ3等靶點廣泛布局，如藍納成的177Lu-LNC1004注射液已進入臨床I期。另一方面，對靶點更高的結(jié)合力、協(xié)同性的雙靶點RDC也成為RDC藥物的新發(fā)展方向，目前國內(nèi)已有IntegrinαVβ3與FAP和CD19靶點組合的雙靶點RDC進入臨床研究階段。（2）診療一體化RDC研發(fā)加速RDC是在臨床實踐中唯一能實現(xiàn)診療一體化的藥物。統(tǒng)計顯示，國內(nèi)進入臨床的RDC管線以診斷類為主，而臨床前RDC管線中診斷用和治療用RDC的數(shù)量基本持平，顯示在癌癥等慢性病的發(fā)病率上升和放射性藥物的臨床創(chuàng)新和應(yīng)用等因素的推動下，診療一體化RDC研發(fā)的加速[5]。包括RDC在內(nèi)的放射性藥品由于成藥原料具有放射性，因此不論是生產(chǎn)、研發(fā)還是經(jīng)營過程中都有其特殊性，在中國受到高度監(jiān)管，各方面規(guī)定的復(fù)雜與嚴格程度遠高于普通藥品。根據(jù)《放射性藥品管理辦法》，放射性藥物需要同時獲得藥品監(jiān)督管理部門審核以及征求國防科技工業(yè)主管部門意見后獲得批準文號、上市許可，并經(jīng)國防科技工業(yè)主管部門審查同意，藥品監(jiān)督管理部門審核批準獲得《放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》以及《放射性藥品經(jīng)營企業(yè)許可證》。近年來藥監(jiān)局及CDE多次發(fā)布政策推動核創(chuàng)新藥研發(fā)，包括《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035年）》等，旨在推動技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，并將放射性藥物納入醫(yī)保。2023年4月NMPA發(fā)布《關(guān)于改革完善放射性藥品審評審批管理體系的意見》，鼓勵以臨床價值為導(dǎo)向的放射性藥品創(chuàng)新，在審批上面對于包括RDC在內(nèi)的放射性藥品有一定扶持。綜上所述，Luta