藥物化學(xué)第一章三生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)課件

第一章(三）

生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)

藥物代謝： 在酶的作用下，將藥物轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外。第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化（PhaseⅠ）第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化（PhaseⅡ）總結(jié)果： 使藥物或代謝物從極性小的物質(zhì)變?yōu)闃O性大的物質(zhì)，從水溶性小的物質(zhì)變?yōu)樗苄源蟮奈镔|(zhì)而易于排泄。藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)藥物代謝的酶

（Enzymefordrugmetabolism）細(xì)胞色素P450酶系（CYP450）還原酶系過氧化物酶和其他的單加氧酶水解酶藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化

（PhaseⅠBiotransformation）氧化反應(yīng)：失去電子、氧化和脫氫反應(yīng)還原反應(yīng)脫鹵素反應(yīng)：氧化脫鹵素和還原脫鹵素水解反應(yīng)藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化

（PhaseⅡBiotransformation）葡萄糖醛酸的軛合反應(yīng)硫酸酯化軛合反應(yīng)氨基酸軛合反應(yīng)谷胱甘肽軛合反應(yīng)乙?；椇戏磻?yīng)甲基化軛合反應(yīng)藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)藥物代謝在藥物研究中的作用

（RoleofDrugMetabolisminDrugResearch）對(duì)新藥分子合理設(shè)計(jì)研究的指導(dǎo)作用利用藥物代謝知識(shí)設(shè)計(jì)更有效的藥物利用藥物代謝知識(shí)進(jìn)行先導(dǎo)化合物的優(yōu)化藥物的潛伏化（Druglantentation）軟藥（Softdrug）設(shè)計(jì)對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用在藥物研究中的意義藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化（PhaseⅠ）官能團(tuán)化反應(yīng)：在藥物分子中引入或暴露出極性基團(tuán)氧化還原水解第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化（PhaseⅡ）軛合反應(yīng)： 藥物或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)的結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸硫酸甘氨酸谷胱甘肽藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)細(xì)胞色素P450酶系（CYP450）一組由鐵原卟啉偶聯(lián)單加氧酶組成，氧化過程需NADPH和分子氧參與；主要存在于肝臟和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；實(shí)質(zhì)：通過活化分子氧，使其中一個(gè)氧原子和有機(jī)藥物分子相結(jié)合，從而在藥物分子中引入氧；催化的反應(yīng)類型：烷烴和芳香烴的氧化、烯烴和多核芳烴的環(huán)氧化、胺類的脫烷基、脫胺反應(yīng)、鹵代烴脫鹵反應(yīng)。藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)還原酶系組成：細(xì)胞色素P450酶系（CYP450）、醛-酮還原酶、谷胱甘肽還原酶、醌還原酶催化的反應(yīng)類型：羰基化合物的還原、含氮化合物的還原藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)過氧化物酶和其他的單加氧酶以H2O2

為O2的來源進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移組成：前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶、過氧化氫酶和髓過氧化物酶；細(xì)胞色素P450酶系（CYP450）、黃素單加氧酶（FMO）和多巴胺β-羥化酶藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)氧化反應(yīng)芳環(huán)及不飽和碳原子的氧化飽和碳原子的氧化含N化合物的氧化：N-脫烷基化和脫胺反應(yīng)；N-氧化反應(yīng)含O化合物的氧化：O-脫烷基化含S化合物的氧化：S-脫烷基化；氧化脫S；S-氧化反應(yīng)醇和醛的氧化藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)芳環(huán)及不飽和碳原子的氧化芳環(huán)的氧化不飽和碳原子的氧化藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)芳環(huán)的氧化—主要由CYP450催化

環(huán)氧化合物

酚或二羥基化合物；

環(huán)氧化合物與谷胱甘肽生成硫醚；環(huán)氧化合物與DNA、RNA共價(jià)結(jié)合毒性藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)不飽和碳原子的氧化（含烯烴和炔烴藥物的代謝）

藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)

藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)飽和碳原子的氧化烷烴的氧化藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化其他碳原子的氧化 與雜原子相連的碳原子易氧化，先生成羥基化合物，再氧化成羰基藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)含N化合物的氧化藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)N-脫烷基化和脫胺反應(yīng)藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)N-氧化反應(yīng)一般來講，叔胺和含氮芳雜環(huán)（吡啶）較易代謝成穩(wěn)定的N-氧化物。藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)含O化合物的氧化藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)含S化合物的氧化S-脫烷基化藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)氧化脫S藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)S-氧化反應(yīng)藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)醇和醛的氧化藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)還原反應(yīng)偶氮基的還原→氫化偶氮化合物→氨基化合物硝基的還原→亞硝基、羥胺→芳香氨基

羰基的還原 S－構(gòu)型藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)葡萄糖醛酸的軛合反應(yīng)藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)硫酸酯化軛合反應(yīng)

3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS）藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)谷胱甘肽軛合反應(yīng)藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)乙?；椇戏磻?yīng)對(duì)象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼結(jié)果：去活化藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)利用藥物代謝設(shè)計(jì)更有效的藥物藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)藥物的潛伏化

（Druglantentaton）定義：將有活性的藥物轉(zhuǎn)變成非活性的化合物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或化學(xué)作用，生成原藥發(fā)揮藥理作用。包括前藥和生物前體。前藥：體外沒有活性，到體內(nèi)后經(jīng)酶或化學(xué)作用后發(fā)揮藥效的藥物藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)軟藥（Softdrug）設(shè)計(jì)定義：本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，在體內(nèi)起作用，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性和無毒性的化合物目的：希望藥物在發(fā)揮作用后迅速代謝排泄以減少副作用藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)

對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用對(duì)一個(gè)新藥應(yīng)盡早研究其體內(nèi)可能發(fā)生的反應(yīng)和代謝的部位，對(duì)代謝過程中出現(xiàn)的中間體，應(yīng)研究其藥理和毒理性質(zhì)，得到藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，為大規(guī)模臨床研究做準(zhǔn)備。若為手性藥物，應(yīng)研究異構(gòu)體體內(nèi)代謝的差異。藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)藥物代謝在藥物研究中的意義提高生物利用度指導(dǎo)設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膭┬徒忉屗幬镒饔脵C(jī)理尋找和發(fā)現(xiàn)新藥藥物化學(xué)第一章(三）生物轉(zhuǎn)化(藥物代謝)思考題1.試