藥物遺傳學(xué)課件

藥物遺傳學(xué)

藥物遺傳學(xué)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)藥物代謝異常的遺傳變異生態(tài)遺傳學(xué)藥物基因組學(xué)主要內(nèi)容藥物遺傳學(xué)DifferentialdrugefficacyDifferentpatientswithsamediseaseSamedrugSamedose遺傳因素環(huán)境因素藥物遺傳學(xué)藥物遺傳學(xué)(Pharmacogenetics):研究遺傳因素對(duì)藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄（即藥動(dòng)學(xué)）的影響，以及對(duì)藥物效力的影響,尤其是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。1959年，Vogel提出了藥物遺傳學(xué)的概念。藥物遺傳學(xué)患同樣疾病的不同個(gè)體對(duì)同一藥物同一劑量反應(yīng)不同的現(xiàn)象。藥物特應(yīng)性：從單基因角度研究藥物與遺傳間的關(guān)系，尤其是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。藥物遺傳學(xué)(pharmacogenetics)幾個(gè)概念從基因組整體角度研究藥物與遺傳的關(guān)系，研究各種基因突變與藥效及安全性之間的關(guān)系。藥物基因組學(xué)(pharmacogenomics)Hanzlik臨床觀察（1913年）：300例男性攝入水楊酸鈉產(chǎn)生不良反應(yīng)的總藥量不同:65～130g：2/3

＜3.25g：少數(shù)＞130g：少數(shù)受遺傳因素控制藥物遺傳學(xué)一、藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)藥物遺傳學(xué)

藥物攝入機(jī)體后，經(jīng)過吸收、分布，僅有一部分藥物與靶細(xì)胞（受體）相互作用，發(fā)生藥效，大部分藥物經(jīng)過降解或轉(zhuǎn)化排出體外。藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)表現(xiàn)在：藥動(dòng)學(xué)：遺傳因素對(duì)藥物吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄影響。藥效學(xué)：遺傳因素對(duì)藥物發(fā)揮作用大小的影響。藥物遺傳學(xué)藥物代謝的過程生物轉(zhuǎn)化的主要方式遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響藥物遺傳學(xué)藥物代謝(解毒)，是機(jī)體攝入藥物后，在體內(nèi)經(jīng)歷的過程。藥物代謝的過程？1吸收分布生物轉(zhuǎn)化排出體外循環(huán)系統(tǒng)作用部位化學(xué)變化藥物消除藥物遺傳學(xué)Ⅰ相反應(yīng)通過氧化、還原和水解反應(yīng),在底物加上(脫去)化學(xué)基團(tuán)—轉(zhuǎn)化藥物失去藥理活性。如P450氧化酶氧化異喹胍(降壓藥)反應(yīng)。Ⅱ相反應(yīng)

Ⅰ相產(chǎn)物與內(nèi)源性小分子物質(zhì)結(jié)合—藥物脂溶性↓,極性,水溶性↑易于排出。如硫酸、醋酸等與Ⅰ相產(chǎn)物結(jié)合。AB生物轉(zhuǎn)化方式?2藥物遺傳學(xué)藥物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)均是在酶的催化下完成的遺傳因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)影響3藥物在血液循環(huán)中一般與血漿蛋白結(jié)合血漿蛋白基因突變血漿蛋白結(jié)構(gòu)或量改變

血漿蛋白與藥物結(jié)合改變藥物代謝效率和藥效改變酶基因突變正常藥物代謝酶的減少延緩或減少一些藥物的代謝藥物中毒back藥物遺傳學(xué)藥效學(xué)主要研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制.基因突變受體結(jié)構(gòu)、數(shù)目缺陷或受體下游效應(yīng)蛋白缺陷影響藥物的效力

遺傳因素對(duì)藥效學(xué)的影響

藥物遺傳學(xué)基因突變藥物代謝效率降低影響藥物的效力異常藥物反應(yīng)異常藥物反應(yīng)主要受單基因變異的影響，大多是AR；也不排除多基因作用。back藥物遺傳學(xué)二、藥物代謝異常的遺傳變異藥物遺傳學(xué)肌肉松弛藥，可阻斷神經(jīng)沖動(dòng)，使骨骼肌松弛，便于手術(shù)，是輔助麻醉藥。

作用時(shí)間很短，呼吸肌麻痹而致呼吸暫停僅2-3min，很快被血漿和肝臟中的偽膽堿酯酶水解成為琥珀酰單膽堿而失效。偽膽堿酯酶基因突變琥珀酰膽堿“敏感”呼吸停止持續(xù)1小時(shí)以上，可導(dǎo)致死亡。一、琥珀酰膽堿敏感性藥物遺傳學(xué)

偽膽堿酯酶基因突變→血中偽膽堿酯酶活性↓→琥珀酰膽堿降解速度↓→作用時(shí)間↑→持續(xù)的呼吸肌麻痹。偽膽堿酯酶僅作用于琥珀酰膽堿，不使用這種藥物時(shí)，突變個(gè)體無(wú)任何癥狀。這種敏感型為AR遺傳。藥物遺傳學(xué)偽膽堿酯酶基因的變異型名稱(縮寫)突變酶活性(%)發(fā)生率正常(Eu)無(wú)正常96%非典型(Ea)70GAT→GGT(天冬70甘)＜351/3500沉默型(Es)117GGG→GGAG(117frameshift)0~1/10萬(wàn)K變異型(Ek)539CCA→ACA(丙539蘇)66~1/15萬(wàn)耐氟化物型(Ef)(蘇243蛋)551/100偽膽堿酯酶由4個(gè)相同亞單位構(gòu)成，基因全長(zhǎng)80kb，定位于3q26.1-26.2，已檢出若干變異型back藥物遺傳學(xué)

異煙肼：抗結(jié)核藥物。代謝：異煙肼乙?；．悷熾率Щ钆懦龆悷熾侣Щ钏幬镞z傳學(xué)乙?；D(zhuǎn)移酶NAT2基因,8p-q顯性純合子雜合子快失活者隱性純合子慢失活者肝細(xì)胞表達(dá)不同藥物反應(yīng)N-acetyltransferase21.遺傳變異藥物遺傳學(xué)

異煙肼滅活過程異煙肼+CH3CO~SCoA乙?；悷熾?HSCoA

異煙酸+

乙酰肼在肝臟中乙?；笇?duì)肝臟有毒害，可以產(chǎn)生肝壞死。

在體內(nèi)與VB6發(fā)生反應(yīng)，使VB6失活，從而導(dǎo)致VB6缺乏，引起神經(jīng)損害。back藥物遺傳學(xué)

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥即伯氨喹啉敏感癥，患者遺傳性缺乏G6PD?；颊咂綍r(shí)無(wú)癥狀蠶豆病服用伯氨喹啉類藥物或食用蠶豆后。血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)。三、葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥藥物遺傳學(xué)GSH的作用：GSH通過使紅細(xì)胞膜上及血紅蛋白內(nèi)的巰基免受氧化作用，維持紅細(xì)胞的穩(wěn)定。作用：在紅細(xì)胞酵解過程的戊糖旁路代謝中，G6PD催化6-磷酸葡萄糖脫氫，經(jīng)輔酶Ⅱ(NADP)傳遞給谷胱甘肽，使之由氧化型(GSSG)變?yōu)檫€原型(GSH)。1.G6PD作用藥物遺傳學(xué)(谷胱甘肽還原酶)(氧化型谷胱甘肽)(還原型谷胱甘肽)(谷胱甘肽過氧化物酶)

紅細(xì)胞的戊糖代謝途徑維持紅細(xì)胞穩(wěn)定G6PD：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶6PGD：6-磷酸葡萄糖脫氫酶藥物遺傳學(xué)維持紅細(xì)胞穩(wěn)定紅細(xì)胞

GG-6-P6PGG6PDR5P+CO2(氧化型)GSSGGSH(還原型)GRNADP

NADPHNADPNADPHH2OH2O2基因突變2.發(fā)病機(jī)理藥物遺傳學(xué)

G6PD缺乏→GSH含量↓→過多的H2O2氧化Hbβ鏈的半胱氨酸中的-SH→Hb的4條肽鏈接觸面不穩(wěn)定而分開→Hb變性。變性珠蛋白聚集并沉淀于紅細(xì)胞膜內(nèi)表面→Heinz小體。含Heinz小體的紅細(xì)胞膜變形性降低，脆性大，在脾臟微循環(huán)中不易通過，被阻塞在脾竇中，最后被巨噬細(xì)胞破壞，發(fā)生溶血性貧血。藥物遺傳學(xué)圖

G-6-PD缺乏者紅細(xì)胞示Heinz小體藥物遺傳學(xué)G6PD缺乏產(chǎn)生溶血的機(jī)理G6PDNADPH生成不足GSHH2O2過多H2O2

氧化Hb

表面的-SH基Hb的四條鏈接觸不穩(wěn)定而散開Hb內(nèi)部的-SH也被氧化導(dǎo)致Hb變性，形成Heinz小體，發(fā)生溶血藥物遺傳學(xué)此外，H2O2還可氧化紅細(xì)胞膜上的-SH基，故這種紅細(xì)胞易在血液中被破壞。藥物遺傳學(xué)G6PD缺乏癥的誘導(dǎo)因素抗瘧藥伯氨喹啉解熱鎮(zhèn)痛藥乙酰水揚(yáng)酸呋喃類藥物呋喃丹啶其他蠶豆素砜類藥物氨苯砜磺胺類藥物氨苯磺胺123456藥物遺傳學(xué)

G6PD基因位于Xq28，X連鎖不完全顯性遺傳?；蛐团c表型XgY：正常XGY：患者女性男性XGXG：患者XgXg：正常XGXg：癥狀介于顯性純合子與隱性純合子之間3.遺傳基礎(chǔ)藥物遺傳學(xué)

異喹胍—降壓藥；金雀花堿—催產(chǎn)及抗心律失常藥。兩者代謝都是受控于同一種酶—細(xì)胞色素氧化酶超家族(P450基因)的成員P4502D6

(CYP2D6)。CYP2D6基因多態(tài)，酶活性不同，代謝速率不同四、異喹胍-金雀花堿多態(tài)性藥物遺傳學(xué)1.CYP2D6有兩種不同表型弱代謝者(poormetabolizers,PM)：占白種人群5～10％，AR,基因突變或缺失，酶活性降低。強(qiáng)代謝者(extensivemetabolizers,EM)：占白種人群大多數(shù)，正常純合子或雜合子，酶活性正常。藥物遺傳學(xué)2.檢測(cè)兩種不同代謝型的方法待測(cè)個(gè)體晚上口服標(biāo)準(zhǔn)劑量異喹胍后，收集8小時(shí)的尿，用氣相色譜測(cè)定異喹胍及其代謝產(chǎn)物4-羥基異喹胍的量，按下式計(jì)算異喹胍的代謝率（MR）：尿中異喹胍的量尿中4-羥基異喹胍的量MR=MR＞12.6，為PMMR＜12.6，為EM

藥物遺傳學(xué)3.PM和EM的臨床表現(xiàn)PM個(gè)體在服用異喹胍降壓時(shí)，可能出現(xiàn)嚴(yán)重的低血壓。PM孕婦服用金雀花堿催產(chǎn)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥（子宮強(qiáng)直，胎盤早剝，過急分娩等）。EM個(gè)體服用金雀花堿作為抗心率失常藥時(shí),則可能由于達(dá)不到足夠的血漿濃度，不能達(dá)到理想的治療效果。

藥物遺傳學(xué)PM發(fā)生率的種族差異：白種人中頻率較高，黃種人中頻率較低。民族PM頻率(%)白種人3~10中國(guó)人0.7~1.1日本人0~2.3西非人0~8非裔美國(guó)人1.9藥物遺傳學(xué)CYP2D6：屬于CYP家族(22q13.1)，

具有遺傳多態(tài)，等位基因＞8個(gè)，AR除了野生型的等位基因(D6wt)外，其他突變基因CYP2D6活性不同程度降低。4.CYP2D6多態(tài)性與藥物效應(yīng)藥物遺傳學(xué)5.CYP2D6突變臨床意義指導(dǎo)用藥例去甲替林經(jīng)CYP2D6代謝解毒EM:75-150mg/dPM:10-20mg/dback藥物遺傳學(xué)惡性高熱：全身麻醉時(shí)發(fā)生的罕見并發(fā)癥?；颊邞?yīng)用全身性麻醉劑或肌肉松弛劑時(shí)，出現(xiàn)肌強(qiáng)直,心動(dòng)過速、出汗、發(fā)紺、呼吸困難、電解質(zhì)紊亂，體溫升高＞42℃,溶血性凝血，神經(jīng)系統(tǒng)障礙，甚至心臟停博致死。及時(shí)注射普魯卡因或普魯卡因胺。五、惡性高熱藥物遺傳學(xué)

基因突變Ca2+釋放通道蛋白（ryanodine受體）失活

Ca2+過量釋放肌漿內(nèi)Ca2+急劇增高肌肉收縮，代謝亢進(jìn)，體溫升高遺傳基礎(chǔ)RYR1基因(19q13.1-q13.2)突變所致。藥物遺傳學(xué)

三、生態(tài)遺傳學(xué)藥物遺傳學(xué)生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）：研究群體中不同基因型個(gè)體對(duì)各種環(huán)境因子的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)的遺傳基礎(chǔ)。乳糖不耐受酒精中毒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥吸煙與肺癌藥物遺傳學(xué)嬰兒：乳糖葡萄糖+半乳糖乳糖酶成人:乳糖酶活性乳糖貯留在結(jié)腸內(nèi)乳酸+氫+CO2

腸積氣、腸鳴、腹脹、腹瀉等。

遺傳方式不清楚。一、乳糖不耐受藥物遺傳學(xué)成人低乳糖酶癥在某些亞洲人群頻率很高,約17%。中歐和北歐人群存在一種突變型,到成年期仍能繼續(xù)保持乳糖酶活性。乳糖酶基因定位于2號(hào)染色體，其等位基因?yàn)橐鹑樘敲赋掷m(xù)性（LAC+P）和乳糖限制性（LAC+R）。LAC+P為顯性，但不是所有LAP+R純合子均出現(xiàn)乳糖吸收障礙的臨床癥狀。藥物遺傳學(xué)癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心率加快CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛

ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脫氫酶）酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素二、乙醇中毒藥物遺傳學(xué)ADH1(α鏈)、

ADH2(β鏈)

、

ADH3(γ鏈)基因：4q22

ADH是二聚體，由α、β、γ三種多肽亞基中的任意2個(gè)組合而成。ADH基因ADH2具有多態(tài)性，多數(shù)白種人ADH12為β1β1，90%黃種人ADH22為β2β2。β2β2活性為β1β1的100倍。

黃種人蓄積乙醛快，易現(xiàn)酒精中毒癥狀藥物遺傳學(xué)ALDH基因ALDH同功酶ALDH2活性＞ALDH1活性ALDH1（胞質(zhì)）ALDH2（線粒體）白種人中幾乎無(wú)ALDH2功能缺失者黃種人中約50%的個(gè)體有ALDH2缺失

乙醛的主要代謝酶藥物遺傳學(xué)ADH2（β2β2）及ALDH1者對(duì)酒精最敏感；ADH2（β1β1）及ALDH1者次之；ADH2（β1β1）及ALDH2者最不敏感。藥物遺傳學(xué)α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（α1-AT缺乏癥）：α1-AT遺傳性缺乏所引起的疾病，AR。它與肺氣腫和慢性阻塞性肺?。–OPD）密切相關(guān)。α1-抗胰蛋白酶：蛋白酶抑制劑，能抑制以嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶為主的蛋白水解酶的活性。三、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥藥物遺傳學(xué)

慢性支氣管炎合并肺氣腫或者支氣管哮喘統(tǒng)稱為慢性阻塞性肺疾患(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)。慢性阻塞性肺疾患藥物遺傳學(xué)α1-AT基因：14q32.1常見基因突變型：S型、Z型

MM型：酶活性為100%，正常SS型：酶活性為60%，發(fā)生肺氣腫和COPD的危險(xiǎn)性不大ZZ型：酶活性為10%～15%，易患肺氣腫和COPD。

吸煙等誘因彈性蛋白酶釋放分解肺泡壁彈性纖維肺氣腫和COPDα1-AT活性降低

抑制降低藥物遺傳學(xué)煙草多環(huán)苯蒽（致癌活性低）環(huán)氧化物（致癌活性高）芳烴羥化酶（AHH）促進(jìn)肺癌的發(fā)生

不同個(gè)體的AHH誘導(dǎo)活性不同四、吸煙與肺癌藥物遺傳學(xué)四、藥物基因組學(xué)藥物遺傳學(xué)藥物基因組學(xué)(pharmacogenomics)

：以藥物效應(yīng)安全性為目標(biāo)，從基因組整體水平研究藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。根據(jù)不同人群不同個(gè)體的遺傳特征來(lái)設(shè)計(jì)、制造藥物，指導(dǎo)臨床用藥，最終達(dá)到個(gè)體化治療的目的。

1遺傳多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性2藥物基因組學(xué)研究的應(yīng)用前景

遺傳多態(tài)是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)。

藥物遺傳學(xué)

1.遺傳多態(tài)性:

遺傳多態(tài)性

(genetic

polymorphism):

指群體中某一等位基因(或多態(tài)性標(biāo)記)位點(diǎn)存在兩種或兩種以上變異類型，而其中最罕見類型的頻率不小于0.01的現(xiàn)象。一、遺傳多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性藥物遺傳學(xué)2．遺傳多態(tài)性與藥物效應(yīng)的關(guān)系

藥物發(fā)揮作用與代謝（解毒）涉及多個(gè)過程，需要多種代謝酶、受體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等參與。這些蛋白（酶）基因均存在一系列突變，表現(xiàn)遺傳多態(tài)性→使不同個(gè)體表現(xiàn)出藥物效應(yīng)差異。藥物遺傳學(xué)酶、受體多態(tài)性與藥物療效與毒性關(guān)系不同的個(gè)體產(chǎn)生不同治療效果和毒性藥物遺傳學(xué)3.P450遺傳多態(tài)性對(duì)藥物代謝的影響細(xì)胞色素氧化酶P450(CYP)是一組酶蛋白，由一基因超家族(superfamily)編碼，包括18個(gè)家族，43亞家族，有57個(gè)功能基因和24個(gè)假基因。其中以CYP3A4，CYP2C9，CYP2D6等最重要?；蛲蛔?cè)斐捎械幕蛴卸鄠€(gè)不同的等位基因(多態(tài))。例：CYP2D6就有8個(gè)等位基因。藥物遺傳學(xué)如CYP2D基因(22q13.1)，由三個(gè)基因組成

CYP2D6：功能基因CYP2D7P：假基因CYP2D8P：假基因藥物遺傳學(xué)機(jī)體90%以上的藥物代謝都要通過肝微粒體酶的細(xì)胞色素P450氧化酶代謝。有的藥物可被多種細(xì)胞色素氧化酶P450催化，有的P450氧化酶可催化幾種不同的底物。藥物遺傳學(xué)1.尋找藥物相關(guān)基因根據(jù)同病、同處方的不同個(gè)體的不同表型，研究相關(guān)遺傳組成及作用機(jī)制二