Minitab在制藥行業(yè)應(yīng)用

Minitab在制藥行業(yè)應(yīng)用2025/1/22議題

時間主題

13:00~13:20FDA和ICH對記錄應(yīng)用的規(guī)定13:20~13:50藥物穩(wěn)定性評析13:50~14:15BREAKTIME14:15~14:50記錄年質(zhì)量回憶應(yīng)用案例14:50~15:40試驗設(shè)計----減少30分鐘溶出案例分享15:40~16:00Q&A

VELLEN.ZHANGFDA/ICH對記錄技術(shù)的規(guī)定FDA/ICH對記錄技術(shù)的規(guī)定現(xiàn)實狀況藥物的安全性和有效性，往往是基于臨床試驗或觀測數(shù)據(jù)，與此類數(shù)據(jù)有關(guān)的試驗設(shè)計及分析措施是生物記錄學(xué)范圍，無論在學(xué)術(shù)界和企業(yè)界都受到長期和積極的關(guān)注。相比之下，與藥物的配方和工藝研究、生產(chǎn)與質(zhì)量管理有關(guān)的記錄學(xué)應(yīng)用，雖然歷史悠久，但學(xué)術(shù)界和企業(yè)界的重視程度一直偏低。伴隨仿制藥在整個藥物處方量中所占比例的逐年提高(年美國市場的仿制藥處方量占總處方量的84%)，各國監(jiān)管部門對與藥學(xué)研發(fā)、生產(chǎn)與質(zhì)量管理領(lǐng)域的記錄學(xué)規(guī)定也逐漸提高。法規(guī)政策年8月，美國食品藥物管理局(FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA)啟動了“21世紀(jì)《藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(CurrentGoodManufacturingPracticeCGMP)”計劃。此后，F(xiàn)DA相繼采納公布了人用藥物注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會(InternationalConferenceonHarmonization，ICH)指南Q8《藥物開發(fā)》，Q9《質(zhì)量風(fēng)險管理》和Q10《藥物質(zhì)量體系》FDA年公布了《工藝驗證:一般原則與規(guī)范》指南《工藝驗證》指南提議工藝驗證團體中包括記錄學(xué)人員，“強烈提議”企業(yè)應(yīng)用記錄學(xué)等客觀度量措施識別和刻畫變異，在工藝驗證方案中描述用于分析搜集數(shù)據(jù)的記錄學(xué)措施法規(guī)政策Q8中提到，“保證藥物質(zhì)量不能依托檢查，而應(yīng)當(dāng)將質(zhì)量設(shè)計于藥物之中”Q9中提議，“使用記錄學(xué)工具支持和增進質(zhì)量風(fēng)險管理，協(xié)助做出更可靠的決策。Q10中提議，“生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)運用記錄學(xué)工具，識別影響工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的變異(variation)來源，持續(xù)改善地減少或控制變異”《美國聯(lián)邦法規(guī)》(CodeofFederalRegulations，CFR)、FDA公布的行業(yè)指南和采納公布的ICH指南以及美國藥典(TheUnitedStatesPharmacopoeia，USP)公布的原則均波及記錄學(xué)措施的提議和規(guī)定。USP的原則制定也有記錄學(xué)考慮。美國藥典委員會下設(shè)記錄學(xué)專家委員會，負(fù)責(zé)開展藥典附錄的編纂工作，協(xié)助藥典使用者對的地運用記錄學(xué)工具處理數(shù)據(jù)，不停改善和完善既有附錄中與記錄學(xué)數(shù)據(jù)處理有關(guān)的附錄，保證藥典中所有原則的制定和更新都建立在可靠的科學(xué)和記錄學(xué)原則之上，并為其他專業(yè)委員會提供記錄學(xué)及生物記錄學(xué)方面的支持。法規(guī)政策FDA公布的指南和采納公布的ICH指南波及配方和工藝優(yōu)化、穩(wěn)定性研究和有效期確定、分析措施驗證、中間控制和放行原則制定、工藝和質(zhì)量監(jiān)測和取樣等方面的記錄學(xué)規(guī)定。美國藥典USP的原則制定也有記錄學(xué)考慮。美國藥典委員會下設(shè)記錄學(xué)專家委員會，負(fù)責(zé)開展藥典附錄的編纂工作，協(xié)助藥典使用者對的地運用記錄學(xué)工具處理數(shù)據(jù)，不停改善和完善既有附錄中與記錄學(xué)數(shù)據(jù)處理有關(guān)的附錄，保證藥典中所有原則的制定和更新都建立在可靠的科學(xué)和記錄學(xué)原則之上，并為其他專業(yè)委員會提供記錄學(xué)及生物記錄學(xué)方面的支持。各應(yīng)用方面的監(jiān)管規(guī)定、重要法規(guī)政策和常用記錄學(xué)措施應(yīng)用方面監(jiān)管要求法規(guī)政策統(tǒng)計技術(shù)配方和工藝優(yōu)化在配方和工藝開發(fā)中運用實驗設(shè)計的方法理解產(chǎn)品和工藝，確定物料屬性和工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量特性的關(guān)系FDA指南《工藝分析技術(shù)》ICH指南Q8ICH指南Q11實驗設(shè)計穩(wěn)定性研究和有效期確定樣本量和檢驗間隔基于統(tǒng)計學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，保證對穩(wěn)定性合理的估計CFR211.166ICH指南Q1AICH指南Q1DICH指南Q1EICH指南Q5C回歸分析穩(wěn)定性研究分析方法驗證證明和記錄檢驗方法的精密度，靈敏度、專一性和重復(fù)性21CFR211ICH指南Q2測量系統(tǒng)分析實驗設(shè)計工藝和質(zhì)量檢測收集物料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量數(shù)據(jù)，通過統(tǒng)計工藝控制方法持續(xù)監(jiān)控工藝趨勢，評價工藝能力FDA《工藝分析技術(shù)》FDA《藥品CGMP質(zhì)量體系》FDA《工藝驗證》ICH指南Q8統(tǒng)計過程控制過程能力分析取樣方案取樣數(shù)和每個容器應(yīng)取的物料數(shù)量，應(yīng)依據(jù)恰當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，如變異性，置信區(qū)間等FDA指南《工藝驗證》CFR211.84抽樣驗收假設(shè)檢驗差異比較比較不同批次，不同配方藥物之間差異應(yīng)有嚴(yán)格的統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)ICH指南Q8FDA《工藝分析技術(shù)》假設(shè)檢驗方差分析有關(guān)論文（DOE）設(shè)計類型成分/類型劑型目標(biāo)發(fā)表年份FD吲哚美辛納米顆粒劑顆粒分布1995FD核黃素丸劑總體釋放率1996FD雙路芬酸鈉微球控釋劑溶出t801998FD阿昔洛韋微脂劑包囊率2002FD氯巴占口腔速溶片崩解時間2013FFD氫溴酸右美沙芬顆?？蒯屍瑒w外溶出特征1991FFD阿霉素納米顆粒劑聚合產(chǎn)物率1990FFD酒石酸美托洛爾速釋片劑生物利用度2012CCD醋芬酸鈉納米膠囊劑顆粒尺寸2000CCD布美他尼包衣丸劑釋放率2001FFD利福平胃漂浮片漂浮遲滯時間2013質(zhì)量年度回憶論文控制圖類型檢測目標(biāo)發(fā)表年份Xbar-SAPI的混合均勻度2006Xbar-R批次內(nèi)片芯硬度2009I-MR生物效價分析穩(wěn)定性2009多元控制圖發(fā)酵工藝2001I-MR原料藥雜質(zhì)譜一致性2003Xbar-R流化床質(zhì)粒工藝2006I-MR結(jié)晶工藝2010Xbar-R片芯重量、硬度、厚度2013多元控制圖吡羅昔康制劑的純度和晶型成2010《JournalofNewDrugs》有關(guān)文獻VELLEN.ZHANG藥物穩(wěn)定性研究與加速測試概述藥物穩(wěn)定性是指原料藥及其制劑在保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的能力藥物的穩(wěn)定性研究是藥物質(zhì)量研究的重要內(nèi)容之一，與藥物的質(zhì)量研究和原則的建立有親密關(guān)系合用范圍：新原料藥、制劑及仿制原料藥、制劑的上市申請重要工具是借助回歸分析等記錄措施穩(wěn)定性分析研究內(nèi)容考察原料藥或制劑在溫度、濕度或光照強度等條件變化時的變化規(guī)律。研究目的為藥物的生產(chǎn)、包裝、貯存、運送條件和有效期提供科學(xué)根據(jù)。最終目的保障臨床用藥安全有效。階段性臨床前研究擬上市研究上市后研究影響原因試驗加速試驗長期試驗藥物研究具有階段性特點，貫穿藥物研究與開發(fā)的整個過程。試驗條件穩(wěn)定性試驗規(guī)定在一定的溫度、濕度、光照條件下進行，這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充足考慮到藥物在貯存、運送及使用過程中也許碰到的環(huán)境原因?？疾鞎r間點應(yīng)基于對藥物性質(zhì)的認(rèn)識、穩(wěn)定性趨勢評價的規(guī)定而設(shè)置。StudyMinimumtimeperiodcoveredforsubmissionLong-term12monthsIntermediate6monthsAccelerated6months分析措施評價指標(biāo)所采用的分析措施應(yīng)通過充足的驗證，能滿足研究的規(guī)定，具有一定的專屬性、精確度、精密度等。影響因素試驗（ANOVA）加速試驗（可靠性分析）長期試驗（穩(wěn)定性分析）案例I一家制藥企業(yè)但愿以評估他們的產(chǎn)品性能相對于一種為期兩年的有效期限.尤其是，該企業(yè)但愿以確定產(chǎn)品與否符合ICH指導(dǎo)原則進行穩(wěn)定性分析（其中的邊界，對平均值的95％可信區(qū)間的一種符合規(guī)范的地步）。有兩個響應(yīng)變量:雜質(zhì)比例(<1.5%)有效成分(>0.90mg/mL).案例簡介為了考察某種藥劑在25攝氏度存儲條件的雜質(zhì)含量變化狀況(不不小于1.5%)，確定使用Weibull分布情形下的恒定應(yīng)力加速壽命試驗。根據(jù)經(jīng)驗，把溫度作為加速應(yīng)力，其加速應(yīng)力水平分別為：30，35，40，45.目前該批藥劑中隨機抽取了80瓶，然后隨機等分為4組，每組20瓶，分別做高溫試驗。請據(jù)此試驗數(shù)據(jù)分析該藥劑的工作溫度和時間的加速關(guān)系，及當(dāng)溫度為25攝氏度時5年(43800小時)后藥劑中雜質(zhì)含量仍能滿足規(guī)定的比例?！炯铀賶勖?MTW】記錄在藥物質(zhì)量回憶中應(yīng)用定義定義：產(chǎn)品年度質(zhì)量回憶---（FDA）是對產(chǎn)品原則的定期回憶以確定改善產(chǎn)品質(zhì)量原則，生產(chǎn)控制流程或生產(chǎn)工藝的需求。---（EUProductQualityReviewPQR）是對活性藥物成分和藥物的定期質(zhì)量回憶性分析。解釋：要對與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的所有原因進行記錄、回憶、分析，并根據(jù)評估成果對多種指標(biāo)制定此后的警戒線原則。

是針對一系列的生產(chǎn)或質(zhì)量控制數(shù)據(jù)的回憶分析，客觀評價產(chǎn)品生產(chǎn)與同意工藝（已驗證的工藝）一致性，以及起始物料與成品的質(zhì)量原則對工藝的適應(yīng)性，辨識任何明顯的趨勢并控制；

有關(guān)法規(guī)FDA1979年3月28日生效GMP法規(guī)21CFR211.80（e）FDA公布了Q7A對活性藥物成分的指導(dǎo)原則，該指導(dǎo)原則規(guī)定企業(yè)對API進行產(chǎn)品年度回憶。EU，在對公眾公布的歐盟GMP草案中，第一次提出產(chǎn)品年度質(zhì)量回憶的規(guī)定。1月生效EUGMP第一章1.5節(jié)執(zhí)行PQR的規(guī)定。有關(guān)法規(guī)新版GMP對產(chǎn)品年度質(zhì)量回憶的規(guī)定應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥物按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量原則的合用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改善的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回憶分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析的有效性進行自檢。應(yīng)當(dāng)對回憶分析的成果進行評估，提出與否需要采用糾正和防止措施或進行再驗證的評估意見及理由，應(yīng)及時、有效地完畢整改。二、目的24產(chǎn)品原則確認(rèn)工藝的有效性工藝及控制手段再驗證發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品改善或成本減少的機會檢查變更控制的有效性為法規(guī)檢查提供協(xié)助與管理層溝通產(chǎn)品質(zhì)量狀況三、范圍包括：我司所有生產(chǎn)的藥物，包括委托生產(chǎn)及委托加工的產(chǎn)品分類：FDA——產(chǎn)品分類EU和中國GMP——以產(chǎn)品的劑型分類，如固體制劑、液體制劑、無菌制劑等內(nèi)容新版GMP要求（條款）年度質(zhì)量回顧目錄（條款具體操作）每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析1概要2回顧期限3制造情況4產(chǎn)品描述4.1產(chǎn)品工藝4.2產(chǎn)品適應(yīng)癥4.3關(guān)鍵參數(shù)（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；（資質(zhì)、審計）5、物料的質(zhì)量回顧5.1原輔料、包裝材料質(zhì)量問題回顧5.2主要原輔料購進情況回顧5.3供應(yīng)商管理情況回顧5.4工藝用水、與藥品直接接觸的氣體內(nèi)容（續(xù)）新版GMP要求（條款）年度質(zhì)量回顧目錄（條款具體操作）（二）關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果；（統(tǒng)計學(xué)分析）（九）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；6產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況6.1產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)6.2質(zhì)量指標(biāo)統(tǒng)計及趨勢分析7生產(chǎn)工藝分析7.1關(guān)鍵工藝參數(shù)控制情況7.2中間體控制情況7.3工藝變更情況7.4物料平衡7.5收率（四）所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；8偏差回顧怎樣做？生產(chǎn)和質(zhì)量控制狀況分析生產(chǎn)工藝過程控制、中間體質(zhì)量指標(biāo)識錄分析記錄生產(chǎn)過程控制參數(shù)并分析，例混合粉水分、含量，片劑硬度、片厚直徑、片重、脆碎度、崩解時限，收率等。（趨勢分析圖）比較常用的工具是記錄過程控制（SPC），過程能力分析（PCA），ANOVA等記錄成品質(zhì)量控制指標(biāo)，例如成品雜質(zhì)檢查、含量、溶出度、含量均勻度、崩解時限、酸堿度、微生物程度等。序號批號批量生產(chǎn)日期混合壓片包裝水分收率片重硬度片厚直徑崩解脆碎度收率外觀收率限度

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案例：某企業(yè)在對某新產(chǎn)品收率的回憶分析措施每一種超標(biāo)成果都應(yīng)當(dāng)有一種明確的原因，應(yīng)調(diào)查原因，采用合適措施，評估措施效果。例如選擇內(nèi)包裝材料供應(yīng)商穩(wěn)定性試驗中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品水分超標(biāo)，確定是由于內(nèi)包裝材料不符合規(guī)定，而拒絕使用；某一注射劑產(chǎn)品一批含量明顯低于原則，啟動OOS調(diào)查程序，確定操作人員稱量物料過程操作錯誤，少投料。案例年度產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析匯報醫(yī)用氣態(tài)氧起草人：時間：審核人：時間：批準(zhǔn)人：時間：回憶日期：01月－12月×××企業(yè)概述概要：根據(jù)《年度產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析管理規(guī)程》SMP-ZL019-00的規(guī)定，1月對醫(yī)用氣態(tài)氧產(chǎn)品進行產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析。本匯報在隨機抽取30批的基礎(chǔ)上重點對該品種進行了記錄和趨勢分析?；貞浧谙蓿?1月01日－12月31日制造狀況：本回憶年度共生產(chǎn)醫(yī)用氣態(tài)氧產(chǎn)品365批，總產(chǎn)量為110000m3。產(chǎn)品描述：產(chǎn)品工藝：以醫(yī)用氧（液態(tài)）為原料，用低溫貯槽將其以醫(yī)用氧（貯存）。采用低溫液氧泵壓縮液體至空溫式汽化器復(fù)溫至≥00C，經(jīng)管道、充裝架、氣瓶連接軟管及防錯裝接頭連接各氣瓶，至醫(yī)用氧氣瓶內(nèi)。產(chǎn)品給藥途徑及適應(yīng)癥:用于缺氧和呼吸困難等引起的臨床癥狀。關(guān)鍵參數(shù)：純度≥99.5%

產(chǎn)品質(zhì)量原則產(chǎn)品質(zhì)量原則生產(chǎn)工藝分析關(guān)鍵工藝參數(shù)控制狀況:液氧貯罐壓力≤0.8mpa,液體純度≥99.6%等等。工藝變更狀況：無工藝變更返工與再加工：無返工與再加工維修狀況：本年度給低溫液體充裝泵電機更換軸承小結(jié)：本年度設(shè)備設(shè)施運行穩(wěn)定人員體檢及培訓(xùn)狀況：所有人員均參與每年度的正常體檢，并獲得健康證。本年度組織化驗員，質(zhì)檢員，參與黑龍江省食品藥物監(jiān)督管理人員培訓(xùn)中心舉行的“藥物生產(chǎn)企業(yè)化驗員，質(zhì)檢員培訓(xùn)班”學(xué)習(xí)；數(shù)據(jù)結(jié)論結(jié)論：

綜合以上分析，在回憶期01月01日到12月31日內(nèi)：我司所生產(chǎn)醫(yī)用氣態(tài)氧質(zhì)量穩(wěn)定，符合《中國藥典》。QbD中的試驗設(shè)計實行質(zhì)量發(fā)展觀檢查質(zhì)量QualityTest控制質(zhì)量QualityControl設(shè)計質(zhì)量QualityDesign190019301950

沃特·阿曼德·休哈特威廉·戈塞特GenichiTaguchi質(zhì)量發(fā)展觀什么是QbD？ICHQ8的定義：質(zhì)量源于設(shè)計，是一種系統(tǒng)的研發(fā)措施。此法基于可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理之上，預(yù)先定義好目的以及強調(diào)對產(chǎn)品與工藝的理解，及對工藝的控制。

背景■美國FDA為面向二十一世紀(jì)之醫(yī)藥cGMPs，于初次提出QbD■ICH于出版的Q8,Q9,出版的Q10中也有有關(guān)條款■美國FDA但愿到1月，所有非專利藥生產(chǎn)企業(yè)都能采用QbD流程持續(xù)監(jiān)控和更新工藝保證穩(wěn)定的質(zhì)量確定目的產(chǎn)品的特性，制定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）運用風(fēng)險分析確定關(guān)鍵工藝參數(shù)確定和控制物料及工藝中變異的來源理解物料屬性和工藝參數(shù)對產(chǎn)品CQA的影響QbD總覽目的設(shè)計和理解實行F標(biāo)簽使用安全性和有效性設(shè)