吉林省-《生物化學(xué)》電子教案-細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(人衛(wèi)版)

PAGEPAGE2第十三章細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)【授課時(shí)間】2學(xué)時(shí)【目的要求】1．掌握細(xì)胞間信使物質(zhì)與細(xì)胞內(nèi)信使物質(zhì)（第二信使）。2．掌握受體的概念、分類、受體作用的特點(diǎn)3．熟悉膜受體介導(dǎo)的信息傳遞方式，胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞4．熟悉信號(hào)分子種類、本質(zhì)、傳遞方式，受體的結(jié)構(gòu)與功能。5．了解信息傳遞途徑的交互聯(lián)系，信息傳遞與疾病?！窘虒W(xué)內(nèi)容】1．詳細(xì)介紹：信號(hào)分子2．詳細(xì)介紹：受體3．一般介紹：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑4．一般介紹：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)【授課學(xué)時(shí)】2學(xué)時(shí)

第十三章細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)第一節(jié)信號(hào)分子第二節(jié)受體第三節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第四節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)第一節(jié)信號(hào)分子

時(shí)間20ˊ教學(xué)內(nèi)容一、信號(hào)分子的種類與化學(xué)本質(zhì)信號(hào)分子（signalingmolecules）是指由特定的信號(hào)源（如信號(hào)細(xì)胞）產(chǎn)生的，可以通過(guò)擴(kuò)散或體液轉(zhuǎn)運(yùn)等方式進(jìn)行傳遞，作用于靶細(xì)胞并產(chǎn)生特異應(yīng)答的一類化學(xué)物質(zhì)。（一）激素（hormone）分為四大類：①類固醇衍生物類，如腎上腺皮質(zhì)激素、性激素等；②氨基酸衍生物類，如甲狀腺激素，兒茶酚胺類激素；③多肽和蛋白質(zhì)類，如胰島素、胰高血糖素、下丘腦激素、垂體激素等；④脂肪酸衍生物類，如前列腺素。（二）神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）分為：①有機(jī)胺類，如乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺等；②氨基酸類，如-氨基丁酸、谷氨酸等；③神經(jīng)肽類，如腦啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽等。（三）生長(zhǎng)因子（growthfactor）由普通細(xì)胞合成并分泌的化學(xué)信號(hào)分子，作用于鄰近的靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)其增殖與分化。迄今已發(fā)現(xiàn)的生長(zhǎng)因子均為多肽或蛋白質(zhì)，主要有表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）等。（四）細(xì)胞因子（cytokine）由普通細(xì)胞合成并分泌的多肽或蛋白質(zhì)類化學(xué)信號(hào)分子。在生理功能上，細(xì)胞因子與機(jī)體的防御介質(zhì)有關(guān)，主要介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫功能，并刺激造血。常見(jiàn)的細(xì)胞因子包括白介素（IL）、干擾素（IFN）、淋巴毒素（LT）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）等。（五）無(wú)機(jī)物與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的無(wú)機(jī)物主要包括無(wú)機(jī)離子（如Ca2+）、氣體分子（如NO）等，這些物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)濃度的改變，也可以觸發(fā)特定的生理效應(yīng)。二、信號(hào)分子的傳遞方式信號(hào)分子的傳遞方式分為三種。（一）內(nèi)分泌信號(hào)傳遞這是一種長(zhǎng)距離的信號(hào)傳遞方式，絕大部分的激素通過(guò)此方式進(jìn)行傳遞。信號(hào)分子由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細(xì)胞釋放后，經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至全身各處的靶細(xì)胞而發(fā)揮作用。以這種方式傳遞的信號(hào)，其作用緩慢而持久。（二）旁分泌信號(hào)傳遞由信號(hào)細(xì)胞釋放的信號(hào)分子經(jīng)細(xì)胞間液擴(kuò)散后，作用于鄰近的靶細(xì)胞，其擴(kuò)散距離約為1mm，然后迅速被靶細(xì)胞吸收或被酶降解，絕大部分的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子通過(guò)此方式進(jìn)行傳遞。此外，神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)突觸間隙擴(kuò)散而作用于突觸后的靶細(xì)胞也屬于一種特殊的旁分泌傳遞方式，其作用快速而短暫。（三）自分泌信號(hào)傳遞由信號(hào)細(xì)胞釋放的信號(hào)分子作用于細(xì)胞自身，稱為自分泌信號(hào)傳遞，許多生長(zhǎng)因子以這種方式傳遞信號(hào)。腫瘤細(xì)胞也常常產(chǎn)生和釋放過(guò)量的生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞和鄰近的非腫瘤細(xì)胞無(wú)限制的增殖。備注

第二節(jié)受體

時(shí)間20ˊ教學(xué)內(nèi)容受體（receptor）是存在于靶細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的一類特殊蛋白質(zhì)，它們能夠識(shí)別與結(jié)合化學(xué)信號(hào)，并觸發(fā)靶細(xì)胞產(chǎn)生特異的生理效應(yīng)。受體的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)（糖蛋白或脂蛋白）。一、受體的種類、分子結(jié)構(gòu)與功能分類：細(xì)胞膜受體和細(xì)胞內(nèi)受體兩大類。細(xì)胞膜受體又分為跨膜離子通道型、G蛋白偶聯(lián)型和催化型三大類。細(xì)胞內(nèi)受體則位于胞漿或胞核中。信號(hào)分子進(jìn)入細(xì)胞，與靶細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合而使之活化，調(diào)控特異基因的表達(dá)。（一）跨膜離子通道型受體此型受體通過(guò)配體的結(jié)合與否來(lái)控制通道的開(kāi)關(guān)，選擇性地允許離子進(jìn)出細(xì)胞，引起細(xì)胞內(nèi)某種離子濃度的改變，從而觸發(fā)生理效應(yīng)。（二）G蛋白偶聯(lián)型受體此型受體多肽鏈在細(xì)胞內(nèi)外往返跨膜后形成7段α-螺旋的跨膜區(qū)。此型受體的第三內(nèi)環(huán)區(qū)與C-端序列構(gòu)成與G蛋白偶聯(lián)的結(jié)構(gòu)域，并通過(guò)G蛋白傳遞信號(hào)。大多數(shù)常見(jiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)受體和激素受體是屬于G蛋白偶聯(lián)型受體。（三）催化型受體此型受體由均一或非均一多肽鏈構(gòu)成的單體或寡聚體，跨膜α-螺旋區(qū)只有一段（故又稱單跨膜α-螺旋型受體）。受體的細(xì)胞外區(qū)為配體結(jié)合區(qū)；細(xì)胞內(nèi)區(qū)則帶有受體型酪氨酸蛋白激酶（tyrosineproteinkinase，TPK）結(jié)構(gòu)域。此型受體與配體結(jié)合后，引起受體構(gòu)象改變，激活TPK活性，催化底物蛋白Tyr殘基的磷酸化，觸發(fā)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。胰島素受體（InsR）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）等屬于此型受體。（四）胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子型受體此型受體分布于胞漿或胞核，類固醇激素、甲狀腺激素等通過(guò)此型受體傳遞信號(hào)。二、受體的作用特點(diǎn)（一）高度的親和力受體與相應(yīng)配體的結(jié)合反應(yīng)存在高度的親和力。（二）高度的特異性指受體只能選擇性與相應(yīng)的配體結(jié)合的性質(zhì)。其原因在于受體分子上存在具有一定空間構(gòu)象的配體結(jié)合部位，即配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域只能選擇性地與具有特定分子結(jié)構(gòu)的配體相結(jié)合。（三）可逆性受體與其配體通常通過(guò)非共價(jià)鍵可逆地結(jié)合在一起，當(dāng)環(huán)境中的配體濃度降低時(shí)，受體-配體復(fù)合物也容易發(fā)生解離，從而導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的終止。（四）可飽和性在一定條件下，存在于靶細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的受體數(shù)目是一定的。（五）可調(diào)節(jié)性存在于靶細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的受體數(shù)目以及受體對(duì)配體的親和力是可以受到調(diào)節(jié)的。如果某種因素引起靶細(xì)胞受體數(shù)目增加或親和力增高，稱為向上調(diào)節(jié)（upregulation）；反之，則稱為向下調(diào)節(jié)（downregulation）。向上調(diào)節(jié)可增強(qiáng)靶細(xì)胞對(duì)信號(hào)分子的反應(yīng)敏感性（超敏），而向下調(diào)節(jié)則降低靶細(xì)胞對(duì)信號(hào)分子的反應(yīng)敏感性（脫敏）。一般說(shuō)來(lái)，基因表達(dá)增強(qiáng)可使靶細(xì)胞受體數(shù)目增加；受體的磷酸化-脫磷酸化修飾，或者受體構(gòu)象的改變，則會(huì)導(dǎo)致受體與配體親和力的增高或降低。備注

第三節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

時(shí)間25ˊ教學(xué)內(nèi)容信號(hào)分子與靶細(xì)胞膜表面或細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合，引起受體的構(gòu)象或/和酶活性改變，將信號(hào)傳遞給信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通過(guò)一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生生理效應(yīng)。由細(xì)胞內(nèi)若干信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子所構(gòu)成的級(jí)聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)稱為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。一、膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑細(xì)胞外信號(hào)分子與靶細(xì)胞膜表面受體的結(jié)合來(lái)觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。細(xì)胞外傳遞特異信號(hào)的信號(hào)分子稱為第一信使，細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)的小分子物質(zhì)（如cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3）及TPK等稱為第二信使（secondmessenger）。（一）環(huán)核苷酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以cAMP或cGMP作為第二信使，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸濃度的改變來(lái)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。1．cAMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑這是一條經(jīng)典的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，信號(hào)分子通常與G蛋白偶聯(lián)型受體相結(jié)合而激活此途徑。一般說(shuō)來(lái)，構(gòu)成cAMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)為：信號(hào)分子→膜受體→G蛋白→AC→cAMP→PKA→效應(yīng)蛋白（酶）→生理效應(yīng)。（1）G蛋白及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制：G蛋白（鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白）是存在于靶細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，分子中含有GDP或GTP，通過(guò)GDP/GTP交換來(lái)實(shí)現(xiàn)激活與失活狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，從而完成信號(hào)的傳遞過(guò)程。信號(hào)分子作用于G蛋白偶聯(lián)型受體后，受體構(gòu)象發(fā)生改變，α亞基與βγ亞基解離，且α亞基與GTP結(jié)合呈激活狀態(tài)，α亞基參與下一步的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程（激活或抑制）。G蛋白的α亞基具有GTPase的活性，將結(jié)合的GTP水解為GDP，使該亞基失活而重新與βγ亞基結(jié)合，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)終止。G蛋白按照功能不同分為四大類，即Gs、Gi、Gq和G12。作用于腺苷酸環(huán)化酶（adenylatecyclase，AC）使之激活（如αs）或者抑制（如αi）；有的兼有激活或抑制離子通道蛋白的作用。不同的G蛋白偶聯(lián)型受體所能激活的G蛋白也不盡相同。例如，β-腎上腺素能受體、加壓素受體、胰高血糖素受體、促腎上腺皮質(zhì)激素受體等能夠通過(guò)激活Gs蛋白，進(jìn)而激活A(yù)C來(lái)傳遞興奮性信號(hào)，故屬于激動(dòng)型受體；而α-腎上腺素能受體、阿片肽受體、生長(zhǎng)激素抑制素受體等則能激活Gi蛋白，并進(jìn)而導(dǎo)致AC活性的降低來(lái)傳遞抑制性信號(hào)，故屬于抑制型受體。（2）AC與cAMP的生成：AC的主要作用是催化胞漿中的ATP生成cAMP，使胞漿中第二信使cAMP的濃度升高，從而將信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)。胞漿中cAMP的濃度受AC活性和磷酸二酯酶活性的雙重調(diào)節(jié)。該酶使cAMP水解為AMP，使胞漿中cAMP的濃度降低，從而終止信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。（3）依賴cAMP的酶或蛋白及其生理作用：胞漿中cAMP濃度升高，可與依賴cAMP的酶或蛋白相結(jié)合而使之激活，使信號(hào)進(jìn)一步在細(xì)胞內(nèi)傳遞。已知胞漿中的蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）可被cAMP激活。PKA由兩個(gè)催化亞基（C）和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基（R）構(gòu)成的四聚體（C2R2），調(diào)節(jié)亞基上有cAMP的結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)PKA中的調(diào)節(jié)亞基與cAMP結(jié)合后，調(diào)節(jié)亞基即發(fā)生變構(gòu)并與催化亞基解離；游離的催化亞基具有Ser/Thr蛋白激酶活性，可催化底物蛋白/酶的磷酸化修飾并導(dǎo)致其生理功能或活性的改變，從而產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。PKA生理作用主要包括：①對(duì)物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)。②對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。③對(duì)離子通透性的調(diào)節(jié)。④對(duì)細(xì)胞骨架蛋白功能的調(diào)節(jié)。2．cGMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（guanylatecyclase，GC）催化GTP生成第二信使cGMP為特征，即通過(guò)胞漿中cGMP濃度的改變來(lái)完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)包括：信號(hào)分子→膜受體/GC→cGMP→PKG→底物蛋白（酶）→生理效應(yīng)。（二）脂類衍生物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑磷脂類化合物是構(gòu)成生物膜的重要成分，由各種磷脂酶催化其水解后生成的若干衍生物，常常也是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第二信使，這些衍生物包括甘油二酯（DAG）、1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4-雙磷酸（PI-3,4-P2）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）等。1．DAG∕IP3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑此信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以生成脂類衍生物第二信使DAG和IP3為特征，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)包括：信號(hào)分子→膜受體→Gq蛋白或TPK→PI-PLC→DAG∕IP3→PKC→底物蛋白(酶)→生理效應(yīng)（圖13-4）。2．PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑此信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以生成第二信使磷脂酰肌醇-3,4-雙磷酸（PI-3,4-P2）以及磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PI-3,4,5-P3）為特征，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)包括：信號(hào)分子→膜受體→Gq蛋白或TPK→PI3K→PI-3,4-P2（PI-3,4,5-P3）→PDK1/2→PKB→底物蛋白（酶）→生理效應(yīng)。（三）Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑由于細(xì)胞內(nèi)許多生物大分子，如酶、蛋白因子、結(jié)構(gòu)蛋白等對(duì)Ca2+有依賴性，胞漿[Ca2+]的改變將會(huì)引發(fā)細(xì)胞若干生理功能的變化，因此Ca2+是細(xì)胞內(nèi)一種重要的信號(hào)物質(zhì)。Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以胞漿[Ca2+]的升高為特征，其級(jí)聯(lián)反應(yīng)包括：電信號(hào)或化學(xué)信號(hào)→鈣通道→胞漿[Ca2+]→CaM→CaM-PK→底物蛋白/酶→生理效應(yīng)。二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑通過(guò)胞內(nèi)受體介導(dǎo)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)分子通常具有脂溶性，包括類固醇激素（糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素、孕激素）、甲狀腺激素（T3、T4）、1,25-(OH)2D3以及視黃酸等。這些信號(hào)分子的特異受體都分布于胞漿或/和胞核中，但其分布存在差異。糖皮質(zhì)激素受體（GR）和鹽皮質(zhì)激素受體（MR）主要存在于胞漿中，T3受體（T3R）、1,25-(OH)2D3受體（VDR）和視黃酸受體（RAR和RXR）則主要存在于胞核中，其他受體則在胞漿和胞核中均有分布。胞內(nèi)受體激素結(jié)合區(qū)具有高度特異性，能夠識(shí)別不同激素分子。一般情況下，胞漿受體（如GR）與伴侶蛋白hsp90和p23等構(gòu)成無(wú)活性的復(fù)合物而存在。當(dāng)特異的激素進(jìn)入細(xì)胞后，與相應(yīng)的受體復(fù)合物結(jié)合并使之活化，復(fù)合物被轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，受體復(fù)合物發(fā)生解離，釋放出活化受體。在胞核中，活化受體二聚化，與若干轉(zhuǎn)錄共激活因子組裝形成特異的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，并與DNA分子上特異的順式作用元件HRE相結(jié)合，調(diào)控特異基因的表達(dá)以產(chǎn)生生理效應(yīng)。備注

第四節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)

時(shí)間25ˊ教學(xué)內(nèi)容一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾?。ㄒ唬┘?xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與受體病由于基因突變，使靶細(xì)胞激素受體缺失、減少或結(jié)構(gòu)異常所引起的內(nèi)分泌代謝性疾病稱為受體病，常導(dǎo)致靶細(xì)胞對(duì)相應(yīng)的激素產(chǎn)生抵抗。迄今已報(bào)道的有胰島素、雄激素、糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、1,25-(OH)2D3及甲狀腺激素抵抗癥等。這類疾病有明顯的家族史，其特征為血中相應(yīng)激素濃度正?；蛟龈撸R床上卻表現(xiàn)出相應(yīng)激素缺乏的癥狀和體征，用相應(yīng)激素治療效果不佳。（二）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤已經(jīng)證實(shí)，若干信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子功能和結(jié)構(gòu)的改變與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，包括生長(zhǎng)因子（如c-sis）、生長(zhǎng)因子受體（如EGFR）、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白（如Src、Ras、c-Fos、c-Jun）等。（三）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與感染性疾病霍亂毒素通過(guò)對(duì)Gs蛋白亞基的共價(jià)修飾，使其保持活性狀態(tài)而導(dǎo)致A