Her2陽性胃癌全程管理

HER2陽性胃癌全程管理HER2陽性患者識別路徑IHC0IHC1+IHC2+/ISH-HER2檢測（IHC）IHC2+/ISH+IHC3+赫賽汀?聯合化療以抗HER2治療為基礎胃癌患者HER2陽性HER2陰性HER2檢測抗HER2治療一、哪些胃癌患者需進行HER2檢測？二、哪些胃癌患者HER2陽性率更高？三、哪些胃癌患者更有必要再次活檢？HER2檢測專家共識：所有胃癌患者都應進行HER2檢測HER2陽性晚期胃癌分子靶向治療的中國專家共識(2016版)所有經病理組織學檢查確診的胃腺癌，均應檢測其HER2狀態(tài)如果不進行HER2檢測，患者會錯失抗HER2治療及獲益的機會中國胃癌患者HER2陽性率為10.8%-12.5%4個中國臨床中心2N=721N=72611HuangD,etal.PLoSOne.2013,8(11):e80290.ShengWQ,,etal.AnnOncol.2013,24(9):2360-4.HER-EAGLE研究/中國結果(中心實驗室）1HER-EAGLE研究/中國結果(地方實驗室）1一、哪些胃癌患者需進行HER2檢測？二、哪些胃癌患者HER2陽性率更高？三、哪些胃癌患者更有必要再次活檢？HER2檢測腸型胃食管結合部肝轉移ToGA：腸型胃癌HER2陽性率更高VanCutsemE,etal.GastricCancer.2015,18(3):476-84.ToGA是一項隨機、開放、國際多中心的Ⅲ期臨床研究，在全球范圍內篩查了3665例胃癌和胃食管結合部腺癌，結果顯示，16.6%為HER2IHC2+/FISH陽性或IHC3+，其中腸型胃癌HER2陽性率為31.8%HER2陽性率除ToGA外，多項研究表明腸型胃癌HER2陽性率更高ChoJ,etal.AnnalsofSurgicalOncology.2013,20(3):477-484.GomezL,etal.AscoMeetingAbstracts.2012,30(15_suppl).一項韓國首爾的回顧性研究顯示，腸型胃癌患者的HER2陽性率15%，而彌漫性胃癌的HER2陽性率僅為1.7%。一項西班牙隊列研究顯示，HER2陽性在腸腺癌中較高（19.5％），而在彌漫型和混合型胃癌中，HER2陽性率較低。ToGA：胃食管癌HER2陽性率更高VanCutsemE,etal.GastricCancer.2015.18(3):476-84.ToGA是一項隨機、開放、國際多中心的Ⅲ期臨床研究，在全球范圍內篩查了3665例胃癌和胃食管結合部腺癌，結果顯示，16.6%為HER2IHC2+/FISH陽性或IHC3+，其中胃食管癌HER2陽性率為32.2%HER2陽性率腫瘤部位不同，HER2狀態(tài)不同

胃食管結合部的HER2陽性率更高

QiuM,etal.BMCCancer.2014Nov7;14:823胃癌肝轉移患者HER2陽性比例較高SaitoT,etal.Gastric

Cancer.

2015,18(4):711-9.

HER2+*患者比例(%)P＜0.001P＜0.001胃癌肝轉移患者原發(fā)灶及轉移灶HER2均高表達HER2+：免疫組化2+/3+韓國研究：胃癌肝轉移灶HER2陽性率高達17.2%ParkSR,etal.EuropeanJournalofCancer.2016,53:42-50.韓國GASTHER1研究結果表明，175例原發(fā)灶HER2為陰性的胃癌患者中，復發(fā)或轉移灶的HER2陽性率為5.7%，且與轉移部位密切相關（肝轉移灶和其他部位轉移灶的HER2陽性率分別為17.2%和3.4%，P=0.012）復發(fā)/轉移灶部位

0.019腹膜0/370肝5/2917.2卵巢2/296.9淋巴結1/224.5特征HER2陽性數量（n）HER2陽性百分比（%）P值不同復發(fā)/轉移灶部位對HER2狀態(tài)的影響一、哪些胃癌患者需進行HER2檢測？二、哪些胃癌患者HER2陽性率更高？三、哪些胃癌患者更有必要再次活檢？HER2檢測初檢陰性復發(fā)/轉移患者初檢IHC1+/2+患者原發(fā)腫瘤重復內窺鏡檢測(n=183)轉移灶/復發(fā)灶檢測(n=175)原發(fā)腫瘤HER2初檢陰性患者，對原發(fā)灶和轉移灶/復發(fā)灶HER2狀態(tài)再評估，陽性率分別高達8.7%和5.7%8.7%5.7%重視初檢陰性患者HER2狀態(tài)再評估ParkSR,etal.EuropeanJournalofCancer.2016,53:42-50.ParkSR,etal.EuropeanJournalofCancer.2016,53:42-50.HER2陽性率重視初檢IHC1+/2+患者HER2狀態(tài)再評估邏輯回歸分析顯示，原發(fā)腫瘤HER2IHC1+/2+患者再次活檢的HER2陽性率是原發(fā)腫瘤HER2IHC0患者的3.1倍原發(fā)腫瘤HER2IHC評分**P=0.045，IHC0vs1+/2+對復發(fā)/轉移性胃癌，即使原發(fā)灶評估為HER2陰性，也建議對于復發(fā)/轉移灶再次活檢并檢測HER2狀態(tài)共識推薦：復發(fā)或轉移患者需再次檢測HER2狀態(tài)HER2陽性晚期胃癌分子靶向治療的中國專家共識(2016版）重視肝轉移灶HER2狀態(tài)再評估1.JanjigianYY,etal.AnnOncol.2012,23(10):2656-62.2.ParkSR,etal.EurJCancer.

2015,53:42-50.

HER2陽性患者比例(%)P=0.025HER2陽性患者比例(%)HER2再評估部位P=0.012胃癌肝轉移與HER2陽性密切相關1，肝轉移灶HER2再評估陽性率是其他復發(fā)/轉移灶患者的5.88倍2納入381例來自6項大型胃癌一線臨床研究的轉移性胃癌患者的組織標本進行HER2檢測晚期HER2陽性胃癌患者以抗HER2治療為基礎早期HER2陽性胃癌患者抗HER2治療的必要性抗HER2治療NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)GastricCancer

V1.2017.所劍.中國實用外科雜志.2017,37(4):402-405.指南建議：曲妥珠單抗聯合化療用于HER2

陽性的晚期或轉移性胃癌基于TOGA研究結果，指南推薦曲妥珠單抗聯合化療（聯合順鉑和氟尿嘧啶為1類）用于HER2陽性（IHC3+或IHC2+/FISH+)的晚期或轉移性胃癌患者的一線化療2017年3月7-9日，“第89屆日本胃癌學會年會”對第5版日版《胃癌治療指南》進行了更新內容的解讀新版本指南指出：曲妥珠單抗聯合化療（聯合XP為1A類；聯合FP為2A類；）是HER2陽性胃癌的一線化療方案XP：卡培他濱+順鉑；FP：氟尿嘧啶+順鉑；

HER2+晚期胃癌一線經典臨床研究BangJY,etal.Lancet.2010,376:687-697.*IHC3+和/或FISH+

a由研究者的判別來選擇主要終點：OS次要終點：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛強度、止痛劑使用劑量、體重變化、藥代動力學分層因素：局部晚期vs.轉移性；胃癌vs.胃食管結合部癌；可測量vs.不可測量；ECOGPS0-1vs.2；卡培他濱vs.5-FU3803例患者接受篩選810例

HER2-陽性*

(22.1%)584例符合所有入組條件的HER2-陽性

晚期胃癌患者R5-FU或卡培他濱a+順鉑(n=290)5-FU或卡培他濱a

+順鉑+曲妥珠單抗(n=294)ToGA研究曲妥珠單抗第一次將HER2陽性晚期胃癌患者

OS延長至16個月1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420時間(月)11.816.0FC+TFC事件120

136HR0.6595%CI0.51,0.83中位

OS16.0

11.8事件0.10.30.50.70.911321819840531242011228218196170170141142112122

9610075845365395128100039202813處于風險的患者數IHC2+/FISH+或IHC3+患者中的OS(探索性分析)BangJY,etal.Lancet.2010,376:687-697.曲妥珠單抗顯著延長HER2陽性晚期患者PFS并提高緩解率(n=228)HR=0.64(0.51-0.79)中位PFS時間，月OR=1.93(1.32-2.82)ORR,%(n=218)(n=228)(n=218)VanCutsemE,BangYJ,Feng-YiF,et.al.GastricCancer.2015,18(3):476-84.IHC2+/FISH+或IHC3+患者的PFS和ORR（探索性分析）曲妥珠單抗將入組的中國HER2陽性晚期胃癌患者OS延長至

16個月，相比單純化療OS延長了6.3個月，死亡風險下降45%沈琳,等.

中華腫瘤雜志.2013,35(4):295-300.FC=氟尿嘧啶+順鉑；FCT=FC+曲妥珠單抗ToGA中國亞組分析：中國15家中心共篩選590例患者，84例符合入選標準。36例進入試驗組接受赫賽汀?聯合化療治療，對照組接受單純化療48例。1.00.80.60.40.20.004812162024283236HR(95%CI)=0.55(0.26-1.18)9.7生存概率16.0FC+T組FC組時間(月)在HER2高表達患者中,曲妥珠單抗OS長于低表達患者BangJY,etal.Lancet.2010,376:687-697.總計探索性分析患者數中位總生存（月）利于曲妥珠單抗聯合化療利于單用化療晚期HER2陽性胃癌患者以抗HER2治療為基礎早期HER2陽性胃癌患者抗HER2治療的必要性抗HER2治療早期胃癌患者抗HER2治療的必要性HER2異常在早期胃癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用HER2是早期胃癌的獨立不良預后因素FassanM,etal.Histopathology.2012,61:769-776.HER2參與早期胃癌的發(fā)生發(fā)展在胃癌發(fā)生早期的上皮內瘤變組織中即存在著HER2的高表達，而且隨著癌前病變去分化程度的升高，HER2過表達率也顯著增加患者比例(%)HER2IHC3+亞組患者的OS較其它亞組差；HER2陽性患者較HER2

陰性患者的OS顯著較差0.0640.20.40.60.81.0HER2IHC0081237HER2IHC1+HER2IHC2+HER2IHC3+5時間(年)OS0.0640.20.40.60.81.00851237HER2(+)HER2(-)P<0.001HR=1.59(95%CI,1.24-2.02)時間(年)OSKurokawaY,etal.GastricCancer.2015Oct;18(4):691-7.HER2與早期胃癌不良預后相關日本一項多中心大規(guī)模臨床研究，共納入1148例于2000年至2006年期間在大阪大學胃腸病手術臨床研究小組屬下11所醫(yī)院進行胃切除術的胃腺癌患者，旨在評估HER2在可切除胃癌患者中的預后價值疾病分期不同，HER2的預后意義也不同0.0640.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0pI期(n=482)pII期(n=255)pIII期(n=263)pIV期(n=148)P=0.015HR=2.04(95%CI1.14-3.65)HER2(+)HER2(-)HER2(+)HER2(-)P=0.041HR=1.89(95%CI1.02-3.53)P=0.082HR=1.47(95%CI0.95-2.28)HER2(-)HER2(+)P=0.084HR=1.43(95%CI0.95-2.16)術后時間(年)術后時間(年)術后時間(年)術后時間(年)OSHER2(+)HER2(-)OSOSOS0851237640851237640851237640851237日本一項多中心大規(guī)模臨床研究，共納入1148例于2000年至2006年期間在大阪大學胃腸病手術臨床研究小組屬下11所醫(yī)院進行胃切除術的胃腺癌患者，旨在評估HER2在可切除胃癌患者中的預后價值KurokawaY,etal.GastricCancer.2015Oct;18(4):691-7.腫瘤病理分期的亞組分析顯示：HER2陽性患者的OS較差，且在早期患者中差異具有統(tǒng)計學意義HER2陽性是早期胃癌患者生存的獨立不良預后因素特征多因素分析HR(95%CI)P值TNM分期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)3.878(2.665–5.643)＜0.001HER2狀態(tài)(陽性、陰性)1.554(1.106–2.182) 0.01LiuX,etal.OncoTargetsTher.2016,26;9:949-58.特征多因素分析

HR(95%CI)P值TNM分期(Ⅱ、Ⅲ)4.076(2.388-6.956)＜0.001HER2狀態(tài)(陽性、陰性)1.702(1.182–2.451) 0.004678位Ⅰ-Ⅲ期接受根治性手術的胃癌患者OS預后因素分析445位Ⅱ-Ⅲ期接受根治性手術和輔助化療的胃癌患者OS預后因素分析多因素分析顯示：除胃癌TNM分期外，HER2過表達是胃癌患者（尤其是Ⅱ-Ⅲ期接受輔助化療的高?；颊撸┑莫毩㈩A后因素中國一項回顧性研究入組了678位接受根治性手術治療的Ⅱ-Ⅲ期胃癌患者，所有患者均未接受過抗HER2治療，采用IHC檢測方法對所有患者石蠟包埋腫瘤組織進行HER2及VEGF檢測，以明確HER2及VEGF過表達是否為胃癌的獨立預后因素。HER2檢測對早期胃癌輔助化療具有臨床指導意義是否接受輔助化療中位生存時間(月)

P值是43.9

否

32.2

0.04是否接受輔助化療中位生存時間(月)

P值是37.1

否

33.90.67累積生存概率累積生存概率生存時間(月)生存時間(月)HER2陽性Ⅲ期胃癌患者(n=141)HER2陰性Ⅲ期胃癌患者(n=212)不同于HER2陰性患者，HER2陽性患者不能從單純輔助化療中獲益，因此HER2檢測對于指導胃癌輔助化療具有臨床實用價值LiuX,etal.OncoTargetsTher.2016,26;9:949-58.HER2在腫瘤發(fā)展不同階段中的意義HER2基因的異常啟動瘤變早期HER2陽性胃癌背景單純，且HER2為獨立預后因素針對HER2靶點早期干預可能給患者帶來更好的生存獲益曲妥珠單抗正式進入國家醫(yī)保目錄，惠及更多患者2017年7月19日人力資源和社會保障部宣布：將注射用曲妥珠單抗等36種藥品納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2017年版)》乙類范圍(自付20%)1醫(yī)保支付