第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物二作者姓名唐虹作者單位遼寧醫(yī)藥職業(yè)77課件講解

第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物（二）作者姓名：唐虹作者單位：遼寧醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院

目錄第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第四節(jié)

抗抑郁藥第五節(jié)

鎮(zhèn)痛藥第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥物學(xué)習(xí)目標(biāo)第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物掌握

典型藥物的名稱、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床用途

熟悉

抗抑郁藥按作用機(jī)制分類、鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系了解

鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展、神經(jīng)退行性疾病治療藥物抗抑郁藥第四節(jié)第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

抑郁癥—情緒異常低落，常有強(qiáng)烈的自殺傾向，并有自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀。可能與腦內(nèi)NE和5-HT的濃度降低有關(guān)?？挂钟羲幱糜谥委熞钟舭Y或抑郁狀態(tài)。臨床常用的治療藥物按作用機(jī)制可分為去甲腎上腺素重攝取抑制劑、5-羥色胺重攝取抑制劑和其他類。

抗抑郁藥第四節(jié)抗抑郁藥抑郁癥的典型癥狀情緒低落：抑郁情感常有強(qiáng)烈的自殺傾向自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀高興不起來壓抑、沮喪、煩惱、悲傷興趣下降或消失：不能從工作、學(xué)習(xí)、家庭生活及娛樂活動中獲得快樂感受“什么都沒意思”抑郁癥是一種常見的精神疾病，主要表現(xiàn)為：三無——無助、無望、無價值三自——自責(zé)、自罪、自殺第四節(jié)抗抑郁藥第四節(jié)抗抑郁藥去甲腎上腺素重攝取抑制劑多為三環(huán)類化合物，通過選擇性地抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對去甲腎上腺素的重攝取，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素的功能，從而起到抗抑郁的作用。一、去甲腎上腺素重攝取抑制劑第四節(jié)抗抑郁藥5-羥色胺重攝取抑制劑可選擇性地抑制突觸前膜對5-羥色胺的重攝取，提高突觸間隙中的5-羥色胺濃度，從而起到抗抑郁的作用。二、5-羥色胺重攝取抑制劑第四節(jié)抗抑郁藥

單胺氧化酶(MAO)是一種催化體內(nèi)的單胺類遞質(zhì)代謝失活的酶。單胺氧化酶抑制劑可以通過抑制去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素、5-羥色胺(5-HT)等的代謝失活，減少腦內(nèi)5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)的氧化脫胺代謝，使腦內(nèi)受體部位的濃度增加，利于突觸的神經(jīng)傳遞而達(dá)到抗抑郁的目的。三、其他類鎮(zhèn)痛藥第五節(jié)第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

如果感到疼痛怎么辦?第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

鎮(zhèn)痛藥主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定部位（阿片受體），可選擇性地減輕或消除患者的痛覺，而不影響其他感覺。

鎮(zhèn)痛藥第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥特點(diǎn)：對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物不影響意識不干擾神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)不影響觸覺及聽覺等第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

鎮(zhèn)痛藥按結(jié)構(gòu)和來源可分為:

一、嗎啡及其衍生物二、合成鎮(zhèn)痛藥三、內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì)分類：第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥1805年從阿片中提取分離得到純品嗎啡。1847年確定分子式。1923年闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)。1952年完成全合成。1968證明其絕對構(gòu)型。70年代后，逐漸揭示出其作用機(jī)制。一、嗎啡及其衍生物分類嗎啡類鎮(zhèn)痛藥（天然）半合成鎮(zhèn)痛藥全合成鎮(zhèn)痛藥開鏈(美沙酮)苯基吡啶嗎啡烴嗎啡喃第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥來源罌粟科（papaveraccae）罌粟未成熟果的漿汁阿片中至少含有25種生物堿Morphine含量最高，是主要鎮(zhèn)痛成分第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥阿片中含生物堿至少25種，其中嗎啡的含量最高(4-21%)，為主要鎮(zhèn)痛成分。嗎啡含量最高，主要鎮(zhèn)痛成分可待因，鎮(zhèn)咳異喹啉類：罌粟堿，松弛平滑肌，擴(kuò)血管第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥麻醉性鎮(zhèn)痛藥(Narcotic

Analgesics)“連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品”聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物毒品（嗎啡、可卡因、大麻…）第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥嗎啡不良反應(yīng)

治療劑量導(dǎo)致呼吸抑制，連續(xù)反復(fù)多次應(yīng)用產(chǎn)生：

耐受性和成癮性一旦停藥產(chǎn)生戒斷癥狀《麻醉藥品管理條例》規(guī)定：連續(xù)用藥不得超過1周。

嗎啡和海洛因停藥后6-10h開始出現(xiàn)戒斷癥狀，36-48h癥狀最嚴(yán)重。第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥珍愛生命，遠(yuǎn)離毒品毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺用藥后極短時間，可產(chǎn)生毒癮大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整個神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭而死亡第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥《中華人民共和國刑法》第357條規(guī)定：毒品是：鴉片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、嗎啡、大麻、可卡因，以及國家規(guī)定管制的其他能夠使人形成癮癖的精神藥品（巴比妥類、苯二氮類、苯丙胺類等）和麻醉藥品。廣義的毒品還包括毒品原植物和毒品直接前體物，如制造鴉片和海洛因的罌粟、提取可卡因的古柯或大麻植物、制造冰毒的麻黃堿（甲基苯丙胺）等?！畵u頭丸’是繼冰毒之后一種新的苯丙胺類興奮劑，學(xué)名3,4亞甲基二氧基甲苯丙胺（MDMA）。第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥日本北海道花海印度向日葵園美國卡爾斯班花海臺灣的大溪花海農(nóng)場荷蘭郁金香花海普羅旺斯薰衣草園保加利亞玫瑰谷阿姆斯特丹雛菊伍斯特郡貝德利鎮(zhèn)罌粟花海青海門源油菜花世界很大，你想不想去看看？第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥一、嗎啡及其衍生物第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥一、嗎啡及其衍生物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1234567891011121314151617整個分子呈三維“T”字芳環(huán)，呈平面形船式構(gòu)象椅式構(gòu)象第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥一、嗎啡及其衍生物天然存在的Morphine為左旋體五個手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14光學(xué)活性第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥典型藥物——鹽酸嗎啡morphinehydrochloride一、嗎啡及其衍生物化學(xué)名為17-甲基-4,5α-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃-3,6α-二醇鹽酸鹽三水合物。第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥化學(xué)性質(zhì)：（1）還原性：嗎啡及其鹽類具有還原性，在光照下能被空氣氧化，生成毒性較大的偽嗎啡(又稱雙嗎啡)和N-氧化嗎啡。一、嗎啡及其衍生物典型藥物——鹽酸嗎啡morphinehydrochloride光照下在空氣中被氧化,應(yīng)避光密閉保存水溶液在中性和堿性下易氧化，注射液調(diào)pH3-5，或加抗氧劑嗎啡保存方法：學(xué)以致用：第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥化學(xué)性質(zhì)：（2）脫水重排：在酸性溶液中加熱，可脫水并進(jìn)行分子重排，生成阿撲嗎啡。一、嗎啡及其衍生物

阿撲嗎啡具有鄰苯二酚的結(jié)構(gòu)，極易被氧化，可用稀硝酸氧化成鄰苯二醌而顯紅色，也可被碘試液氧化顯翠綠色，加乙醚振搖，醚層呈紅色，此反應(yīng)可用于檢查嗎啡中的阿撲嗎啡。典型藥物——鹽酸嗎啡morphinehydrochloride第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥鑒別反應(yīng)：嗎啡可被鐵氰化鉀氧化生成偽嗎啡，鐵氰化鉀則被還原生成亞鐵氰化鉀；再與三氯化鐵試液反應(yīng)生成亞鐵氰化鐵而呈藍(lán)色，可待因無此反應(yīng)。（可鑒別）一、嗎啡及其衍生物其他顏色反應(yīng)：鹽酸嗎啡的水溶液與中性三氯化鐵試液反應(yīng)顯藍(lán)色。與甲醛硫酸試液反應(yīng)，顯藍(lán)紫色(Marquis反應(yīng))。與鉬硫酸試液反應(yīng)顯紫色，繼而變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)樽鼐G色(Frohde反應(yīng))。典型藥物——鹽酸嗎啡morphinehydrochloride第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥對進(jìn)行嗎啡結(jié)構(gòu)改造，得到許多嗎啡的半合成衍生物。一、嗎啡及其衍生物第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥（一）哌啶類結(jié)構(gòu)較嗎啡簡單，僅具有嗎啡的A和D環(huán)。二、合成鎮(zhèn)痛藥第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥典型藥物——鹽酸哌替啶pethidinehydrochloride二、合成鎮(zhèn)痛藥化學(xué)名為1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽。第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥鑒別：（1）乙醇溶液與三硝基苯酚的乙醇溶液反應(yīng)，生成黃色的結(jié)晶性沉淀，熔點(diǎn)為188～191℃。（2）與甲醛硫酸試液反應(yīng)，顯橙紅色。二、合成鎮(zhèn)痛藥化學(xué)性質(zhì)：（1）水解性：具有酯的結(jié)構(gòu)，在酸催化下易水解。（2）強(qiáng)酸弱堿鹽：與碳酸鈉溶液作用，析出游離堿，為油滴狀物。典型藥物——鹽酸哌替啶pethidinehydrochloride第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥（二）氨基酮類

美沙酮可以看成是開環(huán)的哌啶類化合物。美沙酮是一個高度柔性分子，由于羰基容易極化，碳原子帶部分正電荷，與氨基氮原子上的孤對電子相互吸引，通過非共價鍵相互作用使之與哌替啶有相似的藥效構(gòu)象，從而呈現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用。二、合成鎮(zhèn)痛藥第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥典型藥物——鹽酸美沙酮methadonehydrochloride二、合成鎮(zhèn)痛藥化學(xué)名為4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮鹽酸鹽。第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥化學(xué)性質(zhì)：（1）游離堿的有機(jī)溶液在30℃貯存時，形成美沙酮的N-氧化物。（2）光敏感：水溶液受光照射部分分解，溶液變成棕色，pH發(fā)生改變，旋光率降低。（3）強(qiáng)酸弱堿鹽：水溶液中加入氫氧化鈉試液呈堿性，析出游離堿，熔點(diǎn)為76℃。二、合成鎮(zhèn)痛藥鑒別：水溶液遇常見的生物堿試劑能生成沉淀。（1）與苦味酸產(chǎn)生沉淀。（2）與甲基橙試液作用，生成黃色復(fù)鹽沉淀。典型藥物——鹽酸美沙酮methadonehydrochloride第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥（三）苯并嗎喃類

三環(huán)化合物相當(dāng)于嗎啡的A、B、D環(huán)。二、合成鎮(zhèn)痛藥第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥（四）其他類二、合成鎮(zhèn)痛藥第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

阿片受體的發(fā)現(xiàn)提示腦內(nèi)可能存在內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì)，最早是從哺乳動物腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了2個具有阿片樣鎮(zhèn)痛活性的多肽，稱為腦啡肽，即亮氨酸腦啡肽和甲硫氨酸腦啡肽。它們在腦內(nèi)的分布與阿片受體的分布相似，與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生嗎啡樣作用，在體內(nèi)易被肽酶水解失去活性，不能用于臨床。繼腦啡肽后，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)20多種有鎮(zhèn)痛作用的多肽類物質(zhì)，統(tǒng)稱為內(nèi)啡肽。內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)和對其進(jìn)行的研究為鎮(zhèn)痛藥的受體學(xué)說找到了物質(zhì)基礎(chǔ)，也開辟了一條尋找新藥的途徑。知識鏈接：內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì)第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥案例：某患者感冒后持續(xù)咳嗽，按照說明書服用止咳露，每日3次，每次15ml，癥狀并未緩解，咳嗽依舊。自行加大劑量每日多次，每次1瓶，終于感覺咳嗽減輕了。一段時間后，咳嗽癥狀全都消失，他卻忍不住還想喝藥，不喝藥的日子里，他變得無精打采、渾身無力，伴有失眠和頭痛，嚴(yán)重影響工作，不得不求醫(yī)治療。案例分析第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥分析：某些品牌的止咳藥含有的磷酸可待因不僅有很強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用，也有鎮(zhèn)痛作用及具有輕度的成癮性，為中樞性鎮(zhèn)咳藥。該患者服用的止咳露就是一種含磷酸可待因的復(fù)方口服溶液，藥液中還有麻黃堿成分，能松弛支氣管平滑肌、收縮局部血管，起到平喘作用。一般情況下，按說明書用藥是安全有效的，但如果大劑量使用，其中所含的磷酸可待因和麻黃堿2種成分作用疊加，會產(chǎn)生致幻作用，極易造成濫用，對人體造成損害，甚至危及生命。但此類藥品國際上并未對其實行特殊管理，我國藥品零售企業(yè)要嚴(yán)格憑處方銷售。案例分析第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥②具有1個堿性中心，在生理pH條件下大部分電離為陽離子，堿性中心與平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)在同一平面。三、構(gòu)效關(guān)系鎮(zhèn)痛藥分子應(yīng)包括以下3個結(jié)構(gòu)部分：③含有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)，而哌啶或類似于哌啶的烴基部分應(yīng)突出于芳環(huán)構(gòu)成的平面的上方。①分子結(jié)構(gòu)中具有1個平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)。第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥嗎啡與結(jié)構(gòu)簡化后的合成鎮(zhèn)痛藥具有相似的立體構(gòu)象。三、構(gòu)效關(guān)系神經(jīng)退行性疾病治療藥物第六節(jié)第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥物神經(jīng)退行性疾病又稱神經(jīng)退化性疾病，是由于大腦和脊髓的神經(jīng)元退行性病變而引起的慢性、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。阿爾茨海默病(Alzheimerdisease，AD)和帕金森病(Parkinsondisease，PD)是2種最為常見的老年性神經(jīng)退行性疾病，臨床癥狀前者以認(rèn)知障礙為主，后者以運(yùn)動障礙為主。

神經(jīng)退行性疾病治療藥物第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，至今尚未明確其確切的發(fā)病機(jī)制。研究表明，腦中乙酰膽堿的合成、釋放和攝取的減少與阿爾茨海默病相關(guān)。

目前臨床應(yīng)用的抗阿爾茨海默病藥物主要為乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)、NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體拮抗劑和增強(qiáng)腦代謝藥。

一、抗阿爾茨海默病藥第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥1.乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)AChEI可以延緩?fù)挥|間隙乙酰膽堿的降解，提高乙酰膽堿含量，主要用于改善輕、中度阿爾茨海默病的認(rèn)知損害癥狀。

一、抗阿爾茨海默病藥第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥2.NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體拮抗劑NMDA受體拮抗劑可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷，用于治療中、重度阿爾茨海默病。一、抗阿爾茨海默病藥第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥3.增強(qiáng)腦代謝藥增強(qiáng)腦代謝藥可直接作用于大腦皮質(zhì)，具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，用于老年精神衰退綜合征、老年癡呆。一、抗阿爾茨海默病藥第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥目前我國的阿爾茨海默病患者人數(shù)已居世界第1位，同時也是全球增速最快的國家/地區(qū)之一。隨著中國人口正在進(jìn)入老齡化，人口年齡分布的倒金字塔形結(jié)構(gòu)使中國的阿爾茨海默病患者數(shù)量正在不斷向峰值攀升。在不久的將來，伴隨中國老年人口達(dá)到峰值，阿爾茨海默病患病人數(shù)也將到達(dá)頂峰。阿爾茨海默病雖然不能在短期內(nèi)直接導(dǎo)致死亡，但卻在患者健康與生命、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、家庭及照料者負(fù)擔(dān)等方面嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。1994年，國際老年癡呆協(xié)會在英國愛丁堡第十次會議上確定每年的9月21日是“世界阿爾茨海默病日”，每年在全世界的許多國家和地區(qū)都要舉辦這個宣傳日活動，使全社會都懂得老年癡呆病的預(yù)防是非常重要的，應(yīng)當(dāng)引起足夠的重視。2016年的活動主題是“關(guān)注記憶關(guān)愛老人”。知識鏈接：老齡化社會與阿爾茨海默病第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥物