乳腺癌全程、全方位管理骨安全管理幻燈

乳腺癌的全程、全方位管理

——骨安全的管理絕經(jīng)后婦女/乳腺癌患者骨質(zhì)疏松/骨折風(fēng)險(xiǎn)絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松可高達(dá)25%～50%自然絕經(jīng)女性BMD每年下降1.9%，并出現(xiàn)骨量減少及骨組織結(jié)構(gòu)變化，使得骨質(zhì)疏松及骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)（HR，95%CI）跌倒風(fēng)險(xiǎn)（HR，95%CI）乳腺癌患者1.55（1.13-2.11）1.15（1.06-1.25）健康女性對(duì)照11絕經(jīng)后乳腺癌患者治療多種因素導(dǎo)致骨安全問題，骨丟失加速，骨折的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加1.中華腫瘤雜志.2015.37(7):1-5.2.ClinMedInsightsOncol,2012,6:287-303ESMO（2014）腫瘤患者骨健康管理指南：女性乳腺癌患者骨安全問題的相關(guān)危險(xiǎn)因素使用芳香化酶抑制劑治療年齡>65歲（絕經(jīng)女性骨密度降低）骨密度（BMD）T值<－2.5體質(zhì)指數(shù)（BMI）<20kg/m2髖骨骨折家族史50歲后有脆性骨折史口服糖皮質(zhì)激素>6個(gè)月吸煙（目前吸煙和有吸煙史）ColemanRetal.AnnOncol.2014;25(Suppl3):124-137.體質(zhì)指數(shù)：身體質(zhì)量指數(shù)關(guān)于AI類藥物相關(guān)骨安全問題：骨質(zhì)疏松AI類藥物治療患者，內(nèi)源性雌激素水平的下降促進(jìn)了破骨細(xì)胞形成和骨吸收，骨密度降低，從而易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松2.EastellRetal.JClinOncol.2008Mar1;26(7):1051-7脊柱骨密度的基線變化阿那曲唑TAM對(duì)照組髖骨密度的基線變化阿那曲唑TAM對(duì)照組關(guān)于AI類藥物AI類藥物相關(guān)骨安全問題：骨折Breast

Cancer

Res

Treat

(2016)

155:151–157DOI

10.1007/s10549-015-3661-3原文：文獻(xiàn)包Reference10DiseaseAnalyzer數(shù)據(jù)庫1995-2013（IMSHealth）初始不伴骨質(zhì)疏松N=2,416,012AI治療組n=8732中位年齡67.3歲TAM

治療組n=8732中位年齡67.3歲無癌癥史對(duì)照組n=8732中位年齡67.3歲隨訪5年英國一項(xiàng)乳腺癌患者AI治療對(duì)于骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響研究：5年骨折風(fēng)險(xiǎn)17.6%

骨折的好發(fā)部位1.骨質(zhì)疏松引起的骨折發(fā)生多在扭轉(zhuǎn)身體、持物、開窗等室內(nèi)日?；顒?dòng)中，即使沒有明顯較大的外力作用，便可發(fā)生骨折。2.骨折發(fā)生部位為：胸，腰椎椎體，橈骨遠(yuǎn)端及股骨上端Figure

1.

Cumulative

mortality

after

osteoporotic

hip

fracture.TheEndocrineSociety.Downloadedfromby[${individualUser.displayName}]on25May2016.at04:31Forpersonaluseonly.Nootheruseswithoutpermission..Allrightsreserved.

Osteoporotic

hip

fracture

is

known

to

be

associated

with

excess

mortality.

The

1-yearmortality

rate

after

hip

fracture

is

known

to

reach

up

to

20%,

similar

to

that

of

cancer.

However,

there

was

no

study

that

compared

cancer

survival.

一項(xiàng)韓國研究顯示727例（女性532/男性195）早期癌癥患者（包括乳腺癌，膀胱癌，肺癌）承重骨骨折的一年致死率高達(dá)20%骨折增加乳腺癌患者致殘率及死亡率提示：發(fā)生髖部骨折1

年之內(nèi)，死于各種并發(fā)癥者達(dá)20%；而約50%的生存者致殘，生活不能自理，生活質(zhì)量明顯下降中華腫瘤雜志.-骨安全管理專家共識(shí)2015;37(7):554-558.髖骨骨折所致安全性事件發(fā)生率AI類藥物相關(guān)骨安全問題：骨關(guān)節(jié)疼痛AI類藥物相關(guān)骨關(guān)節(jié)痛/僵硬的發(fā)生率達(dá)74%，骨關(guān)節(jié)痛的患者達(dá)到65%.Boonstraetal.CancerNursing.2013;36(1):52-59.一項(xiàng)針對(duì)57例早期乳腺癌患者的研究，問題包括：接受AI治療患者關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率；AI相關(guān)骨關(guān)節(jié)痛的影響因素，及對(duì)患者依從性的影響。發(fā)生率AI類藥物相關(guān)骨關(guān)節(jié)痛的特點(diǎn)骨痛多發(fā)生于治療前3個(gè)月之內(nèi)MaoJJetal.Cancer.2009August15;115(16):3631–3639一項(xiàng)針對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌患者進(jìn)行的橫面斷分析，共納入300例患者，其中139例患者接受AI類藥物治療。AI治療患者中，74%的患者在治療前3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)AI相關(guān)骨關(guān)節(jié)痛，6--7%的患者在7天之內(nèi)出現(xiàn)中重的骨關(guān)節(jié)痛。該研究旨在分析AI類藥物相關(guān)骨痛的特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素。AI相關(guān)骨關(guān)節(jié)痛發(fā)生率74%骨關(guān)節(jié)痛更好發(fā)于手腕/手、腳踝/腳、肘部和膝蓋、背脊AI類藥物相關(guān)的骨關(guān)節(jié)痛，降低依從性1.Presant,CAetal.ClinicalBreastCancer.2007;10(7)::775-778.2.YangGSetal.CancerNursing.2016.骨關(guān)節(jié)疼痛嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，20~30%的患者因骨痛而停藥20~30%骨關(guān)節(jié)痛：病因疼痛是骨質(zhì)疏松常見癥狀，骨小梁破壞，骨膜下皮質(zhì)骨破壞，破骨細(xì)胞溶骨所致，以全身痛，夜間靜息疼或翻身疼痛為特征性表現(xiàn)機(jī)械應(yīng)力造成的微骨折，以勞累后疼痛為主要表現(xiàn)骨骼畸形所致的肌肉、韌帶受力異常，腰背部肌肉長期處于緊張狀態(tài)，造成腰背板肌肉疲勞、痙攣而疼痛嚴(yán)重的低骨量衰竭，長期臥床、制動(dòng)所致脆性骨折所致，通常出現(xiàn)在輕微外傷后小結(jié)接受AI類藥物治療的乳腺癌患者骨密度降低，易發(fā)生骨質(zhì)疏松，從而誘發(fā)骨折，增加致殘率及病死率；骨質(zhì)疏松及AI類藥物的應(yīng)用同時(shí)還易導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨/骨關(guān)節(jié)疼痛，影響生活質(zhì)量及依從性因此，防治乳腺癌患者骨安全問題，應(yīng)引起足夠的重視絕經(jīng)后早期激素受體陽性乳腺癌患者絕經(jīng)后，體內(nèi)雌激素水平降低接受AI類藥物的治療骨密度降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加骨痛癥狀骨質(zhì)疏松內(nèi)分泌治療&化療閉經(jīng)患者骨丟失更快，需要特別關(guān)注正常男性1絕經(jīng)早期女性1絕經(jīng)晚期女性1接受AI治療的絕經(jīng)后女性2雄激素去勢治療（ADT）4AI治療+GnRH激動(dòng)劑5化療引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植31.

OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.早期乳腺癌患者骨安全管理：雙管齊下乳腺癌雙管齊下：骨安全的評(píng)估與管理并重評(píng)估綜合評(píng)估患者骨丟失及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)是醫(yī)生和患者共同關(guān)心的問題管理骨安全的管理目標(biāo)包括：改善生活質(zhì)量，提高遠(yuǎn)期療效2015年我國《絕經(jīng)后早期乳腺癌芳香化酶抑制劑治療相關(guān)的骨安全管理中國專家共識(shí)》及加拿大《乳腺癌患者骨健康管理指南》均一致推薦：BMD作為評(píng)價(jià)骨丟失及骨質(zhì)疏松的主要指標(biāo)1、2骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具（FRAX）WHO推薦是結(jié)合骨密度值和臨床因素來評(píng)價(jià)骨折風(fēng)險(xiǎn)的量化工具；根據(jù)年齡、臨床風(fēng)險(xiǎn)因素、股骨頸BMD（T值）和其他因素預(yù)測健康絕經(jīng)后女性10年內(nèi)發(fā)生骨質(zhì)疏松引起的骨折風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具（FRAX）評(píng)估結(jié)果顯示10年內(nèi)髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)>3%，或其他主要骨折風(fēng)險(xiǎn)>20%時(shí)，提示高危風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)估絕經(jīng)后乳腺癌患者骨丟失、骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)中華腫瘤雜志.2015;37(7):554-558.AlexanderH.G.Patersonetal.J.Clin.Med.2013,2;283-301GralowJRetal.JNatlComprCancNetw.2013;11(Suppl3):S1-50.骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)

FRAXhttp://www.shef.ac.uk/FRAX/WHO推薦的危險(xiǎn)度評(píng)估工具BMD不再是唯一評(píng)價(jià)骨折風(fēng)險(xiǎn)的因素

骨丟失和骨質(zhì)疏松的管理AI類藥物治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者骨丟

失和骨質(zhì)疏松的臨床管理路徑

乳腺癌患者起始AI治療或接受AI治療T值≥-1.0無其他危險(xiǎn)因素補(bǔ)充鈣劑和維生素D每年評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)變化和復(fù)查BMD-2.0<T值<-1.0無其他危險(xiǎn)因素具有下列危險(xiǎn)因素中任意2個(gè)：T值<-1.0年齡>65歲低BMI（<20kg/m2髖骨骨折家族史服用糖皮質(zhì)激素>6個(gè)月吸煙（目前吸煙和有吸煙史）T值≤-2.5補(bǔ)充鈣劑和維生素D雙膦酸鹽治療每每

年復(fù)查

BMD或低危中危高危中華腫瘤雜志.2015.37(7):1-5.2017年版中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范

乳腺癌患者抗腫瘤治療引起的骨丟失T-score低于-2.5的患者（為骨質(zhì)疏松）應(yīng)開始使用雙膦酸鹽；T-score在-2.5~-1.0之間患者（為骨量減低）考慮使用雙膦酸鹽；T-score高于-1.0的患者（為骨量正常）則不建議使用雙膦酸鹽雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的用法和治療骨轉(zhuǎn)移的用法不一樣，可以每3~6個(gè)月使用1次，并且要根據(jù)治療后T-score的改變調(diào)整用藥根據(jù)ASCO骨健康指南，應(yīng)該檢測BMD，并根據(jù)結(jié)果考慮是否使用雙膦酸鹽藥物，絕經(jīng)前婦女正在接受可能導(dǎo)致早絕經(jīng)的治療(化療，卵巢去勢)的患者都應(yīng)該常規(guī)檢查BMD（2017年CSCO指南提出：用藥前（基線時(shí)）及用藥期間應(yīng)常規(guī)進(jìn)行骨密度監(jiān)測，推薦每6個(gè)月進(jìn)行一次，最長間隔不超過1年）雙膦酸鹽作為乳腺癌術(shù)后輔助治療用藥已有研究提示，雙膦酸鹽可能有預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用，并可能有潛在的預(yù)防內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的作用，抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，浸潤和黏附于骨基質(zhì)，具有抗腫瘤作用多項(xiàng)臨床研究及Meta分析結(jié)果，乳腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)放療、化療、內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上，加用雙膦酸鹽治療對(duì)于絕經(jīng)后可顯著降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，且顯著降低乳腺癌相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前ASCO指南推薦雙膦酸鹽可作為絕經(jīng)后(包括絕經(jīng)前使用卵巢功能抑制劑患者)乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌期間治療用藥2017年版中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范

雙膦雙鹽的副反應(yīng)1，最常見不適是輕度胃腸道不適，比如燒心，惡心感，嘔吐等。2，首次使用雙膦酸鹽的可能有感冒樣癥狀，如發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛、頭痛等癥狀。3，下頜骨壞死是罕見的靜脈用雙膦酸鹽的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一。4，腎功能損害5，還有一些較少見的并發(fā)癥，如結(jié)膜炎、葡萄膜炎和鞏膜炎等下頜骨壞死概率為萬分之一風(fēng)險(xiǎn)因素：惡性腫瘤基礎(chǔ)病，使用類固醇激素，化療或放療；其他并發(fā)病，如口

腔衛(wèi)生不良，口腔疾病和感染（包括骨髓炎），貧血和凝血障礙，

50%由拔牙誘發(fā)。病因：

1，雙膦酸鹽定位于骨質(zhì)，抑制破骨細(xì)胞功能與骨轉(zhuǎn)換2，甲狀旁腺激素水平升高

3，具有潛在的抗血管生成性質(zhì)4，藥物隨唾液進(jìn)入口內(nèi)，作用于口腔黏膜，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，延長

傷口愈合

5，促進(jìn)放線菌在骨及周圍軟骨組織內(nèi)感染，導(dǎo)致頜骨炎癥及壞死骨丟失和骨質(zhì)疏松的管理管理措施臨床應(yīng)用及意義使用雙膦酸鹽雙膦酸鹽與骨骼羥磷灰石高親和力結(jié)合，其特異性地結(jié)合到骨轉(zhuǎn)換活躍的骨表面上，抑制破骨細(xì)胞的功能，從而抑制骨吸收，對(duì)高危（T值≤-2.0）或中危（T值<-1.0）具有2個(gè)以上危險(xiǎn)因素的絕經(jīng)后乳腺癌患者，推薦唑來磷酸4mg每6月一次改善生活方式推薦每日至少30min中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)，如步行、跑步等進(jìn)食含鈣豐富的食物戒煙戒酒特別注意防止跌倒和身體猛烈撞擊補(bǔ)充鈣和維生素D絕經(jīng)后女性應(yīng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D以保持BMD我國營養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦的成人每日鈣（元素鈣）攝入量為800mg，絕經(jīng)后女性和老年人為1000mg我國成年人推薦劑量為200IU（5μg）/d，老年人的推薦劑量為400-800IU（10-20μg）/d；維生素D用于治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，劑量可為800-1200IU/d中華腫瘤雜志.2015;37(7):554-558.補(bǔ)充鈣和維生素D有助于降低骨質(zhì)疏松及骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有研究顯示，攝入高水平的鈣劑可使骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低20%1，鈣劑聯(lián)合維生素D可使絕經(jīng)后女性發(fā)生髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低18%21.LustbergMBetal.JClinOncol.2012Oct20;30(30):3665-74.

2.BoonenSetal.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism.2007,92(4):1415-23鈣聯(lián)合維生素D與安慰劑對(duì)照，比較髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)（95%CI）研究來源鈣聯(lián)合維生素D治療組更優(yōu)安慰劑組更優(yōu)權(quán)重（%）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（95%CI）進(jìn)食含鈣豐富的食物奶類：全脂奶粉：鈣含量為1030毫克／100克；奶酪：590毫克／100克；牛奶：120毫克／100克。

豆制品：大豆：367毫克／100克；北豆腐：777毫克／100克；南豆腐：240毫克／100克。海產(chǎn)品：魚粉：7705毫克／100克；魚松：3970毫克／100克；蝦皮：2000毫克／100克；蝦米：882毫克／100克；海帶：348毫克／100克；海參：285毫克／100克；紫菜：264毫克／100克；熟魚干：257毫克／100克。

其它：芝麻醬：870毫克／100克；茶葉：325毫克／100克；金針菜：301毫克／100克；木耳：247毫克／100克；西瓜籽：237毫克／100克；南瓜籽（炒）：235毫克／100克；芹菜：187毫克／100克；花生仁：119毫克／100克。進(jìn)食含維生素D豐富的食物常吃的食物中，除了多脂魚肝臟和蛋類以外，沒有幾種食物里面含有維生素D。人類大部分維生素D3的來源是靠皮膚暴露在紫外線下合成，以及靠攝入添加有維生素D3的配方食品。是否需要補(bǔ)充維生素D？有一些維生素D攝入不足的高危因素者需要補(bǔ)充。這些高危因素者包括：老年人、深色皮膚者、肥胖者、日曬不足者、本身有骨質(zhì)疏松者、長期慢性腸道疾病者等。目前不推薦沒有任何理由普遍的補(bǔ)充維生素D，人體自身含有的維生素D是足夠的，但是要經(jīng)過日曬才能轉(zhuǎn)化為利于鈣合成的活化維生素D肌肉關(guān)節(jié)痛的管理AI治療過程中肌肉關(guān)節(jié)痛的管理首先鑒別診斷：AI藥物？還是其他如風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性或腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)引起？AI引起的肌肉關(guān)節(jié)痛，相當(dāng)一部分隨著使用AI的延長，癥狀可能會(huì)逐步減輕。也可通過物理方法（如合適運(yùn)動(dòng)）減輕。癥狀嚴(yán)重的，可應(yīng)用非甾體類抗炎藥。如肌肉關(guān)節(jié)痛因一種AI引起，可換另一種AI。一些臨床研究證實(shí)，這種換藥可使50%以上的患者癥狀緩解。骨質(zhì)疏松引起的慢性骨痛多無明顯損傷，且持續(xù)時(shí)間較長；和其他疼痛不同，慢性骨痛常反復(fù)發(fā)作，程度時(shí)輕時(shí)重，因而鎮(zhèn)痛藥物要具備良好的安全性NSAIDs是治療骨質(zhì)疏松所致骨痛的首選用藥NSAIDs藥物我國《骨科常見疼痛的處理專家建議》：NSAIDs(非甾體抗炎藥)可分為傳統(tǒng)非選擇性NSAIDs和選擇性COX-2（環(huán)氧合酶2）抑制劑用于輕、中度疼痛或重度疼痛的協(xié)同治療美國《手部，髖部和膝部骨關(guān)節(jié)炎的管理》：NSAIDs及COX-2抑制劑用于手、髖部及膝部骨關(guān)節(jié)疼痛，重度疾病時(shí)可增加劑量美國疼痛協(xié)會(huì)《關(guān)節(jié)炎疼痛治療臨床指南》：中度至重度疼痛，COX-2類非甾體抗炎藥（NSAIDS）(如西樂葆)是首選藥物；因其止痛強(qiáng)度較大，且不存在胃腸道副作用英國《骨關(guān)節(jié)炎：成人護(hù)理及管理指南》：當(dāng)撲熱息痛或外用NSAIDs對(duì)緩解骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛無效時(shí)，應(yīng)考慮使用口服NSAID/COX-2抑制劑替代補(bǔ)充維生素D有助于緩解乳腺癌治療引起的骨骼疼痛

VITAL研究結(jié)果顯示：使用AI輔助治療的乳腺癌患者，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D3（30000IU/周）可有效減少骨骼肌肉疼痛事件的發(fā)生率及發(fā)生時(shí)間RandomizedtrialofvitaminD3topreventworseningofmusculoskeletalsymptomsandfatiguei