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慢性粒細(xì)胞白血病分子靶向治療
TKI的選擇安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院曾慶曙9月·安慶CML預(yù)后的相關(guān)因素療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)提高,追求更好的治療目標(biāo)一代TKI——伊馬替尼的優(yōu)缺點(diǎn)二代TKI的優(yōu)勢(shì)CML一線治療方案的選擇CML二線治療TKI的選擇
Sokal評(píng)分分期與預(yù)后早慢性期、晚慢性期初診病人突變分析PH染色體以外的附加克隆異常CML的預(yù)后有關(guān)原因通過Sokal預(yù)后積分公式評(píng)估:
Sokal積分=exp[0.0116(年齡-43.4歲)]+0.0345(脾臟大小-7.51)+0.188([血小板/700]2-0.563)+0.0887(原始細(xì)胞-2.1)血小板計(jì)數(shù)(×109/L),年齡為歲數(shù),脾大小為肋下厘米數(shù)
Sokal積分臨床意義低危<0.8中危0.8-1.2高危>1.2更高的突變頻率更快的增殖速度更重的疾病負(fù)荷BCR-ABL突變率(%)加速期世界衛(wèi)生組織(WHO)原則外周血WBCs和/或骨髓細(xì)胞中原始細(xì)胞占10~19%外周血中嗜堿性粒細(xì)胞≥20%與治療不有關(guān)的持續(xù)血小板減少(<100×109/L)或增高(>1000×109/L)進(jìn)行性脾增大,與治療不有關(guān)的WBC計(jì)數(shù)增高克隆演變急變期世界衛(wèi)生組織(WHO)原則外周血WBCs和/或骨髓細(xì)胞中原始細(xì)胞占≥20%髓外原始細(xì)胞增殖骨髓活檢顯示原始細(xì)胞集聚SwerdlowSH,etal.IARCPress:Lyon.SoveriniS,
etal.ClinCancerRes.;12:7374-7379.27%52%75%83%進(jìn)展期CML的疾病特性5CML預(yù)后的相關(guān)因素療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)提高,追求更好的治療目標(biāo)一代TKI——伊馬替尼的優(yōu)缺點(diǎn)二代TKI的優(yōu)勢(shì)CML一線治療方案的選擇CML二線治療TKI的選擇
無進(jìn)展生存率總生存率3個(gè)月時(shí)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平≤10%>10%P≤10%>10%P伊馬替尼
ENESTnd,4年1
97%
84%
0.0001
99%
85%<0.0001
DASISION2,3年
96%
75%
0.0001
96%
88%
0.036-GERMANCMLSTUDYIV,5年3
94%
87%
0.037
96%
87%
0.012
HAMMERSMITH,8年4
93%
57%
<0.001
93%
57%
<0.001達(dá)沙替尼
DASISION,3年2
96%
68%
0.0003
96%
86%
0.034尼洛替尼-ENESTnd,4年1
96%
83%
0.01
98%
87%
NA三個(gè)月的分子學(xué)反應(yīng)對(duì)進(jìn)展和生存具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值1.ASH,Abstract167;2.SaglioG,etal.ASHAbstract1675;3.HanfsteinB,etal.Leukemia.;26,2096–2102;4.MarinD,etal.JClinOncol.Jan20;30(3):232-8.NCCNv指南時(shí)間反應(yīng)療效理想療效次優(yōu)治療失敗里程碑3個(gè)月BCR-ABL≤10%或≥PCyR—BCR-ABL>10%或<PCyR6個(gè)月BCR-ABL≤10%或≥PCyR—BCR-ABL>10%或<PCyR12個(gè)月CCyRPCyR<PCyR或細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)18個(gè)月CCyR—PCyR或細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)建議的行動(dòng)評(píng)估a否是是突變分析—考慮執(zhí)行治療變化b否可能c是dELN公布的CML指南Blood;122:872-884Optimal:最佳長(zhǎng)期療效,與正常人壽命近似Warning:更親密監(jiān)測(cè),一旦失敗即變化治療Failure:需要更換治療以減少進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì).中國(guó)血液學(xué)雜志.;32(6):426-4322.中國(guó)慢性髓性白血?。–ML)診斷指南().中國(guó)CML指南-CML慢性期伊馬替尼一線治療反應(yīng)評(píng)價(jià)治療時(shí)間2011年指南12013年指南2治療有效治療失敗
最佳反應(yīng)次佳反應(yīng)失敗3個(gè)月獲得CHR未獲得CHR達(dá)到CHR基礎(chǔ)上-至少達(dá)到minorCyR
(Ph+≤65%)-BCR-ABLIS≤10%達(dá)到CHR基礎(chǔ)上-未達(dá)到minorCyR
(Ph+66%-95%)-BCR-ABLIS
>10%-無任何CyR(Ph+>95%)6個(gè)月至少獲得MCyR
(Ph+≤90%)未獲得任何CyR
(Ph+﹥90%)-至少達(dá)到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABLIS≤10%-達(dá)到minorCyR但未達(dá)到PCyR
(Ph+36%-65%)-BCR-ABLIS>10%-未達(dá)到minorCyR
(Ph+>65%)12個(gè)月至少獲得PCyR
(Ph+≤35%)未獲得PCyR
(Ph+﹥35%)-達(dá)到CCyR(Ph+0%)-BCR-ABLIS≤1%-BCR-ABLIS>1%-未達(dá)到CCyR
(Ph+>0)18個(gè)月至少獲得CCyR
(Ph+0%)未獲得CCyR
(Ph+>0%)-獲得MMR-未獲得MMR-未達(dá)到CCyR
(Ph+>0)任何時(shí)間隨訪-血液學(xué)復(fù)發(fā)-喪失CyR-發(fā)生突變
-出現(xiàn)Ph染色體基礎(chǔ)上其他克隆性染色體異常-穩(wěn)定或達(dá)到MMR-喪失MMR-無伊馬替尼耐藥性BCR-
ABL激酶區(qū)突變-喪失CHR-喪失CCyR-出現(xiàn)伊馬替尼或其他
TKI耐藥性突變-出現(xiàn)Ph染色體基礎(chǔ)上其
他克隆性染色體異常TKI/伊馬替尼用于CML慢性期一線治療療效評(píng)估“最佳反應(yīng)”指標(biāo)2013中國(guó)指南1ELN20132NCCN20143ESMO201243個(gè)月-達(dá)到CHR基礎(chǔ)上-至少達(dá)到MinorCyR
(Ph+≤65%)-BCR-ABLIS≤10%BCR-ABLIS≤10%和/或Ph+≤35%-至少達(dá)到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABL/ABL≤10%-Ph+≤95%-或-BCR-ABLIS<10%6個(gè)月-至少達(dá)到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABLIS≤10%BCR-ABL<1%和/或Ph+0-至少達(dá)到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABL/ABL≤10%-Ph+≤35%-或-BCR-ABL﹤10%12個(gè)月-達(dá)到CCyR-BCR-ABLIS≤1%BCR-ABL≤0.1%(MMR)-達(dá)到CCyR(Ph+0%)-Ph+0%-或BCR-ABL≤1%18個(gè)月獲得MMR(BCR-ABLIS≤0.1%)BCR-ABL≤0.1%-達(dá)到CCyR(Ph+0%)——任何時(shí)間-穩(wěn)定或達(dá)到MMR————1.中國(guó)慢性髓性白血?。–ML)診斷指南().2.BaccaraniM,etal.Blood.June;26;doi:10.11821/blood--05-5015693.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).ChronicMyelogenousLeukemia(Version2.)4.BaccaraniM,etal.AnnOncol.Oct;23Suppl7:vii72-7.4四大指南一致推薦最早在3個(gè)月時(shí)
根據(jù)BCR-ABL<10%確定最佳療效TKI/伊馬替尼用于CML慢性期一線治療療效評(píng)估“最佳反應(yīng)”指標(biāo)2013中國(guó)指南1ELN20132NCCN20143ESMO201243個(gè)月-達(dá)到CHR基礎(chǔ)上-至少達(dá)到MinorCyR
(Ph+≤65%)-BCR-ABLIS≤10%BCR-ABLIS≤10%和/或Ph+≤35%-至少達(dá)到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABL/ABL≤10%-Ph+≤95%-或-BCR-ABLIS<10%6個(gè)月-至少達(dá)到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABLIS≤10%BCR-ABL<1%和/或
Ph+0-至少達(dá)到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABL/ABL≤10%-Ph+≤35%-或-BCR-ABL﹤10%12個(gè)月-達(dá)到CCyR-BCR-ABLIS≤1%BCR-ABL≤0.1%(MMR)-達(dá)到CCyR(Ph+0%)-Ph+0%-或BCR-ABL≤1%18個(gè)月獲得MMR(BCR-ABLIS≤0.1%)BCR-ABL≤0.1%-達(dá)到CCyR(Ph+0%)——任何時(shí)間-穩(wěn)定或達(dá)到MMR————1.中國(guó)慢性髓性白血?。–ML)診斷指南().2..BaccaraniM,etal.Blood.June;26;doi:10.11821/blood--05-5015693.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).ChronicMyelogenousLeukemia(Version2.)4.BaccaraniM,etal.AnnOncol.Oct;23Suppl7:vii72-7.4四大指南一致推薦12個(gè)月時(shí)必須
到達(dá)CCyR是治療底線CML預(yù)后的相關(guān)因素療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)提高,追求更好的治療目標(biāo)一代TKI——伊馬替尼的優(yōu)缺點(diǎn)二代TKI的優(yōu)勢(shì)CML一線治療方案的選擇CML二線治療TKI的選擇
伊馬替尼治療后約有二分之一患者中斷治療*Patientsmayhavecontinuedimatiniboffstudy.DeiningerM,etal.ASH;PosterPresentation1126.*8年隨訪數(shù)據(jù)隨機(jī)伊馬替尼治療
(n=553;100%)終止伊馬替尼治療*
(n=249;45%)仍接受伊馬替尼治療
(n=304;55%)因安全性
(n=30;5.4%)因有效性(n=77;13.9%)其他(n=142;26%)有45%的患者不再服用伊馬替尼,原因包括:不良反應(yīng)、療效不佳(其中包括對(duì)藥物出現(xiàn)耐藥)、換用其他藥物和死亡。CML預(yù)后的相關(guān)因素療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)提高,追求更好的治療目標(biāo)一代TKI——伊馬替尼的優(yōu)缺點(diǎn)二代TKI的優(yōu)勢(shì)CML一線治療方案的選擇CML二線治療TKI的選擇
基于3個(gè)月時(shí)BCR-ABL水平患者的OSNilotinib300mgBIDImatinib400mgQDP=.4871P=.0007OSby5YearsaBCR-ABLLevel≤1%>1%to≤10%>10%CensoredObservationsPts Evt Cen145 6 13989 2 8724 5 1910090807060504030201000123456
PatientsAlive,%TimeSinceRandomization,CalendarYears10090807060504030201000123456TimeSinceRandomization,CalendarYearsOSby5YearsaP<.0001P=.087399.2%95.3%BCR-ABLLevel≤1%>1%to≤10%>10%CensoredObservationsPts Evt Cen43 2 41133 1 1328816 72Cen,censored;EMR,earlymolecularresponse;Evt,events;Pts,patients.aOSratesreportedconsidereachyeartoconsistoftwelve28-daycycles.喪失初期分子學(xué)反應(yīng)(BCR-ABL>10%,3個(gè)月時(shí))患者,5年OS明顯更差與伊馬替尼相比,尼洛替尼300mgBID組患者初期分子學(xué)反應(yīng)失敗率更低79.5%95.7%97.6%81.9%
PatientsAlive,%EMRFailure:9%ofptsEMRFailure:33%ofpts16SaglioG,etal.Blood.:[abstract92].基于3個(gè)月時(shí)不一樣BCR-ABL水平
患者獲得MR4.5的比例58%28%4%P=.0001P=.013570%52%8%P=.0046P=.0001MR4.5by4YearsaMR4.5by5YearsaBCR-ABLLevel≤1%>1%to≤10%>10%Pts144 89 24 10090807060504030201000123456PatientsWithMR4.5,%TimeSinceRandomization,CalendarYearsMR4.5by4YearsaMR4.5by5Yearsa65%24%5%P<.0001P=.000167%34%15%P=.0001P=.0016BCR-ABLLevel≤1%>1%to≤10%>10%Pts43 133 88 10090807060504030201000123456PatientsWithMR4.5,%TimeSinceRandomization,CalendarYearsaCumulativeresponseratesreportedconsidereachyeartoconsistoftwelve28-daycycles.BCR-ABLIS≤1%:16%ofptsBCR-ABLIS≤1%:56%ofptsNilotinib300mgBIDImatinib400mgQD3個(gè)月時(shí)BCR-ABL≤1%的患者在治療第5年獲得MR4.5幾率明顯更高
與伊馬替尼相比,尼洛替尼300mgBID組患者更易獲得MR4.517SaglioG,etal.Blood.:[abstract92].ENESTnd:3個(gè)月BCR-ABL水平*CalculatedfromtotalnumberofevaluablepatientswithPCR
assessmentsat3months.BCR-ABL≤10%Patients,%BCR-ABLLevelat3Monthsn 176 2348824BCR-ABL>10%9167933>1-≤10%
Nilotinib300mgBID(n=258)Imatinib(n=264)>1-≤10%≤1%18SaglioG,etal.Blood.:[abstract92].≤1%Adelaide:根據(jù)三個(gè)月BCR-ABL值獲得穩(wěn)定的UMRD4.5
開始伊馬替尼治療后的時(shí)間(年)累積發(fā)生率%P<0.001P<0.00188%59%31%16%≤0.1%IS,n=38>0.1-1.0%IS,n=147>1-10%IS,n=144>10%IS,n=820204060801001030507090012345678Branfords,etal.Blood,;120:165[oral].ENESTnd
不一樣Sokal評(píng)分患者3個(gè)月BCR-ABL≤10%的比例n=1029792917070ENESTnd4-year:LandmarkAnalysisHughesTP,etal.Blood,Feb;123:1353-1360.2101試驗(yàn):48個(gè)月隨訪成果PFS達(dá)57%未進(jìn)展至AP或BC的患者,%自治療開始的時(shí)間(月)10090807003024181260484236605040302010(3)基線未獲得CHR的患者刪失觀測(cè)(1)所有患者(2)基線獲得CHR的患者114207患者3212676事件10288131刪失219基線獲得完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR)的患者PFS率明顯高于基線未獲得CHR的患者,分別為71%、49%(P=0.001)AP:晚期;BC:急變期;CHR:完全血液學(xué)反應(yīng)leCoutrePD,etal.Blood.;118(21):1610[abstract3770].21DasatinibmakedeeperMRandCyRat3MonthsinDASISION84%64%%ofpatients≤10%BCR-ABLat3Monthsn//N198/235154/239 171/210 148/221>1-10%≤1%>1-10%≤1%P<0.0001CCyRCCyRPCyRPCyRPCyR/CCyRat3Months81%67%P<0.0001Dasatinib100mgQDImatinib400mgQDBCR-ABLof<10%and≤1%arenotfullyconcordantwith≥PCyRandCCyR,respectively96%and83%ofdasatinibandimatinibptswith≥PCyRhad<10%BCR-ABL,respectively68%and26%ofdasatinibandimatinibptswithCCyRhad≤1%BCR-ABL,respectivelyAbstractO1106,EHAReaD,VellengaE,JunghanssC,etal.17thEHAAnnualCongress,Abstract1430二線施達(dá)賽治療能獲得58%的
初期分子學(xué)緩和二線施達(dá)賽治療后3個(gè)月患者數(shù)耐藥不耐受<10%325(57.7%)222103>10%238(42.3%)20226與3個(gè)月時(shí)BCR-ABL水平有關(guān)的總生存率(所有患者)與3個(gè)月時(shí)BCR-ABL水平有關(guān)的無進(jìn)展生存率(所有患者)BCR-ABL水平≤10%(n=325)BCR-ABL水平>10%(n=325)BCR-ABL水平≤10%(n=325)BCR-ABL水平>10%(n=325)BCR-ABL<10%(n=325)BCR-ABL>10%(n=238)BCR-ABL<10%(n=325)BCR-ABL>10%(n=238)達(dá)沙替尼治療前,有1例患者退出研究達(dá)沙替尼治療11例患者在3個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS>1%,在12個(gè)月時(shí)未獲得MMR,或由于療效不佳而停藥;未觀測(cè)到有患者進(jìn)展至急變期在伊馬替尼更換為達(dá)沙替尼治療時(shí),有5例患者發(fā)生突變,達(dá)沙替尼治療對(duì)之均有效,達(dá)沙替尼治療期間未觀測(cè)到有新的突變發(fā)生MuraiK,etal.ASHPosterAbstract4027.達(dá)沙替尼治療后時(shí)間(天)合計(jì)治療反應(yīng)率(%)12個(gè)月MR4.518.0%12個(gè)月MMR63.4%CCyRMMRMR4.0MR4.5對(duì)于接受二線治療患者采用嚴(yán)格的ELN療效評(píng)估原則進(jìn)行評(píng)估施達(dá)賽二線治療1年時(shí)仍有63%患者到達(dá)MMR,CCyR近90%施達(dá)賽擁有二代TKI中最長(zhǎng)的二線長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)隨訪7年:OS達(dá)65%,PFS達(dá)42%CA180-034:國(guó)際多中心、開放性、隨機(jī)對(duì)照臨床III期劑量?jī)?yōu)化研究,達(dá)沙替尼100mgQD、50mgBID、140mgQD、70mgBID治療伊馬替尼耐藥或不耐受的CML慢性期患者,隨訪7年的成果各劑量組長(zhǎng)期生存類似,且100mgQD二線治療7年OS仍達(dá)65%,PFS達(dá)42%ShahNPetal.EHA.25CA180-160施達(dá)賽中國(guó)注冊(cè)臨床研究:?jiǎn)伪?、多中心隨訪4年數(shù)據(jù)顯示:在CML-CP患者中,達(dá)沙替尼獲得CCyR的中位時(shí)間為12周,4年P(guān)FS保持在86%HuangXJ,etal.EHA.Abstract54229KantarjianHM,etal.Blood.
;117(4):1141-5GilesFJ,etal.Leukemia
(5
July
)|
doi:10.1038/leu..181獲得MCyR的比例66%達(dá)到MCyR的中位時(shí)間12周CA180-160研究
4年無進(jìn)展生存率86%CA180-034全球研究4年無進(jìn)展生存率63%中國(guó)患者接受施達(dá)賽100mgQD
治療4年P(guān)FS86%尼洛替尼A2101研究中4年隨訪后PFS僅為57%264752323343386668NEL/CHRPCyR/CCyRKantarjian,Hetal.Blood.;113:6322-9.SaglioG,etal.Cancer;116:3852-61.施達(dá)賽140mg/日治療使AP患者迅速到達(dá)緩和施達(dá)賽70mgBID是中國(guó)獲批的進(jìn)展期治療的適應(yīng)癥27MaHRMCyR(中位抵達(dá)時(shí)間:2.0-3.0個(gè)月)(中位抵達(dá)時(shí)間:1.6-1.9個(gè)月)30282925髓樣急變淋巴樣急變40423250MaHRMCyR(中位抵達(dá)時(shí)間:2.0個(gè)月)(中位抵達(dá)時(shí)間:1.4個(gè)月)Kantarjian,Hetal.Blood.;113:6322-9.SaglioG,etal.Cancer;116:3852-61.施達(dá)賽140mg/日治療使BP患者迅速到達(dá)緩和施達(dá)賽70mgBID是中國(guó)獲批的進(jìn)展期治療的適應(yīng)癥28NEL/CHRPCyR/CCyRNEL/CHRPCyR/CCyR二代TKI的優(yōu)勢(shì)不一樣的作用機(jī)制克服伊馬替尼耐藥作用強(qiáng)度強(qiáng)于伊馬替尼更早更深的到達(dá)分子學(xué)反應(yīng)對(duì)于高危慢性期患者、進(jìn)展期患者更具有優(yōu)勢(shì)副作用無交叉不耐受CML預(yù)后的相關(guān)因素療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)提高,追求更好的治療目標(biāo)一代TKI——伊馬替尼的優(yōu)缺點(diǎn)二代TKI的優(yōu)勢(shì)CML一線治療方案的選擇CML二線治療TKI的選擇
中國(guó)CML指南-CML慢性期患者初始診斷1.中國(guó)慢性髓性白血?。–ML)診斷指南().中國(guó)CML指南-CML進(jìn)展期治療
強(qiáng)調(diào)應(yīng)根據(jù)患者病情選擇合適TKI,而非直接選擇伊馬替尼CML加速期1.繼續(xù)TKI治療2.干細(xì)胞移植(如可行)參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病以及BCR-ABL激酶突變狀況選擇合適的TKI病情答復(fù)至慢性期干細(xì)胞移植(存在T3151突變或二代TKI不敏感突變的患者應(yīng)及早)新藥臨床研究(如可行)CML急變期新藥臨床研究(如可行)盡快行干細(xì)胞移植參照患者既往治療史、基礎(chǔ)疾病以及突變狀況選擇合適的TKI單藥或聯(lián)合化療緩和后1.中國(guó)慢性髓性白血?。–ML)診斷指南().
2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì).中國(guó)血液學(xué)雜志.;32(6):426-432ELN一線:伊馬替尼,或尼洛替尼,或達(dá)沙替尼僅在有基線警告原因(高危,重要途徑CCA/Ph+)患者中進(jìn)行患者和同胞供者HLA配型一線:伊馬替尼,或尼洛替尼,或達(dá)沙替尼目前數(shù)據(jù)支持Sokal或Hasford評(píng)分為中高危的患者從二代TKI中獲益更多治療措施的選擇一線治療:伊馬替尼400mg-600mg/天鑒于國(guó)外指南二代TKI早用于一線治療,下面某些狀況下可考慮直接選用二代TKI進(jìn)展期的患者Sokal評(píng)分為高?;蛴衅渌呶T虻幕颊咄砺云诘幕颊呓?jīng)濟(jì)狀況好,追求目的高,能充足理解病情及治療措施的患者CML預(yù)后的相關(guān)因素療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)提高,追求更好的治療目標(biāo)一代TKI——伊馬替尼的優(yōu)缺點(diǎn)二代TKI的優(yōu)勢(shì)CML一線治療方案的選擇CML二線治療TKI的選擇
1.中國(guó)慢性髓性白血病(CML)診斷指南().
2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì).中國(guó)血液學(xué)雜志.;32(6):426-432中國(guó)CML指南-CML慢性期伊馬替尼一線治療后調(diào)整
強(qiáng)調(diào)了療效不佳時(shí)應(yīng)及時(shí)更換二代TKI治療反應(yīng)評(píng)估治療方案調(diào)整2013年版指南1最佳治療反應(yīng)繼續(xù)400mg/天伊馬替尼次佳治療反應(yīng)1.評(píng)價(jià)患者依從性2.評(píng)價(jià)藥物相互作用3.BCR-ABL激酶突變分析1.更換二代TKI2.繼續(xù)400mg/天伊馬替尼治療失敗1.評(píng)價(jià)患者依從性2.評(píng)價(jià)藥物相互作用3.BCR-ABL激酶
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