聯(lián)合用藥與藥物相互作用

臨床藥理學(xué)研究藥物和人體之間相互作用及其規(guī)律的一門(mén)新興學(xué)科。臨床藥理學(xué)是以促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合，根底與臨床結(jié)合，提高治療水平，推動(dòng)醫(yī)學(xué)與藥學(xué)開(kāi)展為目的的橋梁學(xué)科，是藥理學(xué)研究的最后綜合階段，也是根底的理論與方法直接用于臨床。研究?jī)?nèi)容包括：藥效學(xué)研究、平安性研究、藥動(dòng)學(xué)研究。臨床藥理學(xué)的任務(wù)

1.指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理用藥

2.新藥研究與評(píng)價(jià)

3.藥物不良反響監(jiān)測(cè)

4.市場(chǎng)藥物再評(píng)價(jià)

5.教學(xué)與培訓(xùn)一病人，女，72歲，支氣管炎與充血性心力衰竭。

治療：氨茶堿250mg，一次推注，隨之滴注25mg/h,出現(xiàn)中毒。血藥濃度達(dá)26mg/l。

臨床藥理學(xué)家考慮到老年人心衰會(huì)減緩茶堿的去除，建議減小劑量。

第二天血藥濃度降至治療范圍。病人的性別、年齡、時(shí)辰、吸煙、喝酒都影響藥物的體內(nèi)代謝。如：

飯前服先鋒Ⅵ的血清內(nèi)濃度比飯后服的病人高一倍；

35歲以上的服心得安血內(nèi)藥物最高濃度比35歲以下高一倍；

不吸煙者服非那西丁后血藥最高濃度比吸煙者高數(shù)倍。藥物不良反響監(jiān)測(cè)

藥物不良反響(adversedrugreaction)所造成的藥源性疾病已成一嚴(yán)重社會(huì)問(wèn)題。

藥物不良反響占住院病人的0.3-1%，監(jiān)護(hù)病房達(dá)3%，受害人數(shù)及損失財(cái)富大得驚人，因此各國(guó)政府非常重視藥物的不良反響監(jiān)察。

全國(guó)性的不良反響監(jiān)察系統(tǒng)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局建立的。聯(lián)合用藥及藥物相互作用廣州醫(yī)學(xué)院藥理教研室張維文一、定義聯(lián)合用藥：同時(shí)應(yīng)用兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合用藥的目的：多種治療作用；通過(guò)藥物的協(xié)同作用〔synergism〕增強(qiáng)藥物的療效；利用藥物的拮抗作用〔antagonism〕減少藥物的不良反響。藥物相互作用〔druginteraction〕:是指聯(lián)合用藥時(shí)，一種藥物的作用受其他藥物的影響而發(fā)生改變.藥物相互作用結(jié)果:藥效加強(qiáng)或副作用減輕、藥效減弱或失效或毒性增加、出現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用一種藥時(shí)所沒(méi)有的毒副作用。案例一：男56歲，在醫(yī)院診為穩(wěn)定性心絞痛，經(jīng)一個(gè)時(shí)期的硝酸甘油治療，效果欠佳并出現(xiàn)心跳加快。聯(lián)合應(yīng)用美托洛此后，病情明顯改善，心率恢復(fù)正常。案例二：女58歲，患原發(fā)性高血壓，應(yīng)用拉西地平治療后，血壓雖有降低，但出現(xiàn)水腫。加用氫氯噻嗪后，血壓進(jìn)一步降至正常，且水腫消失。案例三：女65歲，患有帕金森病，一直以苯海索治療。此次因抑郁癥入院，一個(gè)月卡米帕明100mgBid治療，近來(lái)頭痛，視物模糊，復(fù)視、眼壓高，診斷為藥源性青光眼。在不良的藥物相互作用中，要特別注意下例嚴(yán)重不良反響：心臟意外、高血壓危象、低血壓休克、呼吸麻痹、驚厥、出血、低血糖昏迷、肝腎骨髓等損害。二、藥物在體外的相互作用向輸液瓶中加藥〔配伍禁忌〕固體制劑成分中賦形劑的不同〔影響藥物的生物利用度〕藥物與容器相互作用

藥物在體外的相互作用

配伍禁忌藥物在體外配伍直接發(fā)生物理性的或化學(xué)性的相互作用而影響藥物的療效或引起毒性反響稱(chēng)為配伍禁忌。靜脈滴注時(shí)尤其注意：氨基酸營(yíng)養(yǎng)液中不得參加任何藥物；在葡萄糖溶液中不能參加氨茶堿、巴比妥類(lèi)、維生素B12、卡那霉素、華法林等。除了藥物與靜脈滴注液之間產(chǎn)生相互作用外，參加靜脈輸液的兩種藥物之間也會(huì)發(fā)生作用。配伍禁忌表。藥物在體外的相互作用

生物利用度的變動(dòng)藥物在固體劑型〔片劑或膠囊劑〕中有可能與賦形劑發(fā)生作用，使藥物的生物利用度發(fā)生變動(dòng)。如氫氯噻嗪的三種膠囊劑，參加PVP可提高藥物的生物利用度。同一藥物制劑由于變更賦形劑帶來(lái)不良后果的例子是60年代后期澳大利亞爆發(fā)的苯妥英鈉中毒事件。由于藥廠將苯妥英鈉膠囊的賦形劑由硫酸鈣改為乳糖，提高了苯妥英鈉的生物利用度，使一批服用該制劑的癲癇患兒出現(xiàn)苯妥英鈉毒性反響。藥物與容器相互作用塑料容器存在①吸附,藥物損耗及濃度下降；②溶出單體對(duì)人體有潛在的危險(xiǎn)性；③可能產(chǎn)生具有一定毒性的物質(zhì)或改變藥物的結(jié)構(gòu)。如塑料對(duì)地西泮、硝酸甘油、利多卡因、硫噴妥鈉、某些吩噻嗪類(lèi)、胰島素和華法林的臨床治療有較大影響三、藥物在體內(nèi)的相互作用在藥代動(dòng)力學(xué)方面的相互作用在藥效學(xué)方面的相互作用1.藥代動(dòng)力學(xué)方面的相互作用藥物相互作用〔interaction〕影響藥物代動(dòng)力學(xué)過(guò)程：吸收、分布、代謝和排泄等四個(gè)環(huán)節(jié)。在這四個(gè)環(huán)節(jié)上均有可能發(fā)生藥物相互作用，從而影響藥物在其作用靶位的濃度。影響藥物的吸收離子的作用PH的影響食物的影響吸附作用胃腸運(yùn)動(dòng)的影響腸吸收功能的影響其他影響藥物的吸收

離子的作用影響藥物的吸收

PH的影響藥物在胃腸道的吸收主要通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散的方式。藥物的脂溶性是決定這一過(guò)程的重要因素。PH對(duì)藥物的解離程度影響很大：酸性藥物，PH低時(shí)解離少,吸收多；PH高時(shí)解離多，吸收少。堿性藥物那么反之。食物的影響一般情況下食物延緩或減少藥物的吸收。有的藥物在進(jìn)食情況下吸收增加。如螺內(nèi)酯與食物同服，那么吸收高于空腹給藥。食物中的脂肪含量對(duì)某些脂溶性藥物的吸收有明顯影響。影響藥物的吸收

吸附作用白陶土能吸附藥物減少它們的吸收。林可霉素與白陶土制劑同服，血濃度只有單服的十分之一。大劑量活性炭明顯減少對(duì)乙酰氨基酚在胃腸道的吸收。影響藥物的吸收胃腸運(yùn)動(dòng)的影響胃排空速度影響藥物到達(dá)小腸的時(shí)間，影響主要在小腸吸收的藥物作用的快慢。如一些影響胃腸動(dòng)力的藥物，可以改變藥物的吸收。瀉藥減少藥物的吸收。影響藥物的吸收腸吸收功能的影響影響藥物的吸收影響藥物的分布競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位變動(dòng)組織分布量競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位藥物吸收入血后與血漿蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合，分為游離型和結(jié)合型。結(jié)合型特點(diǎn)：不呈現(xiàn)藥理活性；不通過(guò)血腦屏障；不被肝臟滅活；不被腎臟排泄。影響藥物的分布同時(shí)應(yīng)用兩種與血漿蛋白結(jié)合的藥物，它們?cè)诘鞍捉Y(jié)合部位發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，使其中的某一種藥物從蛋白結(jié)合部位游離出來(lái)，更多的游離型藥物作用于靶受體，故在未加大劑量的情況下加大了該藥的藥理作用和毒性。藥物在蛋白結(jié)合部位的置換作用被置換藥置換藥結(jié)果甲苯磺丁脲水楊酸鹽、保太松、磺胺藥低血糖華法林水楊酸鹽、氯貝丁酯、水合氯醛出血甲氨碟呤水楊酸鹽、磺胺藥粒細(xì)胞缺乏癥硫噴妥鈉磺胺藥麻醉延長(zhǎng)膽紅素磺胺藥新生兒核黃疸只有結(jié)合率高分布容積又小的藥物游離型濃度增加才會(huì)明顯，有可能造成不良后果。如口服抗凝藥華法林(血漿蛋白結(jié)合率>97、分布容積小)，如有1％～2％被置換出來(lái)，血漿中游離型濃度可增加1～2倍，可引致嚴(yán)重的出血。苯妥英分布容積大，從血漿蛋白置換出來(lái)的藥物很快分布到其他組織，血漿中游離型藥物濃度不會(huì)改變很大，藥效也不會(huì)明顯改變。改變組織分布量一些作用于心血管系統(tǒng)的藥物能改變組織和器官的血流量，從而影響藥物的代謝。NA減少肝臟血流量，可以減少利多卡因的代謝；異丙腎那么反之。影響藥物的分布影響藥物的代謝肝微粒體酶是代謝藥物的酶系，簡(jiǎn)稱(chēng)藥酶，一種混合功能氧化酶，P-450在藥物的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中起重要作用。兩種形式影響藥物的代謝：酶誘導(dǎo)酶抑制

酶誘導(dǎo)一些藥物能增加藥酶的合成，即酶誘導(dǎo)，來(lái)加速另一藥物的代謝而干擾該藥的作用。常見(jiàn)的藥物有巴比妥類(lèi)、苯妥因鈉、水合氯醛、卡馬西平、保泰松、尼克剎米、利福平等。影響藥物的代謝患者在口服雙香豆素時(shí)加服苯巴比妥，表現(xiàn)為凝血酶原時(shí)間縮短。癲癇患兒長(zhǎng)期服用苯妥因鈉和苯巴比妥時(shí)，加速了維生素D的代謝，易出現(xiàn)佝僂病。服用激素控制哮喘發(fā)作的患者在加服苯巴比妥后，哮喘發(fā)作次數(shù)增加。器官移植患者應(yīng)用環(huán)孢菌素時(shí)再加用利福平，機(jī)體出現(xiàn)排斥反響。

酶抑制肝藥酶的活性能被某些藥物抑制，稱(chēng)酶抑制，將使另一藥物的代謝減少，加強(qiáng)或延長(zhǎng)其作用。常見(jiàn)藥物有：氯霉素、西米替丁、異煙肼、三環(huán)抗抑郁藥、紅霉素、甲硝唑等。影響藥物的代謝口服甲苯磺丁脲的患者在同服氯霉素之后發(fā)生低血糖休克；氯霉素〔抑制腸道菌群〕與雙香豆素合用，明顯加強(qiáng)雙香豆素的抗凝作用；西米替丁提高華法林的血藥濃度，增強(qiáng)其抗凝作用；喹諾酮類(lèi)藥物提高氨茶堿的血藥濃度。藥酶抑制是否引起被影響藥物產(chǎn)生明顯臨床效果，取決于藥酶是否參與該藥的主要代謝途徑。如異煙肼抑制藥物的氧化，當(dāng)它與主要代謝途徑為氧化的卡馬西平合用時(shí)將后者的血藥濃度提高85％，引發(fā)中毒。對(duì)乙酰氨基酚的主要代謝途徑為結(jié)合，與異煙肼合用時(shí)，不致產(chǎn)生毒性反響。影響藥物的排泄改變尿的酸堿度干擾藥物從腎小管分泌改變尿的酸堿度酸性藥或堿性藥的解離度與它們所處的PH環(huán)境有關(guān)，酸性藥在酸性環(huán)境或堿性藥在堿性環(huán)境時(shí)，藥物從腎小管的再吸收增加，尿中排泄減少；反之，結(jié)果那么相反。例如碳酸氫鈉堿化尿液促進(jìn)水楊酸的排泄，用于中毒時(shí)的治療。影響藥物的排泄干擾藥物從腎小管分泌藥物有可能在腎小管分泌藥物的兩種特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)上面發(fā)生相互競(jìng)爭(zhēng)。兩種酸性藥或兩種堿性藥同用，它們將分別競(jìng)爭(zhēng)酸性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)或堿性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，阻礙其中一藥向腎小管管腔的分泌。影響藥物的排泄丙磺舒與青霉素二者均為酸性藥，青霉素有90％通過(guò)腎小管分泌，丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)酸性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，阻礙青霉素經(jīng)腎小管的排泌，使其發(fā)揮長(zhǎng)久的效果。速尿和利尿酸阻礙尿酸的排泄，引起痛風(fēng)；阿司匹林阻礙甲氨蝶呤的排泄，加大后者的毒性。2.藥物在藥效學(xué)方面的相互作用影響藥物對(duì)靶位的作用改變電介質(zhì)平衡作用于同一生理或生化系統(tǒng)影響藥物對(duì)靶位的作用干擾攝取過(guò)程抑制滅活酶阻斷受體干擾攝取過(guò)程影響藥物對(duì)靶位的作用抑制滅活酶影響藥物對(duì)靶位的作用

阻斷受體腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤患者合用à受體阻斷藥與?受體阻斷藥的效果優(yōu)于單用α受體阻斷藥，腫瘤組織釋放的大量腎上腺素沖動(dòng)兩種受體，單用à受體阻斷藥，只能解決血壓高的問(wèn)題，不能阻斷?效應(yīng)。影響藥物對(duì)靶位的作用改變電介質(zhì)平衡利尿藥多會(huì)引起電介質(zhì)的紊亂，與強(qiáng)心甙類(lèi)合用時(shí)，它們引起的低血鉀促進(jìn)強(qiáng)心甙的心臟毒性。作用于同一生理或生化系統(tǒng)四、藥物相互作用引起的嚴(yán)重不良反響2．嚴(yán)重低血壓反響氯丙嗪不宜與氫氯噻嗪、呋寒米、依他尼酸等合用，這些利尿藥具有降壓作用，可明顯增強(qiáng)氯丙嗪的降壓作用，引起嚴(yán)重的低血壓。普萘洛爾不宜與氯丙嗪或哌唑嗪合用，兩藥合用降壓效果明顯增強(qiáng)。3．心律失常〔1〕強(qiáng)心苷與排鉀利尿藥或糖皮質(zhì)激素合用，可使強(qiáng)心苷的毒性增加?！?〕奎尼丁不宜與氯丙嗪合用?？岫〖僭O(shè)與氫氯噻嗪等堿化尿液的藥合用，促進(jìn)奎尼丁腎小管重吸收，引起心臟毒性反響?！?〕維拉帕米不宜與β-受體拮抗藥合用。4．出血香豆素類(lèi)抗凝藥與某些藥物如阿司匹林、廣譜抗生素、保泰松、奎尼丁、甲苯磺丁脲、西咪替丁、甲硝唑等合用時(shí)，可增強(qiáng)抗凝血作用，引起出血。肝素與阿司匹林、雙嘧達(dá)莫合用，有出血的危險(xiǎn)；肝素與依他尼酸合用易引起腸道出血。五、藥物相互作用引起不良反響的預(yù)防相互作用發(fā)生率較高的藥物表8-10易發(fā)生相互作用所致不良反響：1.老年患者；2.服用多種藥物的患者；3.肝、腎疾病的患者；4.急性疾病，如貧血、哮喘、心力衰竭、肺炎的患者；5.不穩(wěn)定疾病，如心律失常、糖尿病、癲癇的患者；6.需要長(zhǎng)期應(yīng)用藥物治療的患者。PAE與臨床用藥的關(guān)系評(píng)價(jià)抗生素后效應(yīng)(ＰＡＥ)指細(xì)菌與抗生素短暫接觸,當(dāng)藥物濃度下降,低于最低抑菌濃度(ＭＩＣ)或接觸消除后,細(xì)菌的生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。PAE的產(chǎn)生機(jī)制1.抗生素與細(xì)菌短暫接觸,引起細(xì)菌的非致死性損傷,或抗生素與細(xì)菌靶位持續(xù)性結(jié)合,使細(xì)菌恢復(fù)再生的時(shí)間延長(zhǎng)。2.抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)(PALE),也是產(chǎn)生PAE的重要機(jī)制之一。作用于細(xì)菌核糖體的抗生素,可形成持續(xù)性的抗生素結(jié)合,如氨基糖甙類(lèi)抗生素;也可產(chǎn)生可逆性結(jié)合,如氯霉素、克林霉素、四環(huán)素類(lèi)。干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成,藥物去除后,細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的恢復(fù)尚需一段時(shí)間。抗生素與細(xì)菌靶位持續(xù)性結(jié)合抗生素引起細(xì)菌的非致死性損傷抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)(PALE),是產(chǎn)生PAE的重要機(jī)制之一。高濃度抗生素與細(xì)菌接觸使細(xì)菌產(chǎn)生變形,生長(zhǎng)受到抑制,使其更易被吞噬細(xì)胞識(shí)別及吞噬,產(chǎn)生協(xié)同殺菌效應(yīng),從而使細(xì)菌修復(fù)及再生的時(shí)間延長(zhǎng),產(chǎn)生體內(nèi)PAE。各類(lèi)抗生素(抗菌藥)的PAE氨基糖甙類(lèi)抗生素:對(duì)G+球菌PAE較小,對(duì)G-桿菌PAE較大,尤其對(duì)大腸桿菌和綠膿桿菌PAE更明顯。阿米卡星對(duì)金葡菌PAE為2.0～2.5h;對(duì)大腸桿菌為2.5～3.5h;對(duì)綠膿桿菌>3.5h。奈替米星和妥布霉素對(duì)大腸桿菌的PAE均>3.5h;對(duì)綠膿桿菌的PAE亦為3.5h。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素:對(duì)G+球菌及嗜血流感桿菌均有較長(zhǎng)的PAE,對(duì)金葡菌最明顯。紅霉素、羅紅霉素對(duì)金葡菌的PAE分別為2.5～5.2h(6.8h)和2.6～4.4h;對(duì)肺炎鏈球菌均>1.5h(2.5～3.0h),對(duì)嗜流感桿菌分別為1.0～2.0和2.0～4.0h。氟喹酮類(lèi)抗菌藥:對(duì)G+球菌和G-桿菌均有較長(zhǎng)的PAE。以環(huán)丙沙星為例,對(duì)金葡菌的PAE為1.6～3.3h;對(duì)大腸桿菌為2.2～6.0h;對(duì)綠膿桿菌為4.0～6.0h。諾氟沙星對(duì)鏈球菌屬的PAE為3.0～3.5h。如果氟喹酮類(lèi)抗菌藥血藥濃度為6mg/ml時(shí),各藥的PAE可持續(xù)2～5h,各藥對(duì)大腸桿菌的PAE都比對(duì)金葡菌長(zhǎng)。其他抗生素:萬(wàn)古霉素對(duì)金葡菌的PAE為1～2h;對(duì)腸球菌的PAE為0.5～1.5h?？肆置顾貙?duì)金葡菌和肺炎鏈球菌的PAE與紅霉素相似。試驗(yàn)說(shuō)明,作用于蛋白質(zhì)和核酸合成的抗生素,對(duì)G-桿菌的PAE一般為1.4～7.5h;作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成和蛋白質(zhì)及核酸合成的抗生素,對(duì)G+球菌的PAE一般為1.2～7.1h,但青霉素類(lèi)對(duì)鏈球菌無(wú)PAE。影響PAE的相關(guān)因素1.細(xì)菌的種類(lèi):同一種抗生素對(duì)不同種類(lèi)的細(xì)菌產(chǎn)生的PAE不同,如青霉素對(duì)G+球菌的PAE為1～3h;而對(duì)G-桿菌極小或沒(méi)有PAE。3.抗生素的濃度和接觸時(shí)間按藥物濃度與PAE的關(guān)系,可將其分為三類(lèi):(1)輕度濃度依賴(lài)型抗生素(2)中度濃度依賴(lài)型抗生素(3)明顯濃度依賴(lài)型抗生素。(2)中度濃度依賴(lài)型抗生素,當(dāng)濃度高于MIC以上時(shí)方產(chǎn)生PAE,如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生