17抗帕金森病藥

第十七章治療中樞退行性疾病藥長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院藥理教研室張曉京2/9/20251中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD)阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）亨廷頓?。℉untingtondiease，HD）肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）2/9/20252第一節(jié)抗帕金森病藥

帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)又稱震顫麻痹，表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙，屬錐體外系疾病。多老年人發(fā)病。1817年，首次報(bào)道。1953年，一定病變部位在黑質(zhì)和紋狀體。1960年，發(fā)現(xiàn)與黑質(zhì)紋狀體中DA含量顯著降低有關(guān)。1961年，用L-Dopa治療取得良好的效果。2/9/20253主要癥狀靜止性震顫肌緊張強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)障礙、姿勢(shì)反射受損（呈特殊面容、姿勢(shì)與步態(tài)）。嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理，甚至臥床不起2/9/20254分類原發(fā)性（帕金森病）：病因尚未闡明。繼發(fā)性（帕金森綜合征）：抗精神病藥、腦炎、腦動(dòng)脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。病因機(jī)制多巴胺（DA）學(xué)說(shuō)（公認(rèn)）氧自由基學(xué)說(shuō)2/9/20255多巴胺（DA）學(xué)說(shuō)DA↓Ach↑：錐體外系反應(yīng)（震顫麻痹）DA↑Ach↓：不自主運(yùn)動(dòng)，手足徐動(dòng)癥、舞蹈病黑質(zhì)紋狀體額葉

DA以維持正常的體態(tài)姿勢(shì)錐體外系動(dòng)態(tài)平衡Ach（-）（+）2/9/20256研究進(jìn)展--氧自由基學(xué)說(shuō)正常腦內(nèi)CA遞質(zhì)

DA、NAMAOH2O2過(guò)氧化氫酶/過(guò)氧化物酶清除PD病人過(guò)氧化氫酶/過(guò)氧化物酶含量活性減少

DA、NAMAOH2O2/

O2Fe2+

O2-/·OH

導(dǎo)致DA神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化變性壞死。醫(yī)源性：PD病人長(zhǎng)期大量應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA增加。2/9/20257新的治療思路氧化應(yīng)激——自由基學(xué)說(shuō)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死，又啟發(fā)另一種抗氧化治療思路。采用MAO-BI和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩PD病變進(jìn)程；在病人病情許可的前題下，應(yīng)盡量延緩使用左旋多巴的時(shí)間?；蛘卟捎肕AO-BI、抗氧化劑（VitE）與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。2/9/20258增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能—擬多巴類藥左旋多巴(L-DOPA)

左旋多巴增效藥

DA-R激動(dòng)藥(溴隱亭)

促多巴胺釋放藥物(金剛烷胺)阻斷中樞膽堿受體—抗膽堿藥中樞抗膽堿藥苯海索根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路2/9/20259（一）多巴胺前體藥左旋多巴（L-dopa)左旋多巴在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶罚a(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足(被殘存的神經(jīng)元利用或在細(xì)胞外轉(zhuǎn)化為多巴胺后進(jìn)入突觸間隙)。擬左旋多巴類藥2/9/202510吸收

口服易吸收吸收減少因素：代謝

肝臟

，經(jīng)多巴脫羧酶代謝為DA。1%進(jìn)入中樞→DA→治療作用99%在外周→DA→副作用合用多巴脫羧酶抑制劑α-甲基多巴肼、芐絲肼可提高作用。排泄

MAOorCOMT代謝→腎排胃排空減慢胃pH偏低高蛋白食物抗膽堿藥體內(nèi)過(guò)程2/9/202511各種類型PD病對(duì)其他原因引起的帕金森綜合征也有效，但對(duì)吩噻嗪類等抗精神病藥所引起的無(wú)效特點(diǎn)：①

對(duì)輕癥及較年輕患者療效較好；②

對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效較好，而對(duì)肌肉震顫癥狀療效差；③

作用較慢，僅能緩解癥狀，不能阻止病情進(jìn)展肝昏迷左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)，可合成NA，恢復(fù)中樞功能。不能改善肝功能臨床應(yīng)用2/9/202512消化道癥狀：80%與CTZ有關(guān)。心血管系統(tǒng)：體位性低血壓、心律失常精神癥狀

：興奮，焦慮等。舞蹈癥開(kāi)關(guān)反應(yīng)不良反應(yīng)2/9/202513藥物相互作用維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用?？咕癫∷幾钄嗪谫|(zhì)-紋狀體通路多巴胺受體，利舍平耗竭多巴胺，所以能對(duì)抗左旋多巴的作用?？挂钟羲幠芤痼w位性低血壓，加強(qiáng)左旋多巴的副作用。以上藥物不能與左旋多巴合用2/9/202514（二）左旋多巴的增效藥多巴胺的代謝途徑左旋多巴多巴胺3-O-甲基多巴二氧苯乙酸多巴脫羧酶COMTMAO-B2/9/202515藥物分類氨基酸脫羧酶（ADDC）抑制藥卡比多巴、芐絲肼單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑司來(lái)吉蘭兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT)抑制藥硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋2/9/202516氨基酸脫羧酶（AADC)抑制藥卡比多巴（Carbidopa）芐絲肼（benserazide）

外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過(guò)血腦屏障。單獨(dú)應(yīng)用對(duì)PD無(wú)治療作用，主要與左旋多巴按一定比例制成復(fù)方左旋多巴制劑供臨床應(yīng)用。2/9/202517信尼麥（sinemet，心寧美）

左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復(fù)方芐絲肼（美多巴，Madopar）

左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn)提高左旋多巴療效（增效）減少外周副作用減少左旋多巴用量（70~80%）2/9/202518單胺氧化酶B抑制藥（MAO—BI）司來(lái)吉蘭（Selegiline）與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象消失。是抗氧化劑，阻滯DA過(guò)多氧化應(yīng)激過(guò)程中·OH自由基的形成，保護(hù)DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展。尤其與維生素E合用有望成為早期PD首選藥。2/9/202519（三）多巴胺受體激動(dòng)藥溴隱亭（溴麥角環(huán)肽，bromocriptine）DA受體激動(dòng)劑，激動(dòng)結(jié)節(jié)-漏斗及黑質(zhì)-紋狀體通路的DA受體，用于回乳，催乳素分泌過(guò)多癥

--抑制催乳素分泌肢端肥大癥

--抑制生長(zhǎng)素分泌帕金森病

--療效與左旋多巴相似2/9/202520（四）促多巴胺釋放藥金剛烷胺（amantadine）

作用強(qiáng)度弱于左旋多巴，強(qiáng)于中樞抗膽減藥。與左旋多巴合用可增強(qiáng)療效，降低左旋多巴的不良反應(yīng)。機(jī)理：①促使紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放DA②抑制DA的再攝?、壑苯蛹?dòng)DA受體起效快、維持時(shí)間短，用藥數(shù)天即可獲最大療效?？共《咀饔每辜仔土鞲胁《?/9/202521抗膽堿藥苯海索（安坦）阻斷中樞M受體，抑制黑質(zhì)-紋狀體通路Ach作用；抗震顫療效好，但改善僵直及動(dòng)作遲緩較差；主要用于輕癥和不能耐受左旋多巴的病人；也用于吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐外系反應(yīng)2/9/202522第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）大約占老年癡呆癥的70%。表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。隨著社會(huì)人口的老齡化，AD的影響日益凸顯。病理特征腦組織萎縮、海馬和前腦基底部神經(jīng)元脫失。主要由于細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)后期主要為中樞一些部位膽堿能功能不足2/9/202523治療藥物膽堿酯酶抑制藥他克林，加蘭他敏，石杉?jí)A甲M受體激動(dòng)藥占諾美林大腦功能恢復(fù)藥（促進(jìn)腦代謝、擴(kuò)張腦血管改善微循環(huán)）腦復(fù)康其他神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子增強(qiáng)劑，

-淀粉樣蛋白疫苗

增強(qiáng)中樞Ach功能2/9/202524

思考題帕金森病藥物分哪幾類？代表藥物有哪些？請(qǐng)問(wèn)左旋多巴與卡比多巴合用治療帕金森病是否合理。2/9/202525Thanks!2/9/202526目的要求掌握左旋多巴和苯海索治療帕金森病作用原理、特點(diǎn)及主要不良反應(yīng).掌握抗癡呆藥的分類和可能機(jī)制。了解卡比多巴、金剛烷胺、溴隱亭、司來(lái)吉蘭、他克林等的作用特點(diǎn)2/9/2025271、字體安裝與設(shè)置如果您對(duì)PPT模板中的字體風(fēng)格不滿意，可進(jìn)行批量替換，一次性更改各頁(yè)面字體。在“開(kāi)始”選項(xiàng)卡中，點(diǎn)擊“替換”按鈕右側(cè)箭頭，選擇“替換字體”。（如下圖）在圖“替換”下拉列表中選擇要更改字體。（如下圖）在“替換為”下拉列表中選擇替換字