肝硬化肝性腦病診療指南(2024年版)解讀

肝硬化肝性腦病診療指南（2024年版）解讀肝病中心指南解讀2024年8月發(fā)布流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制01（一）流行病學(xué)多數(shù)肝硬化患者在病程的某一時(shí)期均會(huì)發(fā)生一定程度的MHE，MHE臨床十分常見，其在整個(gè)肝硬化病程中發(fā)生率為30％～84％。國外研究報(bào)道，肝硬化伴HE的發(fā)生率為30%～45%，在疾病進(jìn)展期發(fā)生率可能更高，且研究證實(shí)，HE是肝硬化患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我國HE的病因仍以乙型肝炎肝硬化為主，其次是酒精性、藥物性、自身免疫性肝病，尤其是原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、代謝相關(guān)性脂肪肝（MAFLD）等非感染性肝病導(dǎo)致的肝硬化發(fā)病率逐漸增加。住院肝硬化患者中約40%有MHE；30％～45％的肝硬化患者和10％～50％的經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）后患者發(fā)生過顯性肝性腦病（OHE）。（二）發(fā)病機(jī)制03其他學(xué)說氨基酸失衡學(xué)說和假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說γ-氨基丁酸/苯二氮?復(fù)合受體假說錳中毒學(xué)說01氨中毒學(xué)說血氨進(jìn)入腦組織使星狀膠質(zhì)細(xì)胞合成谷氨酰胺增加，導(dǎo)致細(xì)胞變性、腫脹及退行性變，引發(fā)急性神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。02炎癥反應(yīng)損傷炎癥可導(dǎo)致血腦屏障破壞，使氨等有毒物質(zhì)及炎性細(xì)胞因子進(jìn)入腦組織，引起腦實(shí)質(zhì)改變和腦功能障礙。炎癥過程所產(chǎn)生的細(xì)胞因子又反過來加重肝損傷，增加HE發(fā)生，造成惡性循環(huán)。04誘發(fā)因素HE常見的誘發(fā)因素是感染（腹腔、腸道、尿路和呼吸道等感染，以腹腔感染最為重要）。其次是消化道出血、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、大量放腹水、高蛋白飲食、低血容量、利尿、腹瀉、嘔吐、便秘，以及使用苯二氮?類藥物和麻醉劑等。HE的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，目前以氨中毒學(xué)說，炎性介質(zhì)學(xué)說為主。臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查02（一）臨床癥狀與體征沿用2018年版《肝硬化肝性腦病診療指南》的MHE和HE1～4級(jí)修訂的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（下表）。（二）實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能：膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度、腎功能和血常規(guī)等，在擬診為HE均作為常規(guī)檢查。血氨：血氨升高對HE的診斷有較高的價(jià)值。但血氨的升高水平與病情的嚴(yán)重程度不完全一致。血氨正常的患者亦不能完全排除HE。止血帶壓迫時(shí)間過長、采血后較長時(shí)間才檢測、高溫下運(yùn)送，均可能引起血氨假性升高。應(yīng)在室溫下采靜脈血后立即低溫送檢，30min內(nèi)完成測定，或離心后4℃冷藏，2h內(nèi)完成檢測。（三）神經(jīng)心理學(xué)測試神經(jīng)心理學(xué)測試是臨床篩查及早期診斷MHE及1級(jí)HE最簡便的方法，神經(jīng)心理學(xué)測試，被多國指南推薦作為MHE的篩查或早期診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，每個(gè)試驗(yàn)均需結(jié)合其他檢查（下表）。（四）神經(jīng)生理學(xué)檢測神經(jīng)生理學(xué)檢測的優(yōu)點(diǎn)是結(jié)果相對特異，沒有學(xué)習(xí)效應(yīng)，缺點(diǎn)是靈敏度差，需要專業(yè)設(shè)備、人員，與神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果一致性差。腦電圖檢查：腦電圖可以反映大腦皮質(zhì)功能，但只有在嚴(yán)重HE患者中才能檢測出典型的腦電圖改變，故臨床上基本不用于HE的早期診斷，僅用于兒童HE的輔助診斷。誘發(fā)電位的檢測：誘發(fā)電位包括視覺誘發(fā)電位、聽覺誘發(fā)電位和軀體誘發(fā)電位。MHE患者可表現(xiàn)為潛伏期延長、振幅降低。（五）影像學(xué)檢查CT：顱腦CT檢測不能用于HE的診斷或分級(jí)，但可發(fā)現(xiàn)腦水腫，排除腦血管意外及顱內(nèi)腫瘤等。MRI：肝硬化及HE患者M(jìn)RI表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)平均彌散度顯著增加，且與HE分期、血氨及其他神經(jīng)生理、神經(jīng)心理損傷程度相關(guān)。HE的典型腦MRI結(jié)果是雙側(cè)基底節(jié)高信號(hào)強(qiáng)度。MR放射組學(xué)可預(yù)測慢性HE的存在并對其嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。功能性核磁共振成像（fMRI）：靜息態(tài)fMRI可作為一種無創(chuàng)性檢查方法，MHE患者多個(gè)腦區(qū)功能連接異常，且部分腦區(qū)度中心度（DC）與患者認(rèn)知功能異常相關(guān)，DC值可能是量化MHE患者認(rèn)知功能改變嚴(yán)重程度的潛在神經(jīng)影像標(biāo)志物。腦部MRI，不推薦常規(guī)用于譫妄患者HE的診斷。但對有譫妄/腦病患者，在診斷有疑問或?qū)χ委煙o反應(yīng)的情況下，可行腦部MRI進(jìn)行鑒別診斷。相關(guān)推薦意見推薦意見推薦類別證據(jù)水平HE是臨床嚴(yán)重程度不同和范圍較廣的神經(jīng)精神異常，肝硬化HE臨床可分為MHE和HE1～4級(jí)。1C肝硬化患者出現(xiàn)HE（排除其他原因）為肝硬化失代償，MHE是肝硬化失代償亞臨床表現(xiàn)，不歸為失代償期。1B臨床需重視MHE、首次HE和反復(fù)發(fā)生的HE。1B肝硬化HE患者進(jìn)展性失代償?shù)谋憩F(xiàn)：新發(fā)生其他第2個(gè)門靜脈高壓導(dǎo)致的失代償事件：腹水、EVB、SBP、HRS-AKI和/或黃疸（排除其他原因）等；反復(fù)發(fā)作HE。1B肝硬化HE再代償為經(jīng)治療病因得到控制或消除，停用乳果糖/利福昔明>12個(gè)月后仍無HE發(fā)生。1B在嚴(yán)重肝病的基礎(chǔ)上，2～4級(jí)HE依據(jù)臨床表現(xiàn)及神經(jīng)系統(tǒng)檢查可以做出診斷，不推薦做PHES、神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)檢查；MRI等影像學(xué)檢查可排除或明確器質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。1B診斷及鑒別診斷03診斷OHE：依據(jù)臨床表現(xiàn)和體征，按照West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，OHE診斷并不困難，不需要做PHES、神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)及影像學(xué)等檢查。診斷要點(diǎn)：有引起HE的基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)重肝病和/或廣泛門靜體側(cè)支循環(huán)分流。有臨床可識(shí)別的神經(jīng)精神癥狀及體征。排除其他導(dǎo)致神經(jīng)精神異常的疾病，如代謝性腦病、中毒性腦病、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ顼B內(nèi)出血、顱內(nèi)感染及顱內(nèi)占位）、精神疾病等情況。特別注意尋找引起HE（C型、B型）的誘因，如感染、上消化道出血、大量放腹水等。血氨升高具有較重要診斷價(jià)值。MHE：由于患者無明顯的認(rèn)知功能異常表現(xiàn)，常常需要借助特殊檢查才能明確診斷，是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。符合以下主要診斷要點(diǎn)（1）、（2）及（3）～（6）中任意一條或以上，即可診斷為MHE。主要診斷要點(diǎn)：有引起HE的基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)重肝病和/或廣泛門靜體側(cè)支循環(huán)分流。傳統(tǒng)神經(jīng)心理學(xué)測試指標(biāo)至少2項(xiàng)異常。新的神經(jīng)心理學(xué)測試方法（ANT1、CFF）至少1項(xiàng)異常。CFF檢測異常。腦電圖、腦電活動(dòng)監(jiān)測、視覺誘發(fā)電位、腦干聽覺誘發(fā)電位異常，僅適合兒童患者。fMRI異常。鑒別診斷HE需與以下疾病鑒別。精神障礙；以精神癥狀如性格改變或行為異常、失眠、譫妄等為唯一突出表現(xiàn)的HE，易被誤診為精神障礙。因此，有嚴(yán)重肝臟疾病或有門-體分流病史的患者出現(xiàn)神經(jīng)、精神異常，應(yīng)警惕HE的可能。顱內(nèi)病變；包括蛛網(wǎng)膜下腔、硬膜外或腦內(nèi)出血，腦梗死，腦腫瘤，顱內(nèi)感染，癲癇等。通過檢查神經(jīng)系統(tǒng)定位體征或腦膜刺激等，結(jié)合CT或MRI、腰椎穿刺術(shù)、動(dòng)脈造影、腦電圖、病毒學(xué)檢測等做出相應(yīng)診斷。其他代謝性腦病；包括酮癥酸中毒、低血糖癥、低鈉血癥、腎性腦病、肺性腦病等。可通過相應(yīng)的原發(fā)疾病及其血液生化分析特點(diǎn)，做出鑒別診斷。韋尼克腦??；多見于嚴(yán)重酒精性肝病患者，維生素B1缺乏導(dǎo)致，補(bǔ)充維生素B1患者癥狀可顯著改善。中毒性腦?。话ň凭阅X病、急性中毒、戒斷綜合征、重金屬（汞、錳等）腦病、以及精神藥物或水楊酸鹽藥物毒性反應(yīng)等。通過追尋相應(yīng)病史和/或相應(yīng)毒理學(xué)檢測進(jìn)行鑒別診斷。肝硬化相關(guān)帕金森病；多見于老年人，以動(dòng)作遲緩、震顫、不自主運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知功能損害為主要表現(xiàn)，對老年肝病患者需要注意鑒別。鑒別診斷肝性脊髓?。欢喟l(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上，以皮質(zhì)脊髓側(cè)束對稱性脫髓鞘為特征性病理改變，臨床表現(xiàn)為肢體緩慢進(jìn)行性對稱性痙攣性癱瘓，肌力減退，肌張力增高，痙攣性強(qiáng)直，腱反射亢進(jìn)，常有病理反射陽性，部分患者有血氨升高。獲得性肝腦變性；少見，且大部分為不可逆性神經(jīng)功能損害的臨床綜合征，是慢性肝病引起的一種不可逆性錐體外系綜合征。表現(xiàn)為帕金森綜合征、共濟(jì)失調(diào)、意向性震顫、舞蹈癥等運(yùn)動(dòng)障礙以及精神行為異常和智能障礙等神經(jīng)心理學(xué)改變，fMRI有較好鑒別價(jià)值。急性腦??；指慢加急性肝衰竭病理生理過程的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，根據(jù)癥狀的嚴(yán)重性，臨床上表現(xiàn)為輕度譫妄、精神錯(cuò)亂，甚至昏迷。由多種因素引起，包括肝臟合成功能喪失（如凝血因子缺乏）、代謝廢物（如氨）積累、炎癥反應(yīng)和腦水腫。急性腦病不同于HE，最主要的區(qū)別在于起因和嚴(yán)重程度。急性腦病快速意識(shí)喪失，伴重度腦水腫和顱內(nèi)高壓，進(jìn)展快，恢復(fù)慢。而HE則通常與嚴(yán)重慢性肝病有關(guān)，臨床進(jìn)展較緩，恢復(fù)快。在肝衰竭得到一定控制后，急性腦病可以演變?yōu)镠E。認(rèn)知障礙；60歲以上的部分老年人本身存在一定程度認(rèn)知功能障礙，容易出現(xiàn)記憶力、注意力、學(xué)習(xí)能力、感知運(yùn)動(dòng)功能等下降，與HE的一部分表現(xiàn)會(huì)有重疊，臨床上應(yīng)注意鑒別相關(guān)推薦意見推薦意見推薦類別證據(jù)水平MHE為沒有能覺察的認(rèn)知功能障礙，神經(jīng)系統(tǒng)體征正常，但傳統(tǒng)紙-筆PHES、Stroop試驗(yàn)或動(dòng)物命名等神經(jīng)心理測試異常，可診斷MHE。1B1級(jí)HE為與患者密切接觸親屬可覺察的輕微認(rèn)知功能障礙，或神經(jīng)系統(tǒng)輕度異常；傳統(tǒng)紙-筆PHES、Stroop試驗(yàn)或動(dòng)物命名等神經(jīng)心理測試可協(xié)助診斷。1BMHE在肝硬化患者中常見，特別是肝硬化Child-PughC級(jí)及TIPS術(shù)后患者，可影響患者預(yù)后和生活質(zhì)量，需要重點(diǎn)篩查（A1）；從事駕駛等安全性要求高的肝硬化患者，應(yīng)常規(guī)篩查MHE。1B血氨升高不作為病情輕重、預(yù)后及HE分級(jí)的指標(biāo)；但對HE的診斷具有較高的陰性預(yù)測值。1C血氨檢測，應(yīng)室溫下采靜脈血后立即送檢，30min內(nèi)完成測定，或離心后4℃冷藏，2h內(nèi)完成檢測。1BMHE、1級(jí)HE應(yīng)與部分老年人本身存在的一定程度認(rèn)知功能障礙，記憶力、注意力、感知運(yùn)動(dòng)功能等下降相鑒別。3～4級(jí)HE應(yīng)與腦血管意外、酒精中毒及代謝性腦病鑒別。1CHE的治療04肝硬化HE臨床診治流程注：HE：肝性腦病；MHE：輕微肝性腦病（一）去除MHE/HE的誘因臨床上，90%以上MHE/HE存在誘發(fā)因素，常見誘因包括感染、消化道出血、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、高蛋白飲食、利尿、大量放腹水、便秘等。消化道出血也是HE的常見誘發(fā)因素，出血當(dāng)天或出血后幾天，均可誘發(fā)HE；隱匿性消化道出血也可誘發(fā)HE。應(yīng)使用藥物、內(nèi)鏡或血管介入等方法止血，并清除胃腸道內(nèi)積血。過度利尿引起的容量不足性堿中毒和電解質(zhì)紊亂會(huì)誘發(fā)HE。此時(shí)應(yīng)暫停利尿藥物、補(bǔ)充液體及白蛋白；糾正電解質(zhì)紊亂（低鉀或高鉀血癥，低鈉或高鈉血癥）。對于低血容量性低鈉血癥（特別是血鈉小于110mmol/L），應(yīng)靜脈補(bǔ)充高張鹽水；而對于高血容量或等容量低鈉血癥患者，可使用選擇性血管加壓素2型受體拮抗劑。對于3～4級(jí)HE患者，積極控制腦水腫，單用20%甘露醇（250～1000ml/d，2～6次/d）或聯(lián)合呋塞米（40～80mg/d）。（二）藥物治療高血氨乳果糖:常用劑量為每次口服15～30ml，2～3次/d（根據(jù)患者反應(yīng)調(diào)整劑量），以每日2～3次軟便為宜。必要時(shí)可配合保留灌腸治療。α-晶型利福昔明：小腸細(xì)菌過度生長在肝硬化MHE/HE患者中常見。應(yīng)用劑量，800～1200mg/d，3～4次/d，口服。薈萃分析顯示，α-晶型利福昔明600mg，2次/d，預(yù)防MHE進(jìn)展到OHE的效果更佳。一般療程可達(dá)6個(gè)月；超過1年的療程仍需要進(jìn)一步研究。門冬氨酸鳥氨酸：可口服或靜脈滴注，對OHE和MHE均有治療作用，可單藥或聯(lián)合乳果糖。微生態(tài)制劑包括益生菌等，可以促進(jìn)對宿主有益的細(xì)菌生長，抑制有害菌群如產(chǎn)脲酶菌的生長；改善腸上皮細(xì)胞的營養(yǎng)狀態(tài)、降低腸道通透性，減少細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥并改善高動(dòng)力循環(huán)；還可減輕肝細(xì)胞的炎癥和氧化應(yīng)激，從而增加肝臟的氨清除。（二）藥物治療3.鎮(zhèn)靜藥物的應(yīng)用納洛酮：薈萃分析發(fā)現(xiàn)，門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合納洛酮治療HE，血氨、總膽紅素水平低于對照組，意識(shí)轉(zhuǎn)清醒時(shí)間短于對照組，NCT、DST明顯改善，無明顯的不良反應(yīng)發(fā)生。丙泊酚：有研究比較了丙泊酚在40例HE伴狂躁的患者中的療效及不良反應(yīng)，與地西泮相比，丙泊酚更安全、更有效控制HE伴狂躁癥狀。與咪唑安定相比，丙泊酚組恢復(fù)時(shí)間更短，認(rèn)知功能恢復(fù)更快。苯二氮?類鎮(zhèn)靜藥：肝硬化患者焦慮、抑郁、疼痛性疾病的發(fā)生率較高，擾亂睡眠-覺醒周期，這些患者常有鎮(zhèn)靜催眠或止痛藥物使用史，可以誘發(fā)HE，亦有加重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。其他治療藥物精氨酸：鹽酸精氨酸偏酸性，可用于治療伴堿中毒（血液pH值>7.45）的HE。在應(yīng)用過程中應(yīng)注意檢測血?dú)夥治觯柽^量引起酸中毒。鹽酸精氨酸在HE治療中的效果有限，臨床不常規(guī)應(yīng)用。清除幽門螺旋桿菌（Hp）藥物：研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染與HE可能相關(guān)。HE穩(wěn)定后，擇期進(jìn)行Hp清除，有助于HE的治療和預(yù)防。（三）中醫(yī)藥治療中醫(yī)認(rèn)為HE主要為熱毒熾盛、熱入心包、痰濁內(nèi)盛、痰迷心竅而發(fā)病，故采用醒腦開竅法來治療HE，多選用安宮牛黃丸、紫雪丹及醒腦靜注射液等成藥或中藥湯劑等予以開竅醒腦、化痰清熱解毒。針對HE的氨中毒學(xué)說和腸源性內(nèi)毒素學(xué)說，中醫(yī)的“通腑開竅”理論亦被廣泛應(yīng)用于HE的防治，其中最具代表性的是含大黃煎劑保留灌腸，在通便、促進(jìn)腸道毒性物質(zhì)排出、降低血氨水平、縮短昏迷時(shí)間等均有一定作用。（四）營養(yǎng)支持治療能量攝入及模式：每日按體質(zhì)量理想的能量攝入為35～40kcal/kg（1kcal=4.184kJ）。對合并腹水、胸腔積液、水腫的患者，可以估算純體質(zhì)量進(jìn)行評估。蛋白質(zhì)：靜脈輸注白蛋白不僅可以改善肝功能，還可改善認(rèn)知功能和社會(huì)心理生活質(zhì)量。HE患者蛋白質(zhì)補(bǔ)充遵循以下原則：3～4級(jí)HE患者應(yīng)禁止從腸道補(bǔ)充蛋白質(zhì)，可靜脈補(bǔ)充人血白蛋白；MHE、HE1～2級(jí)患者，開始數(shù)日應(yīng)調(diào)節(jié)經(jīng)口攝入蛋白質(zhì)量，控制在20g/d，隨著癥狀的改善，每2～3日可增加10～20g蛋白到1g/kg；植物蛋白優(yōu)于動(dòng)物蛋白；復(fù)發(fā)性HE患者，鼓勵(lì)少食多餐，蛋白攝入宜個(gè)體化，逐漸增加蛋白量。支鏈氨基酸（BCAA）：HE3～4級(jí)患者應(yīng)補(bǔ)充富含BCAA（纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸）的腸外營養(yǎng)制劑，可能改善HE。其他微量營養(yǎng)素：HE所致的精神癥狀可能與缺乏微量元素、水溶性維生素，特別是硫胺素有關(guān)，低鋅可導(dǎo)致氨水平升高、營養(yǎng)不良。相關(guān)推薦意見推薦意見推薦類別證據(jù)水平積極尋找及去除HE、MHE的誘因（感染、消化道出血及電解質(zhì)紊亂等）；1A無明確誘因反復(fù)發(fā)作HE，應(yīng)重視門靜脈-體循環(huán)異常分流道的篩查。1B乳果糖可改善HE/MHE肝硬化患者的生活質(zhì)量及生存率，劑量15～30ml，2～3次/d，以每日2～3次軟便為宜。1Aα-晶型利福昔明治療失代償期肝硬化有較好的效果，可改善肝硬化HE/MHE患者的生活質(zhì)量及生存率；劑量800～1200mg/d，口服，每日2～3次，療程可達(dá)6個(gè)月。1B門冬氨酸鳥氨酸可降低HE患者的血氨水平、縮短住院時(shí)間，對HE具有治療作用。1BBCAA可作為替代治療或長期營養(yǎng)干預(yù)治療。2B對于嚴(yán)重精神異常，如躁狂、危及他人安全及不能配合醫(yī)生診療者，向患者家屬告知風(fēng)險(xiǎn)后，可使用苯二氮類鎮(zhèn)靜藥或丙泊酚首先控制癥狀，藥物減量靜脈緩慢注射。1B合并堿中毒的肝硬化HE患者可使用鹽酸精氨酸等藥物治療。2C重視肝硬化營養(yǎng)不良的篩查，間隔8～12周營養(yǎng)評估；合理飲食及營養(yǎng)補(bǔ)充（少食多餐、睡前加餐），有助于提高患者生活質(zhì)量，避免MHE/HE復(fù)發(fā)。1B2～4級(jí)HE患者應(yīng)避免從腸道補(bǔ)充過多蛋白質(zhì)，特別是動(dòng)物蛋白，可靜脈補(bǔ)充人血白蛋白；MHE、HE1級(jí)患者，開始數(shù)日應(yīng)減少經(jīng)口攝入蛋白質(zhì)，控制在20g/d，隨著癥狀的改善，每2～3日可增加10～20g蛋白到可能耐受量。2CDPMAS、HDF、MARS等能降低血氨、炎癥因子、膽紅素等，改善HE臨床癥狀。2B反復(fù)發(fā)作的HE，伴肝衰竭者或終末期肝病，可考慮肝移植。1B預(yù)防05預(yù)防（一）一級(jí)預(yù)防HE一級(jí)預(yù)防是指患者有發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)，但尚未發(fā)生HE，其目標(biāo)是預(yù)防M