TLR4、PPAR-γ異常與潰瘍性結腸炎腸粘膜免疫紊亂的關系研究

TLR4、PPAR-γ異常與潰瘍性結腸炎腸粘膜免疫紊亂的關系研究胡仁偉四川大學華西醫(yī)院消化內科潰瘍性結腸炎（UC）慢性非特異性腸道炎癥性疾病。青、中年好發(fā)。部位：結腸粘膜和粘膜下層，以直腸和遠端結腸為主。癥狀：腹瀉、粘液膿血便和腹痛。治療：5-AS、激素和免疫抑制劑。UC流行病學歐美患病率200/105，發(fā)病率10-20/105。我國既往較少見，近年逐漸增多。國內期刊檢索結果取自

中國科技期刊數(shù)據(jù)庫

包括中國實用內科雜志、中國實用外科雜志、中國影像學雜志、內鏡、臨床內科、臨床消化雜志、華人消化雜志（中、英文版）、胃腸病學、中國肛腸病雜志、各醫(yī)學院校學報、國外醫(yī)學系列等1260種醫(yī)學專業(yè)期刊，2500多種相關醫(yī)學期刊全文（文摘），累計超過1695841條。我國尚無流行病學報告UC文章情況年度UC89-9321694-9870799-031830

小計2753 近15年UC病例數(shù)年代UC89-931119594-983079699-0387693

小計 129684 歷次學術會報告病例數(shù)年代UC1978 337 1986 58119933065 1999 1507 不同年代我院住院病例數(shù)50’60’70’80’90’______________________________________UC242831170165_______________________________________與其他發(fā)達國家類似，21世紀我國UC將進一步增加。深入研究該病發(fā)病機制可能對其治療和預后產生深遠影響。UC病因、發(fā)病機制

遺傳感染

免疫遺傳家族聚集現(xiàn)象。不同種族的發(fā)病率不同。與免疫遺傳疾病的關系。UC相關基因研究：HLA-DR2,-DR9,DRB1*0103正相關。HLA-DR4負相關。易感位點3、7、12條染色體。

感染

無直接證據(jù)表明細菌感染是UC的病因，但微生物促進UC發(fā)生的觀點正被接受。

對動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)動物在無菌環(huán)境中不能誘導出結腸炎癥。針對細菌抗原的免疫反應增強?？股睾痛偕鷳B(tài)制劑對UC病人有益。

免疫反應異常

腸粘膜免疫系統(tǒng)耐受性減弱，腸腔抗原容易使免疫細胞被激活。T細胞亞群比例失調、過量促炎細胞因子，引起和放大粘膜炎癥。

T細胞亞群和細胞因子平衡

CD4＋/CD8＋T細胞，Th1/Th2細胞亞群。促炎與抗炎細胞因子、Th1和Th2樣細胞因子。腸粘膜免疫耐受減弱的原因具體機制尚不明確，可能與腸粘膜TLR4(Tolllikereceptor4)表達增多PPAR（Peroxisomeproliferatoractivatedreceptor)-γ表達減少有關。TLR4TLRs的一種亞型，為跨膜受體蛋白，含胞外亮氨酸重復序列和胞內IL-1R同源結構。分布于免疫活性細胞和血管內皮細胞，介導對細菌和真菌感染的免疫反應。連接先天性免疫和獲得性免疫的重要物質。TLR4主要識別革蘭氏陰性細菌的胞壁成分LPS并被激活。TLR4被激活后，向下傳信號激活核轉錄因子-κB（NF-κB)。

TLR4過量表達將導致NF-κB過度活化。TLR4信號傳導途徑NF-κB兩個Rel家族亞單位組成，p50/p65異二聚體最常見。能與多種基因啟動子或增強子結合并促進其轉錄。調節(jié)多種炎癥和免疫基因的表達，影響多種細胞因子（如IL-1、TNF-α等）基因轉錄。通過多種途徑對抗細胞凋亡。凋亡一定生理或病理條件下，遵循自身的程序，自行結束生命的過程。在免疫系統(tǒng)中，調控免疫活性細胞的壽命，避免出現(xiàn)過高或無限制的免疫應答。

凋亡也是維持腸粘膜免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和對腸腔抗原耐受的重要機制。NF-κB過度活化將導致：大量IL-1、IL-6和TNF-α等促炎癥性細胞因子產生。細胞凋亡減少，包括免疫活性細胞的凋亡減少。這些均可能引起腸粘膜免疫紊亂。TLR4還可直接促進樹突狀細胞（DC）成熟，增強其抗原遞呈和分泌促炎細胞因子分泌的能力。DC是一種抗原遞呈細胞，表達MHC-抗原肽復合物，并傳遞共刺激信號，促進T細胞激活，啟動細胞介導的免疫反應。因此，TLR4過度表達比將引起免疫紊亂和炎癥反應級聯(lián)放大。國外的研究已經(jīng)證明TLR4在UC結腸組織表達升高，我們的初步實驗也證明了同樣的結果。國外和我們的研究均證明UC結腸粘膜組織存在大量活化的NF-κB和促炎癥性細胞因子。研究顯示UC腸粘膜的免疫活性細胞的凋亡較對照組明顯減少。UC腸粘膜TLR4、NF-κB活化、免疫活性細胞凋亡和促炎細胞因子之間的內在聯(lián)系還需進一步證明。PPAR-γ一種由配體激活的轉錄因子，屬Ⅱ型核受體超家族成員。PPAR-γ主要在脂肪、腸組織和造血干細胞中表達。在單核/巨噬細胞、泡沫細胞、血管平滑肌細胞和內皮細胞等細胞中也表達。PPAR-γ信號傳導途徑最初發(fā)現(xiàn)PPAR-γ與調控脂肪細胞的分化和脂肪代謝有關。后來發(fā)現(xiàn)它也參與炎癥的調節(jié)，其機制可能為抑制NF-κB活化。PPAR-γ可調控細胞的生長周期，誘導DC凋亡，抑制DC活性。

由此可見，PPAR-γ是一種對免疫和炎癥反應具有負調控作用的重要信號物質，其表達減弱很可能會引起過度的免疫和炎癥反應。國外和我們的研究均證明UC結腸粘膜PPAR-γ表達減少。PPAR-γ與NF-κB活化、免疫活性細胞凋亡和促炎細胞因子之間的內在聯(lián)系也需進一步證明。

綜上所述，TLR4和PPAR-γ分別介導促進和抑制炎癥的信號，在調控免疫和炎癥反應的過程中具有相反作用。

TLR4和PPAR-γ信號可能作用機制

TLR4、PPAR-γ將導致促進與抑制免疫和炎癥反應的信號失衡，引起了UC腸粘膜免疫紊亂和腸道炎癥。調節(jié)他們的水平是否有可能恢復促炎/抗炎信號的平衡，糾正UC腸粘膜免疫紊亂，控制過度的炎癥反應呢？

研究顯示：TLR4基因突變可明顯減輕STAT3敲除小鼠發(fā)生的結腸炎癥。利用表達PPAR-γ基因的腺病毒載體干預UC動物模型，可明顯減輕腸道炎癥。PPAR-γ配體噻唑烷二酮類藥物干預UC動物模型或治療病人減輕結腸炎癥。因此，阻斷或減弱TLR4介導的信號，增強PPAR-γ介導的信號有可能恢復腸粘膜免疫的耐受性，減輕UC腸粘膜炎癥，成為治療UC的新靶點。謝

謝

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