第十三章藥物的構(gòu)效關(guān)系與新藥研究知識簡介講解

第十三章藥物的構(gòu)效關(guān)系與新藥研究知識簡介第一節(jié)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第二節(jié)新藥研究知識簡介目錄第十三章藥物的構(gòu)效關(guān)系與新藥研究知識簡介藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第一節(jié)第十三章藥物的構(gòu)效關(guān)系與新藥研究知識簡介學(xué)習(xí)目標(biāo)

熟悉

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系了解

新藥開發(fā)的基本原理

了解

先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及其結(jié)構(gòu)修飾第十三章藥物的構(gòu)效關(guān)系與新藥研究知識簡介1.脂水分配系數(shù)與生物活性脂水分配系數(shù)P是藥物在正辛醇中和水中分配達(dá)到平衡時的濃度之比值，即P＝CO/CW，常用logP表示，logP＝log（CO/CW）。logP是構(gòu)成整個分子的所有官能團(tuán)的親水性和疏水性的總和，分子中的每個取代基對分子整體的親水性和疏水性都有影響，即logP＝∑π（fragments）。

P值越大，則藥物的親脂性越高。對于作用于不同系統(tǒng)的藥物，對親脂性的要求不同。脂水分配系數(shù)應(yīng)有一個適當(dāng)?shù)姆秶?，才能顯示最好的藥效。第一節(jié)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系

一、理化性質(zhì)與生物活性的關(guān)系2.酸堿性與生物活性人體70%~75%是由水組成的，人服用藥物后可按照稀溶液理論解釋和預(yù)測藥物的酸堿性。多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，其解離度由化合物的解離常數(shù)pKa和溶液介質(zhì)的pH決定。藥物解離后以部分離子型和部分分子型2種形式存在。以乙酸和甲胺為例，pKa的計算方法為：第一節(jié)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系

一、理化性質(zhì)與生物活性的關(guān)系

巴比妥類藥物在5-位有2個取代基時顯出鎮(zhèn)靜催眠作用，巴比妥酸的pKa為4.12，在pH7.4時，99%以上解離，以離子狀態(tài)存在，不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障，故無鎮(zhèn)靜作用。第一節(jié)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系

苯巴比妥在pH7.4時未解離的分子約占50%，大約30分鐘顯效；而海索比妥呈分子狀態(tài)的占90%，易透過血腦屏障，15分鐘即顯效，且鎮(zhèn)靜催眠作用更強。

一、理化性質(zhì)與生物活性的關(guān)系1.化學(xué)鍵和非化學(xué)鍵的作用結(jié)構(gòu)特異性藥物與特定的靶點，通常是生物大分子（例如受體或酶）發(fā)生相互作用形成藥物-受體復(fù)合物后才能產(chǎn)生藥理作用。各種各樣的化學(xué)鍵和非化學(xué)鍵能使藥物-受體復(fù)合物穩(wěn)定，這些化學(xué)鍵可分為可逆性和不可逆性兩類。藥物與受體以共價鍵結(jié)合是不可逆性的，但在大多數(shù)情況下，藥物與受體結(jié)合是可逆性的。偶極作用和疏水作用為非化學(xué)鍵作用。第一節(jié)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系

二、藥物與受體的相互作用2.立體化學(xué)的作用蛋白質(zhì)和其他生物大分子是非對稱的，藥物與受體分子的識別和結(jié)合過程是在三維空間中發(fā)生的，立體互補性是實現(xiàn)該過程的重要因素。藥物要與受體結(jié)合形成復(fù)合物，在立體結(jié)構(gòu)上必須互相適應(yīng)，即在立體結(jié)構(gòu)上有互補性。立體化學(xué)的作用主要包括：幾何異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)第一節(jié)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系二、藥物與受體的相互作用（1）幾何異構(gòu)對藥效的影響：當(dāng)藥物分子中含有雙鍵，或有剛性或半剛性的環(huán)狀結(jié)構(gòu)時，可產(chǎn)生幾何異構(gòu)體。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生物活性都有較大的差異，如順、反式己烯雌酚的例子。在雌激素的構(gòu)效關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)2個含氧官能團(tuán)及氧原子間的距離對生理作用是主要影響因素。人工合成的反式己烯雌酚中，2個羥基的距離是1.45nm，這與雌二醇2個羥基的距離近似，表現(xiàn)出較強的生理活性；順式己烯雌酚羥基間的距離為0.72nm，作用大大減弱。第一節(jié)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系二、藥物與受體的相互作用（2）光學(xué)異構(gòu)：光學(xué)異構(gòu)分子中存在手性中心，2個對映體互為實物和鏡像，又稱為對映異構(gòu)體。在有些藥物中，光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。

很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如(R)-(－)-異丙基腎上腺素的作為支氣管舒張劑，作用比(S)-(+)-異丙基腎上腺素強800倍；D-(－)-去甲腎上腺素的支氣管舒張作用比L-(+)-去甲腎上腺素強70倍；D-(－)-腎上腺素的血管收縮作用比L-(+)-腎上腺素強12~20倍；L-(+)-乙酰基-b-甲基膽堿對痛風(fēng)的作用比D-(－)-異構(gòu)體約高200倍。第一節(jié)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系二、藥物與受體的相互作用（3）構(gòu)象異構(gòu)：由于碳碳單鍵的旋轉(zhuǎn)或扭曲（鍵不斷開）而引起的分子中原子或基團(tuán)在空間的不同排列形式稱為構(gòu)象（conformation）。

因為相互作用能量的影響，藥物和受體結(jié)合時，藥物本身不一定采取它的優(yōu)勢構(gòu)象。這是由于藥物分子與受體間作用力的影響，可使藥物與受體相互適應(yīng)達(dá)到互補，即分子識別過程的構(gòu)象重組，因此我們將藥物與受體作用時所采取的實際構(gòu)象為藥效構(gòu)象（pharmacophoricconformation）。第一節(jié)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系二、藥物與受體的相互作用

巴比妥類藥物在5-位有2個取代基時顯出鎮(zhèn)靜催眠作用，巴比妥酸的pKa為4.12，在pH7.4時，99%以上解離，以離子狀態(tài)存在，不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障，故無鎮(zhèn)靜作用。大圖圖注或圖片來源（限人衛(wèi)社圖片）圖題

苯巴比妥在pH7.4時未解離的分子約占50%，大約30分鐘顯效；而海索比妥呈分子狀態(tài)的占90%，15分鐘即顯效，且作用更強。第一節(jié)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系

二、藥物與受體的相互作用本節(jié)小結(jié)藥物的藥效與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，表現(xiàn)為3個方面：1.藥效團(tuán)。2.理化性質(zhì)溶解度和分配系數(shù)；酸堿性和離解度。3.受體間相互作用藥物與受體的相互鍵合作用；藥物的各功能基團(tuán)；藥物的電荷分布；立體因素(幾何異構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)、構(gòu)象)。第一節(jié)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系新藥研究知識簡介第二節(jié)第十三章藥物的構(gòu)效關(guān)系與新藥研究知識簡介第二節(jié)

新藥研究知識簡介1.通過偶然事件意外發(fā)現(xiàn)

英國醫(yī)生弗萊明（Fleming）偶然發(fā)現(xiàn)青霉素。2.從天然藥物活性成分發(fā)現(xiàn)

我國科學(xué)家屠呦呦從黃花青蒿中提取得到了青蒿素，用于治療瘧疾，挽救了大量患者的生命，并因此于2015年獲得諾貝爾獎。3.通過觀察藥物的臨床副作用或者老藥新用及模仿（me-too）結(jié)構(gòu)改造

長期服用阿司匹林的患者傷口不易愈合，引起流血不止。阿司匹林有抑制血小板凝聚的作用，現(xiàn)在小劑量的阿司匹林用于治療和預(yù)防腦血栓。西地那非（sildenafil）原來開發(fā)用于治療心肌缺血方面的效果不明顯，但有使男性勃起的副作用，深入研究搞清其作用機制，其為磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制劑，從而開辟出新一類治療男性功能障礙（ED）的藥物，目前已經(jīng)有多個此類藥物上市并用于臨床。一、尋找新藥或先導(dǎo)化合物的基本途徑4.從藥物代謝產(chǎn)物中尋找先導(dǎo)化合物

偶氮化合物百浪多息在體外無抑菌活性，但在人體中可以抑制葡萄球菌引起的感染。經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)，百浪多息在體內(nèi)經(jīng)酶催化轉(zhuǎn)變成活性代謝物磺胺，磺胺就成為了磺胺類抗菌藥的先導(dǎo)化合物。5.以體內(nèi)的內(nèi)源性活性物質(zhì)為先導(dǎo)化合物

哺乳動物的內(nèi)分泌系統(tǒng)通過甾體激素等內(nèi)源性物質(zhì)維持生命、調(diào)節(jié)性功能，對機體發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、皮膚疾病的治療及生育控制方面有明確的作用。第二節(jié)

新藥研究知識簡介

一、尋找新藥或先導(dǎo)化合物的基本途徑6.通過生物大分子及計算機輔助設(shè)計方法得到

生物體內(nèi)含有大量生物大分子，這些大分子有各自的生理作用，由于生物技術(shù)、分析檢測技術(shù)及計算機技術(shù)的發(fā)展，越來越多的受體的蛋白質(zhì)被分離、純化并結(jié)晶出來，進(jìn)一步采用計算機分子模擬技術(shù)，分析計算受體與藥物結(jié)合部位的性質(zhì)，計算出作用力的大小，分析藥效團(tuán)的模型，運用大型的化合物數(shù)據(jù)庫搜尋和對接，篩選出與受體作用位點相匹配的結(jié)合較好的分子，可發(fā)現(xiàn)更多的結(jié)構(gòu)新穎的先導(dǎo)化合物。7.通過組合化學(xué)合成及高通量篩選得到

以隨機篩選和廣泛篩選為基礎(chǔ)的一種尋找新先導(dǎo)化合物的高效率方法。該方法可以快速合成大量的化合物，組建化合物庫，配合高通量篩選(highthroughputscreening，HTS)，以發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物。8.從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)用于治療腦梗死和腦出血的藥物依達(dá)拉奉（化學(xué)名為2-苯基-5-甲基吡唑酮）就是制備安替比林、氨基比林、安乃近的中間體。第二節(jié)新藥研究知識簡介一、尋找新藥或先導(dǎo)化合物的基本途徑9.生物工程、寡義核苷酸技術(shù)、單克隆技術(shù)等新技術(shù)

（1）生物工程：包括基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、蛋白質(zhì)工程和微生物工程等，以生物學(xué)的理論和技術(shù)為基礎(chǔ)，充分運用分子生物學(xué)的最新成就，自覺地操縱遺傳物質(zhì)，定向地改造生物或其功能。（2）以核苷酸為靶點的寡義核苷酸技術(shù)及單克隆技術(shù)：以核苷酸為靶點，采用反義寡核苷酸(antisenseoligonucleotides，ASON)技術(shù)，是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的新途徑。（3）綜合技術(shù)平臺：目前最快速的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的途徑是被稱為綜合技術(shù)平臺的方法，該方法是用液相-串聯(lián)質(zhì)譜(LCMS-MS)作為化合物分離和結(jié)構(gòu)分析的工具，與藥理學(xué)、分子生物學(xué)、計算機輔助設(shè)計、組合化學(xué)的高通量篩選、受體(酶)學(xué)及基因組學(xué)等學(xué)科相結(jié)合起來，可迅速而大量地確定具有不同藥理活性的藥物的基本母核，并作為先導(dǎo)化合物。第二節(jié)新藥研究知識簡介一、尋找新藥或先導(dǎo)化合物的基本途徑1.生物電子等排凡具有相似的物理、化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似或相互拮抗的生物活性的分子或基團(tuán)都為生物電子等排體。生物電子等排可分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩大類型。（1）經(jīng)典的生物電子等排體有：1）1價電子等排體，如-F、-Cl、-OH、-NH2、-CH3等。2）2價電子等排體，如-O-、-NH-、-CH2-、-S-。3）3價電子等排體，如-N＝、-CH＝。4）4價電子等排體，如＝C＝、＝N+＝等。（2）非經(jīng)典的生物電子等排體有：1）可相互替代性基團(tuán)，如-CH＝CH-、-O-、-NH-、-CH2-。2）環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的相互替代，如用吡咯環(huán)代替利多卡因分子中的二乙胺基，得到吡咯卡因，其局麻作用與利多卡因相似。二、先導(dǎo)化合物優(yōu)化的基本方法第二節(jié)新藥研究知識簡介二、先導(dǎo)化合物優(yōu)化的基本方法第二節(jié)新藥研究知識簡介2.前藥原理在體內(nèi)通過酶或非酶的作用轉(zhuǎn)化為有效藥物而發(fā)揮藥效，這樣的化合物稱為前藥。第二節(jié)新藥研究知識簡介二、先導(dǎo)化合物優(yōu)化的基本方法3.用定量構(gòu)效關(guān)系方法優(yōu)化先導(dǎo)化合物利用QSAR的方法，結(jié)合計算機強大的計算功能，將量子化學(xué)、分子力學(xué)、藥物化學(xué)、生物學(xué)科、計算機圖形學(xué)等學(xué)科交叉、融會、結(jié)合，在分子水平上，從藥物分子的作用機制入手進(jìn)行藥物設(shè)計，可以減少盲目性，節(jié)省大量的人力和物力。該方法現(xiàn)已成為發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的基本手段。第二節(jié)新藥研究知識簡介二、先導(dǎo)化合物優(yōu)化的基本方法1.化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)修飾的目的

（1）提高藥物的組織選擇性。（2）增加藥物的穩(wěn)定性。（3）延長藥物作用時間。（4）改善藥物的吸收，提高生物利用度。（5）改善藥物的溶解度。（6）降低藥物的毒副作用。（7）消除藥物的不良臭味。（8）發(fā)揮藥物的配伍作用。三、化學(xué)藥物的結(jié)構(gòu)修飾第二節(jié)新藥研究知識簡介2.化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾方法

（1）成鹽。（2）成酯及成酰胺。（3）其他修飾(縮酮、偶氮、希夫堿)。第二節(jié)新藥研究知識簡介三、化學(xué)藥物的結(jié)構(gòu)修飾本節(jié)小結(jié)

新藥研究的過程一般經(jīng)過發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物、藥理測試、對先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化及結(jié)構(gòu)改造，再進(jìn)行藥理測試，安全、有效的化合物才能成為藥物。1.先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)方法歸納為9點隨機(青霉素)；天然產(chǎn)物(生物堿)；內(nèi)源性物質(zhì)(激素)；藥物代謝物(磺胺類藥物)；臨床副作用、老藥新用及模仿(me-too)結(jié)構(gòu)改造(阿司匹林防血栓)；)基于生物大分子的CA