從機(jī)制到臨床ALK陽(yáng)性NSCLC克唑替尼耐藥機(jī)制與二次進(jìn)展

從機(jī)制到臨床?ALK陽(yáng)性NSCLC克唑替尼耐藥機(jī)制與二次進(jìn)展Gefitinib(n=132)

Carboplatin/paclitaxel(n=129)

048121620240.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvivalMonthsHR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001No.eventsgefitinib,97(73.5%)

No.eventsC/P,111(86.0%)IPASS:EGFR

突變PROFILE1007:ALK陽(yáng)性個(gè)體化治療大大改善了NSCLC患者的治療獲益IPASS:EGFR

突變Gefitinib(n=132)

Carboplatin/paclitaxel(n=129)

048121620240.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvivalMonthsPROFILE1007:ALK陽(yáng)性HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001No.eventsgefitinib,97(73.5%)

No.eventsC/P,111(86.0%)幾乎所有患者都難免會(huì)出現(xiàn)耐藥融合基因形成原理ShawAT,etal.NatRevCancer.

2013Nov;13(11):772-87.

ALK融合基因與克唑替尼通用名:克唑替尼化學(xué)式:C21H22Cl2FN5O作用機(jī)制:競(jìng)爭(zhēng)性ATP抑制劑主要靶點(diǎn):ALK、c-Met、ROSShawAT,etal.NatRevCancer.

2013Nov;13(11):772-87.

克唑替尼耐藥機(jī)制：

ALK通路變異與驅(qū)動(dòng)基因轉(zhuǎn)換DoebeleRC,etal.Clin

Cancer

Res.

2012Mar1;18(5):1472-82.ALK

mutation28%ALK+/unknownMechanism*18%Unknownoncogene/ALK-9%EGFRmut/ALK-9%KRASmut/ALK-9%ALK

CNG9%ALK

mutation/CNG9%37%耐藥二次突變18%ALK擴(kuò)增36%驅(qū)動(dòng)基因轉(zhuǎn)換KRASmut/ALK+*9%克唑替尼耐藥機(jī)制的研究——二次突變Choi,etal.2010,NEngJMedC1156Y，L1196MKatayama,etal.2012,Sci

TranlMedT1151ins,L1196M,G1202R,S1206YDoebele,etal.2012,ClinCancerResL1196M,G1269A,mEGFR,mKRASSteuerCE,etal.Cancer.

2014May22.doi:10.1002/cncr.28597.[Epubaheadofprint]研究EML4-ALK基因二次突變旁路信號(hào)通路EML4-ALK基因擴(kuò)增未明確的機(jī)制Choi2010L1196M,C1156YSasaki2011L1152REGFRHeuckmann2011L1196M,F11774L,G1269S,L1198P,D1203N,G1123S/DDoebele2012L1196M,G1269AEGFR,KRASPresentPresentKatayama2012L1196M,G1202R,S1206Y,1151TEGFR,KITPresentPresentKoivunen2008EGFRKim2013L1196M,G1269AEGFRPresent克唑替尼耐藥機(jī)制研究列表克唑替尼耐藥模式一：ALK激酶二次突變機(jī)制突變前所有發(fā)生二次突變位點(diǎn)，沒(méi)有突變前均為克唑替尼的結(jié)合位點(diǎn)。突變后克唑替尼與該位點(diǎn)親和力變?nèi)?，?dǎo)致藥物無(wú)法結(jié)合。HuangQ,etal.JMedChem.

2014Feb27;57(4):1170-87.

克唑替尼克唑替尼耐藥模式二：驅(qū)動(dòng)基因轉(zhuǎn)換5%-8%的ALK陽(yáng)性細(xì)胞并存EGFR突變研究名稱EGFRorALK檢測(cè)方法EGFR雙突變發(fā)生率Koivunenetal,CCR2008RT-PCR檢測(cè)EML4-ALK，DS檢測(cè)EGFR1/8（13%）ALK+為EGFR突變Zhangetal,MolecularCancer2010RACE-coupledPCR檢測(cè)EML4-ALK,DS檢測(cè)EGFR1/12（8%）ALK+為EGFR突變Wangetal,Oncologist,2011Break-apartFISH和IHC檢測(cè)ALK,

DHPLC檢測(cè)EGFR2/13(15%)ALK+為EGFR突變Camidgeetal,CCR2010Break-apartFISH檢測(cè)ALK,DS檢測(cè)EGFR1/13（8%）ALK+為EGFR突變Krisetal,ASCO2011Break-apartFISH檢測(cè)ALK,SNaPshot或sequenome檢測(cè)EGFR2/38（5%）ALK+為EGFR突變Sasakietal,CCR2011Break-apartFISH檢測(cè)ALK,DS檢測(cè)EGFR3/50（6%）ALK+為EGFR突變Shawetal,JCO2009Break-apartFISH檢測(cè)ALK,DS檢測(cè)EGFR0/19ALK+為EGFR突變雙陽(yáng)性患者EGFR-TKIs治療有效Kuo,etal.JTO2010；Popat,etal.JTO201172歲，女性，非吸煙EGFRexon19，EML4-ALK+，吉非替尼治療有效65歲，女性，非吸煙EGFRexon19，EML4-ALK+，厄羅替尼治療有效亞裔患者的雙突變研究（2014CCR）：18.6%ALK陽(yáng)性患者合并EGFR突變；3.9%的EGFR突變患者合并ALK融合YangJJ,etal.ClinCancerRes.

2014Mar1;20(5):1383-92.雙突變患者，TKIs療效與EGFR或ALK的

蛋白磷酸化水平相關(guān)YangJJ,etal.ClinCancerRes.

2014Mar1;20(5):1383-92.

ALK-TKIEGFR-TKI

EGFR-TKI

EGFR-TKI

ALK-TKI

克唑替尼耐藥機(jī)制總結(jié)克唑替尼耐藥機(jī)制分為ALK驅(qū)動(dòng)通路的變異與驅(qū)動(dòng)基因轉(zhuǎn)換ALK驅(qū)動(dòng)通路的變異分為：ALK激酶域二次突變與ALK基因擴(kuò)增ALK驅(qū)動(dòng)通路變異時(shí)，ALK融合基因可能仍為驅(qū)動(dòng)基因使用ALK抑制劑可能仍有效ALK抑制劑克唑替尼CeritinibAP26113AlectinibGettingerSN,etal.2014ASCO,Abstr8047CrizotinibAP26113CeritinibAlectinib100001000100101IC50(Nm)NativeT1151TinsL1152RC1156YI1171NF1174LK1196MG1202RD1203NS1206YG1269AMO07.01繼續(xù)應(yīng)用克唑替尼抑制ALK可防止晚期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者原發(fā)疾病進(jìn)展Sai-HongI.Ou1,GregoryJ.Riely2,YiyunTang3,Dong-WanKim4,GregoryA.Otterson5,LucioCrino6,CynthiaH,Bartlett7,DarrelP,Cohen3,JeffreyW.Clark8,PasiA.Janne91UniversityofCaliforniaatIrvine,Irvine,CA/UNITEDSTATESOFAMERICA;2MemorialSloan-KetteringCancerCenter,NewYork,NY/UNITEDSTATESOFAMERICA;3PfizerOncology,LaJolla,CA/UNITEDSTATESOFAMERICA;4SungkyunkwanUniversitySchoolofMedicine,SamsungMedicalCenter,Seoul/KOREA;5OhioStateUniversity,Columbus,OH/UNITEDSTATESOFAMERICA;6UniversityHospitalofPerugia,Perugia/ITALY;7PfizerOncology,NewYork,NY/UNITEDSTATESOFAMERICA8MassachusettsGeneralHospitalCancerCenter,Boston，MA/UNITEDSTATESOFAMERICA;9Dana-FarberCancerInstitute,Boston,MA/UNITEDSTATESOFAMERICAMO07-NSCLC-TargetedTherapiesIIAbstractID:2843CBPD/未CBPD患者生存分析比較結(jié)局所有患者（n=174)(%)CBPD（n=120)%)未CBPD（n=74)%)疾病進(jìn)展后總生存（月）中位8.916.43.995%置信區(qū)間7.2-16.414.5-NR2.4-5.16個(gè)月總生存率（疾病進(jìn)展后）59.476.331.295%置信區(qū)間51.3-66.566.7-83.520.0-43.012個(gè)月總生存率（疾病進(jìn)展后）49.364.723.995%置信區(qū)間40.5-57.553.0-74.313.3-36.1克唑替尼首次劑量后總生存中位21.929.610.895%置信區(qū)間16.6-NR23.1-NR8.9-14.76個(gè)月總生存率（克唑替尼首次劑量后）93.897.587.895%置信區(qū)間89.4-96.492.5-99.277.9-93.512個(gè)月總生存率（克唑替尼首次劑量后）68.581.746.695%置信區(qū)間61.3-74.673.2-87.734.7-57.8死亡,n(%)83(43)36(30)47(64)CBPD：克唑替尼防止疾病進(jìn)展CBPD/未CBPD患者疾病進(jìn)展后總生存繼續(xù)克唑替尼治療未繼續(xù)克唑替尼治療時(shí)間（月）風(fēng)險(xiǎn)患者繼續(xù)治療組未繼續(xù)治療組生存率（%）RECIST標(biāo)準(zhǔn)并不適合靶向治療的療效評(píng)價(jià)A：基線CT掃描顯示巨大的右上葉病灶14,495mm3B：患者接受吉非替尼治療，腫瘤明顯縮小，第8個(gè)月為4121mm3C：腫瘤逐漸增大，治療11個(gè)月D：治療16個(gè)月E：治療19個(gè)月F：治療21個(gè)月H：治療28個(gè)月吉非替尼PD后持續(xù)治療20個(gè)月，腫瘤大小仍未超過(guò)原始狀態(tài)T790M存在腫瘤異質(zhì)性：影像學(xué)耐藥的腫瘤

可能也同時(shí)存在敏感突變的腫瘤細(xì)胞吉非替尼治療后療效PR吉非替尼影像學(xué)PDGraziano,etal.JClinOncol,2014NSCLC獲得性耐藥：EGFR/ALK異質(zhì)性耐藥機(jī)制復(fù)雜，不同驅(qū)動(dòng)基因的耐藥機(jī)制不盡相同：T790M突變占EGFR-TKI獲得性突變的50%1克唑替尼耐藥會(huì)通過(guò)基因突變，基因融合以及替代基因等方式2EGFR+

NSCLC獲得性耐藥機(jī)制

(n=155)1ALK+NSCLC獲得性耐藥機(jī)制(n=11)21.YuHA,etal.ClinCancerRes2013;19:2240-2247.2.DoebeleRC,etal.ClinCancerRes2012;18:1472-1482.二次進(jìn)展概念存在的問(wèn)題克唑替尼治療首次進(jìn)展后，如何確