方案治療的優(yōu)化與增強(qiáng)

Rd方案治療的優(yōu)化與增強(qiáng)中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院血液腫瘤科夏忠軍內(nèi)容一、來那度胺的雙重作用機(jī)制二、Rd方案優(yōu)化：足劑量持續(xù)治療三、Rd方案增強(qiáng)：三藥聯(lián)合的探索瑞復(fù)美?（來那度胺）作用機(jī)制瑞復(fù)美?：新一代的免疫調(diào)節(jié)藥物瑞復(fù)美是新一代的免疫調(diào)節(jié)藥物（通常稱之為IMiD?化合物1）與化療不同，來那度胺具有雙重作用機(jī)制1,2:直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的腫瘤殺傷作用將腫瘤控制在緩解狀態(tài)的免疫調(diào)節(jié)作用瑞復(fù)美2013年1月在中國(guó)獲批，與地塞米松合用，治療曾接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤的成年患者41.Chanan-KhanA,etal.JClinOncol.2008;26:1544-1552;

2.SchuttP,etal.LeukLymphoma.2006;47:1570-1582.

3.Lenalidomide[packageinsert].Summit,NJ:CelgeneCorporation;2009.NNHOOONH2來那度胺來那度胺雙重作用機(jī)制：腫瘤殺傷和免疫調(diào)節(jié)瑞復(fù)美?（來那度胺）時(shí)間降低腫瘤負(fù)荷3,5,11,16-17改善免疫功能和腫瘤殺傷作用8-9,11,13阻滯細(xì)胞周期2-4誘導(dǎo)腫瘤抑制基因表達(dá)2-3誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡5-6活化Caspases5-6活化DC,

T細(xì)胞,NK細(xì)胞及

NKT細(xì)胞7-9提高NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用10-13提高機(jī)體對(duì)疫苗的反應(yīng)15改善體液免疫14阻斷基質(zhì)細(xì)胞對(duì)MM細(xì)胞支持1腫瘤負(fù)荷aa

根據(jù)骨髓漿細(xì)胞比例、M蛋白水平、

2微球蛋白濃度或LDH濃度來估計(jì)腫瘤負(fù)荷.17DC,樹突細(xì)胞;NK,自然殺傷細(xì)胞.沙利度胺來那度胺作用強(qiáng)度EC50（mM）腫瘤殺傷作用1（抑制MM.1S細(xì)胞株生長(zhǎng)）>1000.1-1.0免疫調(diào)節(jié)作用2（提高IL-2濃度）>1000.15抗血管生成作用30.11.0來那度胺腫瘤殺傷作用可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，強(qiáng)度比沙利度胺提高100-1000倍其免疫調(diào)節(jié)作用可使腫瘤處于持續(xù)緩解，免疫調(diào)節(jié)強(qiáng)度比沙利度胺提高近700倍來那度胺的腫瘤殺傷和免疫調(diào)節(jié)作用是沙利度胺的近千倍NOOOONHNNHOOONH21.HideshimaT,etal.Blood.2000;96:2943-2950.

2.CorralLG,etal.JImmunol.1999;163:380-386.

3.LuL,etal.MicrovascularRes.2009;77:78-86.Rd方案：來那度胺激活骨髓瘤細(xì)胞中caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)——地塞米松可協(xié)同增強(qiáng)這一作用MM細(xì)胞系時(shí)間（h）來那度胺Dex聯(lián)合治療KARPAS-620243,8,9-3a,8a,9a483,8,93,83,8,9KMS-12-BM243,8,983483,83,83,8NCI-H92924---48-3,83a,8aLP-124---48--3aU266B1248--48--3a,9aJJN-324-3,8,93,8,948-3,8,93a,8a,9aRPMI-82262489848--3最小來那度胺敏感度最大a協(xié)同聯(lián)合治療。Len+Dex，來那度胺，地塞米松；MM，多發(fā)性骨髓瘤。GandhiAK,etal.CurrCancerDrugTargets.2010;10:155-167.Rd方案優(yōu)化：足劑量持續(xù)的治療ADCC，抗體依賴性細(xì)胞毒性；Cmax，藥峰濃度；EC50，半數(shù)效應(yīng)濃度；IC50，半數(shù)抑制濃度；IL，白細(xì)胞介素；MM，多發(fā)性骨髓瘤；TNF，腫瘤壞死因子。CelgeneCorporation:dataonfile.來那度胺在人體內(nèi)的血漿濃度能發(fā)揮其腫瘤殺傷和免疫調(diào)節(jié)作用足劑量來那度胺治療可發(fā)揮最大效力來那度胺每日劑量（mg）

72216991020040060080052550Cmax(ng/mL)521101000185MM患者M(jìn)DS患者10血管生成IC50(490ng/mL)T細(xì)胞IL-2EC50(18ng/mL)MM細(xì)胞增殖IC50(200ng/mL)增強(qiáng)ADCC(50-500ng/mL)TNF-aIC50(124ng/mL)在12個(gè)療程內(nèi)，25mg均是主要?jiǎng)┝縈M-021：中國(guó)患者可良好耐受25mg起始劑量Du,etal.IMW2013P-213不同來那度胺劑量治療的患者比例（%）100%80%60%40%20%0%12345678910111225mg20mg15mg10mg周期持續(xù)瑞復(fù)美?治療可使患者獲得更長(zhǎng)OS*患者因PD以外的其他原因中斷治療1.SanMiguelJF,etal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2011;11:34-43.

2.OehrleinK,etal.Blood.2012;120:[abstract4069]回顧性單中心分析，67例RRMM患者2

PD，疾病進(jìn)展。MM-009/MM-010匯總數(shù)據(jù)的亞組分析10203050701040602550751000生存比例（%）20.5個(gè)月Len>12個(gè)月（n=45）Len<12個(gè)月和AE*（n=22）p=0.00342.9個(gè)月p=0.05941008060402000102030405060患者比例（%）時(shí)間（月）患者持續(xù)治療(n=174)患者中斷治療*(n=38)50.9個(gè)月35.0個(gè)月時(shí)間（月）MM-009/010：93%的CR/VGPR

可在瑞復(fù)美治療1年內(nèi)獲得HarousseauJL,etal.Hematologica2010;95:1738-1744.2.6（3）34.2（39）20.2（23）7.0（8）7.0（8）3.5（4）4.4（5）7.0（8）8.8（10）5.3（6）達(dá)到CR/VGPR患者%（n)(n=114)瑞復(fù)美?治療持續(xù)時(shí)間與起始劑量顯著相關(guān)2009年7月至2010年5月間，UKTCS?項(xiàng)目納入患者進(jìn)行前瞻性分析1286例既往≥2種治療隨后接受LEN治療的RRMM患者數(shù)據(jù)可用中位年齡：69歲(23-91)<65歲：33%；≥65至<75歲：41%；≥75歲：26%較長(zhǎng)治療時(shí)間顯著與以下方面相關(guān)：LEN較高起始劑量（P<0.0001）多變量分析顯示，治療≥24個(gè)周期與以下方面相關(guān)：LEN起始劑量25mg/天vs.10mg/天（OR=0.63;P=0.02）LEN：來那度胺；RRMM：復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤；TCS：持續(xù)治療項(xiàng)目；NICE：英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所；PAF：處方授權(quán)書WilliamsCD,SimcockM,LodhiI,RobinsonSK,DaviesFE.Experiencewithlong-termlenalidomidetreatmentintheclinicalsetting:resultsfromtheUKRevlimid?TreatmentContinuationScheme?(TCS).Posterpresentedat:AnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology.2012;December8-11;Atlanta,GA.13MM-009/010（既往治療數(shù)：2）MM-009/010首次復(fù)發(fā)MM-021（既往治療數(shù)：4）中位治療時(shí)間（月）10138緩解持續(xù)時(shí)間（月）16NR10中位TTP（月）13178中位OS（月）384221MM-009/010/021：瑞復(fù)美中位治療時(shí)間約1年，癌基會(huì)患者援助項(xiàng)目保證患者足療程治療456781239援助期自費(fèi)購(gòu)藥期1.DimopoulosMA,etal.Leukemia.

2009;23(11):2147-52.2.StadtmauerEA,etal.EurJHaematol.2009;82:426-32.3.CelgeneDataonfile.*指符合經(jīng)濟(jì)和醫(yī)學(xué)評(píng)估，經(jīng)過癌基會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)入3+9援助流程的患者101112Rd方案增強(qiáng)：三藥聯(lián)合探索瑞復(fù)美提供快速緩解RRMMRDRADVVDoxDimopoulos/Weber1,2Knop3Richardson4Orlowski5中位起效時(shí)間（首次緩解時(shí)間），月2.111.41.4療程數(shù)21221、WeberD,etal.Blood.2007;110:[abstract412].2、Dimopoulosetal.NEnglJMed.2007;357:2123-32.

3、KnopS,etal.Blood.2009[Epubaheadofprint];DOI:10.1182/blood-2008-10-184135.

4、RichardsonPG,etal.NEnglJMed.2005;352:2487-98.5、OrlowskiRZ,etal.JClinOncol.2007;25:3892-901.Dox=多柔比星;nCR=接近完全緩解;RAD=來那度胺，多柔比星，地塞米松;RD=來那度胺，地塞米松;V=硼替佐米

瑞復(fù)美和硼替佐米均的首次起效時(shí)間均為2個(gè)療程RCD治療RRMM：研究設(shè)計(jì)*入組患者既往中位接受3線治療，既往接受ASCT治療患者為65%，沙利度胺為90%，硼替佐米為26%RCD：環(huán)磷酰胺，來那度胺，地塞米松；MTD：最大耐受劑量；ASCT：自體干細(xì)胞移植ScheySA,etal.BrJHaematol.

2010;150(3):326-33.RCD治療RRMM：療效與安全性PRVGPRCR≥PR患者比例（%）25例（81%）患者達(dá)到≥PR，估計(jì)的2年無進(jìn)展生存率為56%，30個(gè)月時(shí)的總生存率為80%MTD組3-4級(jí)不良反應(yīng)（AEs）包括血細(xì)胞減少（32%），中性粒細(xì)胞減少（10%），心律不齊（6%）和血小板減少（3%）ScheySA,etal.BrJHaematol.

2010;150(3):326-33.PR：部分緩解；VGPR：非常好的部分緩解；CR：完全緩解；MTD：最大耐受劑量入組患者既往中位接受2種方案治療，既往ASCT（單次治療為91%，雙次治療為19%）治療，沙利度胺為28%，硼替佐米為50%阿司匹林81mg/d預(yù)防深靜脈血栓RCP：來那度胺，環(huán)磷酰胺，潑尼松3x3劑量遞增ReeceDE,etal.ASH2010[Abstract3055].RCP治療RRMM–研究設(shè)計(jì)所有劑量組客觀緩解率（≥MR）為94%，1年OS為93%，PFS為78%3-4級(jí)血小板減少和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為7例（22%）和9例（29%）在劑量水平3，其他3-4級(jí)AEs為腹痛（n=1），菌血癥（n=1），低血鉀（n=1），疲勞（n=1），病態(tài)竇房結(jié)綜合征（n=1），心肌淀粉樣變性（n=1），憩室穿孔（n=1）和深靜脈血栓（DVT）（n=2）RCP治療RRMM–療效與安全性最佳緩解劑量水平1劑量水平2劑量水平3環(huán)磷酰胺150mg，來那度胺15mg，潑尼松100

mg（N=3）環(huán)磷酰胺150mg，來那度胺25mg，潑尼松100

mg（N=3）環(huán)磷酰胺300mg，來那度胺25mg，潑尼松100

mg（N=32）CR，n104VGPR，n0114PR，n2211ReeceDE,etal.ASH2010[Abstract3055].CR：完全緩解；VGPR：非常好的部分緩解；PR：部分緩解；MR：微小緩解；OS：總生存率；PFS：無進(jìn)展生存率REPEAT試驗(yàn)：RCP在來那度胺

難治的多發(fā)性骨髓瘤患者中的應(yīng)用

1/2期REPEAT試驗(yàn)：來那度胺難治的多發(fā)性骨髓瘤患者（1期，n=21），中位值為既往經(jīng)過三次治療逐步調(diào)高來那度胺劑量（10-25mg；D1-21/28）+持續(xù)環(huán)磷酰胺（endoxan；50或100mg）及潑尼松（20mg）最大耐受劑量MTD及安全性：MTD定義為Rev：25mg，Endoxan：50mg，Pred：20mgDLTs：肺炎（2例患者）及呼吸困難（1例患者）最常見的3級(jí)不良事件：肺炎（18%），血小板減少（18%），呼吸道感染（29%）。未發(fā)現(xiàn)4級(jí)不良事件療效：

≥PR67%；VGPR≥29%PFS6.3個(gè)月，OS15.5個(gè)月

Oralpresentation:MondayDec9,2013:8:00AMNijhofetal.RAD治療RRMM–研究設(shè)計(jì)Knop,etal.Blood2009(113):4137-4143患者中位年齡65歲，53例(77%)的患者既往治療次數(shù)≥2次：既往移植治療（72%）、既往硼替佐米治療(57%)和沙利度胺治療（20%）37例有細(xì)胞遺傳學(xué)信息的患者中，del(13q)41%,t(4:14)11%,del(17p)14%所有患者接受阿司匹林100mg/d或標(biāo)準(zhǔn)劑量LWMH預(yù)防性抗血栓治療I期：確定來那度胺的MTDII期：評(píng)估RAD的安全性和有效性來那度胺25mg/天，第1-21天；阿霉素9mg/m2，IV，第1-4天；地塞米松40mg/天，第1-4，17-20天；28天為一個(gè)周期，共6個(gè)周期69例RRMM患者

RAD治療RRMM–療效與安全性療效可評(píng)估患者（n=66）,%ORR73CR15VGPR45PR13中位隨訪時(shí)間：14.6個(gè)月中位TTP：45周(約9個(gè)月)；1年OS率：88%RAD治療后，del(13q)和t(4:14)對(duì)ORR無顯著不良影響(P=0.4和0.176)最常見的3-4級(jí)AEs，中性粒細(xì)胞減少48%，血小板減少38%，貧血17%；僅有1例患者發(fā)生3級(jí)的血栓栓塞4.5%的患者因不良事件導(dǎo)致治療終止Knop,etal.Blood2009(113):4137-4143BiRd治療RD難治的MM患者-研究設(shè)計(jì)評(píng)估PFS，OS

克拉霉素500mgBID，第一療程D2開始來那度胺25mg/d，1-21天

地塞米松40mg，1，8，15，22天

IRB批準(zhǔn)研究的一部分，2007年1月至2013年3月，Rd治療進(jìn)展后的MM患者接受Rd聯(lián)合克拉霉素治療（n=24），回顧性分析NilanjanGhosh,etal.AdditionOfClarithromycinToLenalidomideandDexamethasone(BiRd)IsEffectiveInMultipleMyelomaAfterProgressionOnLenalidomideandDexamethasone.患者中位年齡61歲，11例患者（45.8%）具有細(xì)胞遺傳學(xué)或FISH高危特征，6例患者（25%）既往接受干細(xì)胞移植治療疾病進(jìn)展，疾病穩(wěn)定和緩解定義根據(jù)國(guó)際骨髓瘤工作組的標(biāo)準(zhǔn)BiRd治療RD難治的MM患者–療效緩解%（N=24）≥PR41.6%CR+VGPR+PR+MR45.8%中位隨訪：27.5個(gè)月中位TTR：4.4個(gè)月中位緩解時(shí)間：6.9個(gè)月中位PFS：4個(gè)月中位OS：25個(gè)月NilanjanGhosh,etal.AdditionOfClarithromycinToLenalidomideandDexamethasone(BiRd)IsEffectiveInMultipleMyelomaAfterProgressionOnLenalidomideandDexamethasone.主要研究終點(diǎn)：緩解率（IMWG）次要研究終點(diǎn)：PFS，OS，毒性維持治療：來那度胺10mg，第1-21天，28天為一個(gè)周期MTD：硼替佐米1.6mg/m2，每周一次，共三周

來那度胺20mg，第1-21天

地塞米松20mg，第1-2，8-9，15-16，28天為一周期，共8個(gè)周期

癥狀性MMISS分期1-3，年齡18-80歲，初始治療后首次復(fù)發(fā)。RVD治療RRMM–研究設(shè)計(jì)Sonneveld2012,EscalatedDoseBortezomibOnceWeeklyCombinedwithLenalidomideandDexamethasone(eVRD)FollowedbyLenalidomideMaintenanceinFirstRelapseofMultipleMyeloma(MM).theHOVON86Phase2Trial,OralandPosterAbstracts,653.Myeloma-Therapy,excludingTransplantation:PosterI;Saturday,December8,2012,5:30PM-7:30PM中位TTR：1.1個(gè)周期中位隨訪：14個(gè)月ORR（2期）：92%18個(gè)月PFS：52%18個(gè)月OS：76%3/4級(jí)神經(jīng)病變：19%

RVD治療RRMM–療效與安全性緩解，n（%）2期（N=42）CR/nCR30%≥VGPR64%≥PR92%Sonneveld2012,EscalatedDoseBortezomibOnceWeeklyCombinedwithLenalidomideandDexamethasone(eVRD)FollowedbyLenalidomideMaintenanceinFirstRelapseofMultipleMyeloma(MM).theHOVON86Ph