藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）

藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)2．3．1I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)I期；臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括依次進(jìn)行的三部分，即單次給藥耐受性試驗(yàn)方案、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案、連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案。I期臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：⑴首頁；⑵試驗(yàn)藥物簡介，包括中文名、國際非專利藥名（INN）、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用與作用機(jī)制、臨床前藥理與毒理研究結(jié)果、初步臨床試驗(yàn)結(jié)果；⑶研究目的；⑷試驗(yàn)樣品，包括樣品名稱、號、制劑規(guī)格、制劑制備單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲(chǔ)存條件、樣品數(shù)量并附藥檢質(zhì)量人用合格報(bào)告單；⑸受試者選擇，包括志愿受試者來源、人選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、入選人數(shù)及登記表；⑹篩選前受試者簽署知情同意書；⑺工期試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表（CRFs）及知情同意書應(yīng)報(bào)送醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，批準(zhǔn)后才能開始I期臨床試驗(yàn)⑻試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法（要點(diǎn)見后）；⑼觀察指標(biāo)（見后）；⑽數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析；⑾總結(jié)報(bào)告；⑿末頁。2．3．1．1單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)①一般采用無對照開放試驗(yàn)，必要時(shí)設(shè)安慰劑對照組進(jìn)行隨機(jī)雙官對照試驗(yàn)。②最小初試劑量按Blackwell改良法計(jì)算并參考同類藥物臨床用量進(jìn)行估算（見李家泰主編《臨床藥理學(xué)》第二版1998：298）。③最大劑量組的確定（相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的高限）。④劑量組常設(shè)5個(gè)單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床接近的組人數(shù)8～10人，其余各組每組5～6人。由最小劑量組開始逐組進(jìn)行試驗(yàn)，在確前一個(gè)劑量組安全耐受前提下開始下一個(gè)劑量，每人只接受一個(gè)劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗(yàn)時(shí)進(jìn)行劑量遞增連續(xù)試驗(yàn)。⑤方案設(shè)計(jì)時(shí)需對試驗(yàn)藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有充分的認(rèn)識和估計(jì)，方案應(yīng)包括處理意外的條件與措施。⑥與試驗(yàn)方案同時(shí)設(shè)計(jì)好病例報(bào)告表（CaseReportforms,CRFs）、流程圖（Chart）與各項(xiàng)觀察指標(biāo)。2．3．1．2單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)①劑量選擇選擇單次給藥耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受的高、中、低3個(gè)劑量，其中，中劑量應(yīng)與準(zhǔn)備進(jìn)行臨床Ⅱ期試驗(yàn)的劑量相同或接近，3個(gè)劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系。②受試者選擇選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書。③試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用三向交叉拉丁方設(shè)計(jì)。全部受試者隨機(jī)進(jìn)入3個(gè)試驗(yàn)組，每組受試者每次試驗(yàn)時(shí)分別接受不同劑量的試驗(yàn)藥，3次試驗(yàn)后，每名受試者均按拉丁方設(shè)計(jì)的順序接受過高、中、低三個(gè)劑量，兩次試驗(yàn)間隔均超過5個(gè)半衰期，一般間隔7~10天。表5三向交叉拉丁方方案隨機(jī)分組第一次試驗(yàn)劑量第二次試驗(yàn)劑量第三次試驗(yàn)劑量第一組低中高第二組中高低第三組高低中④生物樣本選擇適宜的分離測試方法，最常用的方法為高效液相色譜法。應(yīng)詳細(xì)寫明具體的測試方法、測試條件和所用儀器名稱、型號、生產(chǎn)廠與出廠日期。⑤藥代動(dòng)力學(xué)測定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控方法·精確度（Precision）：日內(nèi)差CV%應(yīng)<10%，最好<5%?！ぶ貜?fù)性（Reproducibility）：日間差CV%應(yīng)<10%?！れ`敏度（Sensitivity）：①要求能測出3~5個(gè)半衰期后的血藥濃度，或能檢測出1/10Cmax濃度；②確定為靈敏度的最低血藥濃度應(yīng)在血藥濃度量效關(guān)系的直線范圍內(nèi)，并能達(dá)到精確度考核要求?！せ厥章剩≧ecovery）：在所測標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)藥物自生物樣品中的回收率應(yīng)不低于70%?！ぬ禺愋裕⊿pecificity）：應(yīng)證明所測藥物為原形藥。·相關(guān)系數(shù)（CorrelationCoefficient）：應(yīng)用兩種方法測定時(shí)，應(yīng)求相關(guān)系數(shù)R值，并作圖表示。⑥藥代動(dòng)力學(xué)測定應(yīng)按SDA審評要求提供藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。⑦藥代動(dòng)力學(xué)研究總結(jié)報(bào)告應(yīng)提供·研究設(shè)計(jì)與研究方法。·測試方法、條件及標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果?！っ棵茉囌呓o藥后各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，藥時(shí)曲線圖。·對所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說明其臨床意義，對Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案提出建議。2.3.1.3連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)①受試者選擇8~10名健康男性青年志愿受試者，篩選前簽署知情同意書，各項(xiàng)健康檢查觀察項(xiàng)目同單次給藥耐受性試驗(yàn)。②受試者于給藥前24小時(shí)、給藥后24小時(shí)、給藥后72小時(shí)（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥后24小時(shí)）進(jìn)行全部檢查，檢查項(xiàng)目與觀察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)符合審評要求（包括國內(nèi)、國際）。③全部受試者試驗(yàn)前1日入?、衿诓》?，接受給藥前24小時(shí)各項(xiàng)檢查，晚餐后禁食12小時(shí)。試驗(yàn)當(dāng)天空腹給藥，給藥后2小時(shí)進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)早餐。劑量選用準(zhǔn)備進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)的劑量，每日1次或2次，間隔12小時(shí)，連續(xù)給藥7天。2.3.2Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要求2.3.2.1Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)需遵守以下基本原則與指導(dǎo)原則①《赫爾辛基宣言》②我國《新藥審批辦法》?！缎滤帉徟k法》于1985年7月1日發(fā)布施行，1998年修訂，修訂后的《新藥審批辦法》于1999年3月12日經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局（SDA）審議批準(zhǔn)并于1999年5月1日發(fā)布施行。③我國GCP指導(dǎo)原則。我國《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（試行）于1998年3月2日發(fā)布施行。1999年SDA組織專家進(jìn)行修訂，修訂稿經(jīng)SDA審議批準(zhǔn)后，已發(fā)布施行。④WHO的GCP指導(dǎo)原則。1993年WHO的GCP指導(dǎo)原則草案廣泛征求意見，1993年11月在WHO基本藥物應(yīng)用專家委員會(huì)通過，1995年正式發(fā)布于WHO刊物中。（TheUseofEssentialDrugs.TechRepSerNo.850,1995:97）⑤ICH-GCP指導(dǎo)原則。進(jìn)行國外一類新藥（特別是ICH成員國的一類新藥）臨床試驗(yàn)時(shí)，除執(zhí)行我國各項(xiàng)指導(dǎo)原則與法規(guī)要求外，尚需符合ICH-GCP要求。⑥我國《新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則》。各類新藥臨床試驗(yàn)中各項(xiàng)技術(shù)要求至少要達(dá)到該藥臨床研究指導(dǎo)原則中規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。2.3.2.2Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中倫理方面考慮要點(diǎn)①臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)遵照執(zhí)行以下幾點(diǎn)?！ず諣栃粱詡惱碓瓌t。·GCP指導(dǎo)原則?！DA注冊要求。②臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)前應(yīng)認(rèn)真評估試驗(yàn)的利益與風(fēng)險(xiǎn)。③確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私。④臨床試驗(yàn)方案（Protocol）、病例報(bào)告表（CRFs）與受試者知情同意書（InformedConsentForm）均應(yīng)在試驗(yàn)前經(jīng)倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件。⑤治療起始前需獲得每例受試者完全自愿地簽署的知情同意書。⑥參加試驗(yàn)的醫(yī)生應(yīng)時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療職責(zé)。⑦每個(gè)參加試驗(yàn)的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓(xùn)練。⑧臨床試驗(yàn)應(yīng)建立試驗(yàn)質(zhì)量控制系統(tǒng)。2.3.2.3Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中科技方面考慮要求⑴試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)充分考慮到GCP指導(dǎo)原則中有關(guān)科技方面的規(guī)定；應(yīng)符合《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)類別藥物所規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行SDA《新藥審批辦法》中規(guī)定的注冊要求。⑵應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判定指標(biāo)為正?；虍惓５臉?biāo)準(zhǔn)。⑶Ⅱ期試驗(yàn)必須設(shè)對照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)，常采用雙盲隨機(jī)平行對照試驗(yàn)（Double-Blind,Randomized,ParallelControlledClinicalTrial）。雙盲法試驗(yàn)申辦者需提供外觀、色香味均需一致的試驗(yàn)藥與對照藥，并只標(biāo)明A藥B藥，試驗(yàn)者與受試者均不知A藥與B藥何者為試驗(yàn)藥。如制備A、B兩藥無區(qū)別確有困難時(shí)，可采用雙盲雙模擬法（Double-Blind,DoubleDummyTechnique），即同時(shí)制備與A藥一致的安慰劑（C），和與B藥一致的安慰劑（D），兩組病例隨機(jī)分組，分別服用2種藥，一組服A+D，另一組服B+C，兩組之間所服藥物的我觀與色香味均無區(qū)別。⑷Ⅱ期臨床病例數(shù)估計(jì)（AssessmentofTrialSize）?！じ髌谂R床試驗(yàn)病例數(shù)需符合SDA規(guī)定要求，Ⅱ期試驗(yàn)按規(guī)定需進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)100對，即試驗(yàn)藥與對照藥各100例共計(jì)200例?！じ鶕?jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估算試驗(yàn)例數(shù)。如試驗(yàn)藥療效明顯超過對照藥時(shí)，為獲得試驗(yàn)藥優(yōu)于對照藥具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，可按2.2.3.2的公式求出應(yīng)該試驗(yàn)的例數(shù)。⑸病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)（InclusionCriteria）、病例排除標(biāo)準(zhǔn)（ExclusionCriteria）與病例退出標(biāo)準(zhǔn)（WithdrawalCriteria）。根據(jù)不同類別的藥物特點(diǎn)和試驗(yàn)要求在試驗(yàn)方案中規(guī)定明確的標(biāo)準(zhǔn)。⑹劑量與給藥方法（DosageandAdministration）。⑺療效評價(jià)（AssessmentofEfficacy）。我國規(guī)定療效采用4級評定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈（Cure）、顯效（MarkedlyImprovement）、進(jìn)步（Improvement）、無效（Failure）。（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/可供評價(jià)療效總例數(shù)×100=總有效率（%）⑻不良反應(yīng)評價(jià)（EvaluationofAdverseDrugReactions）?！っ咳沼^察并記錄所有不良事件（AdverseEvent）?！?yán)格執(zhí)行嚴(yán)重不良事件報(bào)告制度。嚴(yán)重不良事件為：死亡、威脅生命、致殘或喪失（部分喪失）生活能力、需住院治療、延長住院時(shí)間、導(dǎo)致先天畸形。發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事悠揚(yáng)需在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告申辦者與主要研究者，并立即報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)與當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門?！げ涣际录c試驗(yàn)藥的關(guān)系評定標(biāo)準(zhǔn)（表6）表6不良事件與試驗(yàn)藥物的關(guān)系評定標(biāo)準(zhǔn)5級評定7級評定肯定有關(guān)肯定有關(guān)很可能有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能有關(guān)可能無關(guān)很可能無關(guān)肯定無關(guān)可能無關(guān)肯定無關(guān)無法評定⑼病人依從性（PatientCompliance）。門診病例很難滿足依從性要求，試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡量減少門診病例入選比例。對入選門診病例應(yīng)采取必要措施以提高其依從性。⑽病例報(bào)告表（CaseReportForms,CRFs）。病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)面與試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)一致，應(yīng)達(dá)到完整、準(zhǔn)確、簡明、清晰等要求。⑾數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析（DataManagementandStatisticalAnalysis）。應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中考慮好數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析方法，既要符合專業(yè)要求也要達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。⑿總結(jié)報(bào)告（FinalReport）。試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮到總結(jié)要求。試驗(yàn)結(jié)果比較包括：各種記分、評分的標(biāo)準(zhǔn)；兩組病例基礎(chǔ)資料比較應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異；各種適應(yīng)癥兩組療效比較；兩組病例總有效率比較；具有重要意義的有效性指標(biāo)兩組結(jié)果比較；兩組不良反應(yīng)率比較；兩組不良反應(yīng)臨床與實(shí)驗(yàn)室改變統(tǒng)計(jì)分析，等等。2.3.3Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要求①Ⅲ期臨床試驗(yàn)按照SDA在1999年5月1日發(fā)布施行的《新藥審批辦法》中規(guī)定應(yīng)在新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)之后，緊接著進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。②Ⅲ期臨床試驗(yàn)病例數(shù)《新藥審批辦法》規(guī)定，試驗(yàn)組≥300例，未具體規(guī)定對照組的例數(shù)。可根據(jù)試驗(yàn)藥適應(yīng)癥多少、病人來源多寡來考慮。單一適應(yīng)癥，一般可考慮試驗(yàn)組100例、設(shè)對照組100例（1:1），試驗(yàn)組另200例不設(shè)對照，進(jìn)行無對照開放試驗(yàn)。有2種以上主要適應(yīng)癥時(shí)，可考慮試驗(yàn)組與對照組各200例（1:1），試驗(yàn)組別100例不設(shè)對照，進(jìn)行無對照開放試驗(yàn)。若有條件，試驗(yàn)組300例全部設(shè)對照當(dāng)然最好。若國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)品種的具體情況明確規(guī)定了對照組的例數(shù)要求，則按規(guī)定例數(shù)進(jìn)行對照試驗(yàn)。小樣本臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)藥與對照藥的比例以1:1為宜。如試驗(yàn)?zāi)康臑榕卸ㄔ囼?yàn)藥是否顯著優(yōu)于對照藥，則可按以上2.2.3.2的公式計(jì)算病例數(shù)。③Ⅲ期臨床試驗(yàn)中對照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。原則上與Ⅱ期盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)相同，但Ⅲ期臨床的對照試驗(yàn)可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對照開放試驗(yàn)（RandomizedControlledOpenLabeledClinicalTrial）。某些藥物類別，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗(yàn)?zāi)康娜缬^察一定試驗(yàn)期內(nèi)對血壓血脂的影響，還有長期的試驗(yàn)?zāi)康娜绫容^長期治療后疾病的死亡