細胞因子在血液病患者感染中應(yīng)用

GM-CSF在血液病患者感染中的應(yīng)用上海市第一人民醫(yī)院王椿有效控制感染的策略

單核/巨噬細胞具有抗病毒、抗真菌作用；

嗜酸性粒細胞具有抗寄生蟲的作用；

GM-CSF可通過促進單核/巨噬細胞和嗜酸性粒細胞的分化并刺激其活性來增強人體的免疫能力，具有明顯的抗真菌感染的作用。GM-CSF的作用位點GM-CSF與G-CSF的功能比較通用名rhGM-CSFrhG-CSF作用位點

中性粒細胞（抗細菌）；單核/巨噬細胞（抗真菌、抗腫瘤）；樹突狀細胞（抗真菌、抗腫瘤）；血小板

中性粒細胞（抗細菌）治療骨髓抑制

作用位點高，作用于細胞成熟的各個環(huán)節(jié)，使白細胞的恢復(fù)更持久，更穩(wěn)定，對血小板也有促進作用

僅作用于中性粒細胞，臨床起效快，但不持久抗感染抗腫瘤作用

促進中性粒細胞、單核/巨噬細胞及樹突狀細胞的分化增殖及功能增強，能產(chǎn)生更有效的抗感染、抗腫瘤作用

不作用于單核/巨噬細胞和樹突狀細胞，抗感染抗腫瘤作用弱促進黏膜愈合促進內(nèi)皮細胞的遷移及增殖；誘導(dǎo)角質(zhì)細胞進入再生狀態(tài)；活化成纖維細胞，

促進肉芽組織形成，促進黏膜愈合。黏膜愈合作用弱GM-CSF聯(lián)合抗生素提高感染治療有效率前瞻性隨機對照老年（55-70歲）AML患者（n=124）誘導(dǎo)化療及鞏固化療后應(yīng)用GM-CSF與安慰劑比較：GM-CSF能提高老年AML患者化療的完全緩解率，顯著降低感染率及真菌感染后的死亡率。JMRowe,etalBlood,1995,86(2):457-462.GM-CSF降低老年AML的感染率及死亡率n=124前瞻性雙盲隨機對照造血干細胞移植后預(yù)防使用CSF的Meta分析1980年-2006年1月7日34項符合入組標(biāo)準(zhǔn)的隨機對照臨床研究2669例受試者，1348例隨機接CSF

SCT后粒細胞缺乏患者

評價SCT后預(yù)防使用CSF后患者感染風(fēng)險、感染相關(guān)死亡、發(fā)熱持續(xù)時間等指標(biāo)DekkerA,BulleyS,BeyeneJetal.JClinOncol.2006;24:5207-15.2025/2/15Meta分析回顧分析了34項G-CSF和GM-CSF隨機對照臨床實驗CSF的應(yīng)用降低確診感染的風(fēng)險DekkerA,BulleyS,BeyeneJetal.JClinOncol.2006;24:5207-15.用G-CSF并沒有觀察到確診感染的差異，只有用GM-CSF的病人可以獲益，可降低確診感染（P=0.0008），縮短發(fā)熱時間（P=0.005）。aGVHD發(fā)生率未見顯著增加（P=0.4）。SCT后粒缺使用GM-CSF可顯著降低確診感染并縮短發(fā)熱時間DekkerA,BulleyS,BeyeneJetal.JClinOncol.2006;24:5207-15.表明：GM-CSF顯著提高正常鼠和粒缺鼠在注射白色念珠菌后72h內(nèi)肺部感染后的存活率（62%Vs.0%，P<0.05)。LechnerAJ,etal.AmJPhysiol.1994,266(5Pt1):L561-8.注射白色念珠菌后時間（h）動物試驗GM-CSF顯著提高肺部感染后的存活率GerardoQuezada,etal.,AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2008,716–718.GM-CSF降低肺部曲霉菌的載量免疫抑制鼠肺部曲霉菌載量分析Conidialequivalents(*10^8)動物試驗表明：生理鹽水組曲霉菌載量近GM-CSF組的3.5倍，GM-CSF可顯著降低肺部曲霉菌數(shù)量（P=0.045）。NatarajauU,etal.MedMicrobiol.1998,47:359.GM-CSF聯(lián)合抗生素提高真菌殺傷力結(jié)果表明：GM-CSF顯著提升中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞對真菌的殺傷力（P<0.01)。體外試驗PetersBG,etal.BoneMarrowTransplant,1996,18(1):93-102.表明：GM-CSF可顯著降低化療后真菌感染發(fā)生率。不用GM-CSF組4例死于SFI，GM-CSF組只有1例。

GM-CSF降低大劑量化療的真菌感染發(fā)生率rhGM-CSF防治異基因造血干細胞移植后真菌感染的研究——前瞻性多中心隨機對照ClinicalT注冊號：NCT01232504Effectofgranulocyte-macrophagestimulatingfactoronpreventionandtreatmentofinvasivefungaldiseaseinrecipientsofallogeneicstemcelltransplantation:aprospectivemulticenterrandomizedphase4trial

LipingWan,YichengZhang,YongrongLai,MingJiang,YongpingSong,JianfengZhou,ZhongmingZhang,XianlinDuan,YuewenFu,LianmingLiao,ChunWang.異基因造血干細胞移植患者(n=206)GM-CSF組：rhGM-CSF5-7μg/kg/d(n=68)(G+GM)組：rhGM-CSF和rhG-CSF各2-3μg/kg/d(n=69)G-CSF組:rhG-CSF5-7μg/kg/d(n=69)移植后接受CSFs皮下注射治療，當(dāng)連續(xù)2天ANC>1.5×109/L時停藥GM-CSF防治異基因造血干細胞移植后真菌感染前瞻性多中心隨機對照1:1:1隨機分組Theprimaryoutcomes：100-dayincidenceofIFDpost-transplantandpatientresponsetoantifungaltreatment.Thesecondaryoutcomes：therecoveryofANCandplateletcount.100-daymortalityandtransplantrelatedmortality.theincidenceandseverityofaGVHD.1-yearoverallsurvival(OS)anddiseasefreesurvival(DFS).IFDrelatedmortality,infectionrelatedmortality,relapserelatedmortality,aGVHDrelatedmortality,hemorrhagerelatedmortalityattheendofthefollow-up.

GM-CSF(n=68)GM-CSF+G-CSF(n=69)G-CSF(n=69)PvalueDonortype,n(%)

0.858MRD40(58.8)44(63.8)42(60.9)

Haplo-MRD12(17.7)7(10.1)13(18.8)

MUD10(14.7)11(15.9)9(13.0)

MMUD6(8.8)7(10.1)5(7.3)

GraftSource,n(%)

0.649Peripheralblood67(98.5)66(95.6)64(92.6)

Bonemarrow0(0.0)0(0.0)2(3.0)

Cordblood0(0.0)1(1.4)1(1.4)

Peripheralblood+bonemarrow1(1.5)2(3.0)2(3.0)

移植后100天真菌感染發(fā)生率*與G-CSF組比較P=0.068*臨床診斷確診%發(fā)生率移植后不同時期真菌感染（臨床診斷+確診）**移植后1-22天移植后22-100天%發(fā)生率*與G-CSF組比較P=0.007移植后100天累計死亡率死亡率GM-CSF10.29%(7/68)G+GM11.59%(8/69)G-CSF24.64%(17/69)P值P=0.037移植后100天移植相關(guān)死亡率死亡率GM-CSF8.82%(6/68)G+GM8.70%(6/69)G-CSF21.74%(15/69)P

值P=0.032

移植后100天的總死亡率和移植相關(guān)死亡率都顯著降低.中位隨訪時間601天，73.8%無病生存152例，2.9%復(fù)發(fā)存活6例，23.3%死亡48例，死亡原因分析：死亡原因死亡率n(%)GM-CSF(n=68)n(%)GM+G(n=69)n(%)G-CSF(n=69)n(%)P值復(fù)發(fā)13(6.31)4(5.80)6(8.70)3(4.35)0.599aGVHD14(6.80)6(8.82)3(4.35)5(7.25)0.546感染15(7.28)1(1.47)4(5.80)10(14.50)0.011真菌感染10(4.85)1(1.47)1(1.45)8(11.59)0.016出血死亡6(2.91)4(5.88)1(1.45)1(1.45)0.290小結(jié)GM-CSF

通過促進中性粒細胞和單核/巨噬細胞增殖，激活特異性免疫和非特異性免