藥物制劑技術(shù)與設(shè)備注射劑的溶劑和附加劑講解

《藥物制劑技術(shù)與設(shè)備》注射劑的溶劑和附加劑陳晶1．注射用水在注射劑生產(chǎn)中用于注射劑的配液及直接接觸藥品的設(shè)備、容器具的最后清洗注射用水的質(zhì)量必須符合《中國(guó)藥典》2015版的規(guī)定原水純化水注射用水滅菌注射用水注射劑的溶劑

復(fù)習(xí)：注射用水的質(zhì)量要求：

pH（5-7）、氨（《0.00002%）、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬、熱原檢查（每ml中內(nèi)毒素不得超過0.25EU）。2．注射用油什么時(shí)候會(huì)用到注射用油？常用的注射用油：麻油、茶油、花生油、玉米油、橄欖油、棉子油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。根據(jù)藥物的性質(zhì)，如某些不溶于水而溶于油的藥物或需要在人體內(nèi)延長(zhǎng)藥效時(shí)，可選擇注射用油作溶劑。注射劑的溶劑碘值、皂化值、酸值是評(píng)價(jià)注射用油質(zhì)量的重要指標(biāo)《中國(guó)藥典》規(guī)定注射用油的質(zhì)量要求為碘值為126~140；皂化值為188~195；酸值不得大于0.1。碘值表示油脂中不飽和鍵的多少皂化值表示游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸總量酸值代表油脂酸敗的程度注射劑的溶劑3．其他注射用溶劑注射用溶劑除注射用水和注射用油外，常因藥物特性需要而選用其他溶劑或采用復(fù)合溶劑，以增加藥物溶解度、防止水解及增加穩(wěn)定性。（1）乙醇本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混溶，可供靜脈或肌內(nèi)注射，如氫化可的松注射液。但乙醇濃度較高時(shí)可能會(huì)有溶血作用或疼痛感。（2）甘油

本品與水或醇可任意混合對(duì)許多藥物具有較大溶解度，常與注射用水、乙醇、丙二醇等組成復(fù)合溶劑使用，常用濃度1%~50%（3）丙二醇（4）聚乙二醇（PEG）（5）二甲基乙酰胺（DMA）注射劑的溶劑加入的目的：為了提高注射劑的安全性、有效性與穩(wěn)定性，注射劑中除主藥外還可添加其他物質(zhì)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為附加劑。添加的原則：①根據(jù)藥物的性質(zhì)和給藥途徑選擇②與主藥無配伍禁忌③所用的濃度必須對(duì)機(jī)體無毒性④且不影響主藥的療效與含量測(cè)定注射劑的附加劑1．滲透壓調(diào)節(jié)劑何為等滲溶液？為什么要調(diào)節(jié)注射液的滲透壓？常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑？注射劑的附加劑如何計(jì)算滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量？

（1）冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法W—配制等滲溶液需加入的等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量；a—藥物溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)；b—用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)注射劑的附加劑名

稱1%水溶液(㎏/L)冰點(diǎn)降低值/℃1g藥物氯化鈉等滲當(dāng)量(E)硼酸0.280.47鹽酸乙基嗎啡0.190.15硫酸阿托品0.080.1鹽酸可卡因0.090.14氯霉素0.06

依地酸鈣鈉0.120.21鹽酸麻黃堿0.160.28無水葡萄糖0.100.18葡萄糖(含H2O)0.0910.16氫溴酸后馬托品0.0970.17鹽酸嗎啡0.0860.15碳酸氫鈉0.3810.65氯化鈉0.58

1.00青霉素G鉀

0.16硝酸毛果蕓香堿0.1330.22吐溫800.010.02鹽酸普魯卡因0.120.18配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?

解：1.利用冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：

100ml該溶液需氯化鈉量：W＝(0.52－a)/b

＝(0.52－0.12×2)/0.58

＝0.48g故配制1000ml該溶液需加氯化鈉4.8g。課堂練習(xí)2．氯化鈉等滲當(dāng)量法

與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當(dāng)量，用“E”表示注射劑的附加劑如何計(jì)算滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量？X—配成V毫升的等滲溶液需加的NaCl量（g）V—欲配置溶液的體積（ml）；W—配液所用藥物的重量（g）；【課堂練習(xí)】

配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?解：2.利用氯化鈉等滲當(dāng)量法：X＝0.009V－EW＝0.009·1000－0.18·1000·2%＝5.4g故配制1000ml該溶液需加氯化鈉4.8g。（3）等張調(diào)節(jié)紅細(xì)胞膜=理想的半透膜？鹽酸普魯卡因、甘油、丙二醇等藥物等滲溶液注入體內(nèi)，還會(huì)發(fā)生溶血現(xiàn)象。等張溶液：與紅細(xì)胞張力相等的溶液等滲溶液不一定等張，等張溶液亦不一定等滲在新產(chǎn)品的試制中，即使所配制的溶液為等滲溶液，為安全用藥，亦應(yīng)進(jìn)行溶血試驗(yàn)，必要時(shí)加入葡萄糖、氯化鈉等調(diào)節(jié)成等張溶液。2．pH值調(diào)節(jié)劑人體血液pH值為7.4左右肌內(nèi)和皮下注射液以及小劑量的靜脈注射液，要求其pH值在4~9之間；大劑量的靜脈注射液液原則上要求盡可能接近正常血液的pH值椎管注射液的pH值應(yīng)接近7.4主要有：HCl、枸櫞酸及其鹽、NaOH、NaHCO3、Na2HPO4、NaH2PO4等3．抑菌劑凡采用低溫滅菌、濾過除菌或無菌操作法制各的注射液，以及多劑量裝的注射液，應(yīng)加入適宜的抑菌劑。加入量應(yīng)能抑制注射液內(nèi)微生物的生長(zhǎng)并對(duì)人體無毒、無害。供靜脈注射、腦池內(nèi)、硬膜外、或椎管內(nèi)注射的注射劑，均不得添加抑菌劑。劑量超過5ml的注射劑在添加抑菌劑時(shí)應(yīng)特別慎重。注射劑中常用抑菌劑抑菌劑名稱使用濃度%應(yīng)用范圍苯酚0.5~1.0適用于偏酸性藥業(yè)，在堿性藥液中或與甘油、油類、醇類共存時(shí)，抑菌效能降低甲酚0.25~0.3適用于偏酸性藥液，常用于生物制品三氯叔丁醇0.25~0.5適用于偏酸性藥液，在高溫及堿性溶液中易分解，有局部止痛作用苯甲醇1~2適用于偏堿性藥液，并有局部止痛作用尼泊金酯類0.1左右使用范圍較廣，水溶液呈中性，pH3~6時(shí)較穩(wěn)定，pH值8以上時(shí)易水解，不易與熒光素鈉、聚山梨酯80配伍。常以兩種酯類混合使用4．防止主藥氧化的附加劑（1）抗氧劑抗氧劑名稱應(yīng)用范圍焦亞硫酸鈉水溶液呈酸性，適用于偏酸性藥液；熱壓滅菌后，pH值常下降亞硫酸氫鈉水溶液呈弱酸性，適用于偏酸性藥液亞硫酸鈉水溶液呈堿性，適用于偏堿性藥液硫代硫酸鈉水溶液呈中性或微堿性，適用于偏堿性藥液。酸、CO2、氧或加熱均易分解硫脲水溶液呈中性，適用于腎上腺素、維生素C等藥物注射劑維生素C水溶液呈酸性，適用于pH值于4.5~7的藥液焦性沒食子酸主要用于油溶性藥物的注射劑（2）金屬螯合劑金屬螯合劑可與由原輔料、溶劑和容器帶入注射液中的微量金屬離子形成穩(wěn)定的螯合物，可消除金屬離子對(duì)藥物的氧化催化作用。常用的金屬螯合劑：依地酸鈉鈣、依地酸二鈉、枸櫞酸鹽或酒石酸鹽。一般應(yīng)與抗氧劑合用。4．防止主藥氧化的附加劑（3）惰性氣體注射劑在配液和灌封時(shí)通入惰性氣體以去除注射用水中溶解的氧和容器空間的氧，可防止藥物的氧化常用的惰性氣體有N2和CO2一般是先在注射用水中通入惰性氣體使其飽和，配液時(shí)再通入藥液中，并在惰性氣體的氣流下灌封，驅(qū)除安瓿中的空氣。4．防止主藥氧化的附加劑5．增溶劑與助溶劑（1）增溶劑吐溫類：用于小劑量注射劑和中藥注射劑卵磷脂、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油：用于靜脈注射劑（2）助溶劑助溶劑可與溶解度小的藥物形成可溶性復(fù)合物安鈉咖是苯甲酸鈉與咖啡因的復(fù)合物，水中溶解度為1:3，而咖啡因水中的溶解度為1:46利尿素是水楊酸鈉與可可豆堿的復(fù)合物，水中溶解度為1:1，而可可豆堿水中溶解度為1:2000增溶劑和助溶劑都可增大藥物的溶解度，它們的區(qū)別是什么？6．其他添加劑（1）局部止痛劑：緩解皮下和肌內(nèi)注射引起的疼