人工合成抗菌藥要求掌握課件

復(fù)習(xí)題四環(huán)素的不良反應(yīng)灰嬰綜合癥的預(yù)防第四十三章

人工合成抗菌藥

要求掌握：喹諾酮抗菌作用及作用機(jī)制，臨床應(yīng)用；磺胺類作用及機(jī)制；甲氧芐啶作用機(jī)制及特點(diǎn)熟悉：常用喹諾酮類藥物的特點(diǎn)；磺胺類的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)

第一節(jié)喹諾酮類藥物

發(fā)展簡(jiǎn)史第一代萘啶酸（nalidixicacid)------第一個(gè)喹諾酮類藥物。已淘汰。第二代吡哌酸（pipemidicacid)對(duì)G-,僅用于尿路及腸道感染。諾氟沙星(norfloxacin),又稱氟哌酸；依諾沙星(enoxacin),又稱氟啶酸；環(huán)丙沙星(ciprofloxacin),又稱環(huán)丙氟哌酸；氧氟沙星(ofloxacin),又稱氟嗪酸；洛美沙星(lomefloxacin)；氟羅沙星(fleroxacin)又稱多氟哌酸；司氟沙星(sparfloxacin)；左氧氟沙星(levofloxacin)又稱可樂(lè)必妥、來(lái)立信第三代氟喹諾酮(fluoroquinolones)第四代莫西沙星(moxifloxacin)；吉米沙星(gemifloxacin)；加替沙星(gatifloxacin)；克林沙星喹諾酮類(quinolones)是含有4-喹諾酮母核的人工合成抗菌藥1、C7哌嗪環(huán)與抗綠膿桿菌、金葡菌活性有關(guān)。(環(huán)、諾氟、依諾)2、C6引入氟后，抗菌活性可增強(qiáng)5-100倍3、N1引入環(huán)丙基，藥物在增強(qiáng)抗菌活性的同時(shí)，對(duì)衣原體，支原體殺菌作用也增強(qiáng)。(環(huán)丙、司氟)

4、C7引入甲基哌嗪環(huán)，提高藥物的生物利用度和對(duì)細(xì)菌的穿透性。（氧氟、左氧氟）5、C7引入甲基哌嗪環(huán)，同時(shí)C8引入氯或氟，則藥物生物利用度進(jìn)一步提高。（洛美、氟羅）。

6、C8引入甲基，可降低光敏性。

廣譜殺菌藥G-、G+、銅綠、結(jié)核、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、厭氧菌等[抗菌作用]抗菌機(jī)制抑制細(xì)菌的DNA回旋酶（DNAgyrase)，阻礙DNA的合成。形成正超螺旋（+）（-）DNA斷裂（-）ABCD封閉負(fù)超螺旋（-）（-）1.與DNA回旋酶A亞基結(jié)合

G-抑制DNA回旋酶，阻礙DNA合成作用機(jī)制2.抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV

G+解環(huán)連1.gyrA基因突變—A亞基與藥親和力↓與其他抗菌藥間無(wú)交叉耐藥性[耐藥性]本類間交叉耐藥--金葡,腸球,大腸原因2.外膜膜孔蛋白OmpF基因失活—膜通道關(guān)閉3.金葡菌耐藥－－Drugs外排體內(nèi)過(guò)程1.吸收：po良好2.分布：廣，穿透性好;可入骨、關(guān)節(jié)、前列腺3.代謝與排泄：原形腎排泄（多）臨床應(yīng)用***1.泌尿生殖系感染2.呼吸道感染3.腸道感染與傷寒

環(huán)丙、加替、氧氟和

內(nèi)酰胺銅綠假單孢菌尿道炎-首選環(huán)丙沙星尿路感染、前列腺炎、淋病等療效好1.泌尿生殖系感染:首選左氧氟、莫西、加替+萬(wàn)古霉素耐青霉素的肺炎鏈球菌感染支原體、衣原體肺炎,軍團(tuán)菌病氟喹諾酮類替代大環(huán)內(nèi)酯2.呼吸道感染志賀菌引起的急,慢性菌痢—首選沙門(mén)菌引起的胃腸炎、食物中毒-首選傷寒副傷寒--氟喹諾酮、頭孢曲松-首選3.腸道感染與傷寒4、腦膜炎奈瑟菌鼻咽部帶菌者根除治療5、皮膚軟組織、骨組織等感染。2.CNS(↓GABA與R的結(jié)合)興奮、焦慮、煩躁、驚厥

劑量大、茶堿、NSAID時(shí)易發(fā)生〔不良反應(yīng)〕***1.胃腸反應(yīng)3.皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)（司氟、氟羅、洛美沙星）4.軟骨損害關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)水腫肌腱炎、肌腱斷裂不良反應(yīng)5.肝、腎功異常、心臟毒性

禁忌與相互作用**兒童,孕乳婦,精神,癲癇病史者不用不與抗酸藥,含金屬離子藥同服慎與茶堿,NSAID合用避免日光直接照射

常用喹諾酮類藥物諾氟沙星(norfloxacin)氟哌酸特點(diǎn)：在尿、腸道中濃度高環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)特點(diǎn)：體外抗菌最強(qiáng)，對(duì)G-菌作用強(qiáng)氧氟沙星(ofloxacin)特點(diǎn)：抗菌作用強(qiáng)，對(duì)結(jié)核桿菌有效生物利用度極高抗菌活性環(huán)丙超八五原形尿排泄難治感染亦良效尚可治療結(jié)核病不良反應(yīng)幾最少左氧氟沙星（levofloxacin,來(lái)立信）【共同特點(diǎn)】1、抗菌作用（1）抗菌譜廣：（2）作用機(jī)制獨(dú)特（抑DNA回旋酶），與其他抗菌藥無(wú)明顯交叉耐藥性（3）半衰期較長(zhǎng)2、給藥途徑廣（口服、注射均可）3、生物利用度較高，通透性較好4、不良反應(yīng)較小第二節(jié)磺胺類抗菌藥（sulfonamides)HR2NHR1NSO2對(duì)氨基苯磺酰胺

抗菌作用**

1、抑菌藥，抗菌譜較廣，對(duì)多種G+菌（溶、肺等）和G-菌（腦、淋、流、鼠等）均有抑制作用。2、某些磺胺藥對(duì)傷寒桿菌如（SMZ）、對(duì)綠膿桿菌（SML、SD-Ag)也有效。

3、但對(duì)病毒、立克次體、支原體、螺旋體無(wú)效。對(duì)氨苯甲酸二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶+二氫喋啶對(duì)磺胺類敏感的細(xì)菌人及動(dòng)物磺胺藥×葉酸還原酶葉酸一碳基團(tuán)活化型四氫葉酸嘌呤嘧啶一碳轉(zhuǎn)移酶〔抗菌機(jī)制〕1.人體細(xì)胞葉酸代謝不受影響；2.及時(shí)清除壞死組織；3.需大劑量、足療程使用藥物；4.忌與普魯卡因配伍使用。通過(guò)抗菌機(jī)制，提示以下問(wèn)題：耐藥機(jī)制

1、基因突變或質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性。2、產(chǎn)生較多的PABA。3、直接利用外源性葉酸。4、產(chǎn)生二氫蝶酸合酶5、降低細(xì)菌對(duì)藥物的通透性。

體內(nèi)過(guò)程**

1、吸收分布：2、代謝：肝臟代謝，主要方式是游離氨基乙?；?，失去抗菌作用。乙?；镌谀蛑械娜芙舛纫话憔^低，尿液呈酸性時(shí)易在腎小管析出結(jié)晶，損傷腎臟。在堿性溶液中溶解度高。

臨床應(yīng)用***全身感染的治療，如：泌尿系感染、流行性腦脊髓膜炎、呼吸道感染等如：（SD+鏈）可治療鼠疫復(fù)方新諾明（SMZ+TMP）傷寒、尿路、呼吸道等感染1.腎損害機(jī)理：尿中濃度高,溶解度低，易結(jié)晶；表現(xiàn)：結(jié)晶尿、血尿、管型尿；不良反應(yīng)①服等量NaHCO3，以增加溶解度②多飲水，加速排泄③定期進(jìn)行尿常規(guī)檢查防治措施???2.血液系統(tǒng)反應(yīng)

3.過(guò)敏反應(yīng),本類交叉過(guò)敏其它:CNS反應(yīng),消化道反應(yīng);肝損,急性壞死

×不用:早產(chǎn)兒,新生兒,孕乳婦柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP）。特點(diǎn)：po→小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸分解:磺胺吡啶+5-氨基水楊酸鹽；抗菌抗炎免疫抑制二、治療腸道感染的磺胺藥適于治療:急,慢性潰瘍性結(jié)腸炎節(jié)段性回腸炎柳氮磺吡啶長(zhǎng)用:易惡心，嘔吐,皮疹,藥熱,Wbc↓精子活力↓三、外用磺胺藥

磺胺米?。╯ulfamylon,SML，甲磺滅膿）適用于燒傷和創(chuàng)傷后感染。局部刺激性強(qiáng)。

磺胺嘧啶銀（sulfadiazinesilver，SD-Ag）對(duì)綠膿桿菌作用強(qiáng)，適用于二度或三度燒傷。

磺胺醋酰鈉（sulfacetamide,SA-Na）用于沙眼，結(jié)膜炎和角膜炎等?？偨Y(jié)1、抗菌譜較廣2、某些感染有顯效：流腦（SD）傷寒（SMZ+TMP） 3、使用方便（口服制劑），穩(wěn)定性強(qiáng)缺點(diǎn)：1、不良反應(yīng)較多：腎損害，過(guò)敏、血系統(tǒng)損害。2、抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉耐藥性第三節(jié)甲氧芐啶（trimethoprim,TMP)抑制細(xì)菌的二氫葉酸還原酶對(duì)氨苯甲酸二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶+二氫喋啶對(duì)磺胺類敏感的細(xì)菌磺胺××

TMP一碳基團(tuán)活化型四氫葉酸嘌呤嘧啶一碳轉(zhuǎn)移酶抗菌機(jī)制磺胺類藥物能否與甲氧芐啶合用？①↑抗菌作用②↑抗菌譜③延緩耐藥性PABA二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸還原酶+二氫喋啶磺胺類×一碳基團(tuán)嘌呤嘧啶二氫葉酸合成酶×TMP用于:口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和關(guān)節(jié)等部位感染甲硝唑（metronidazole，滅滴靈）

1.抗厭氧菌:尤對(duì)脆弱類桿菌敏感HP,假膜性腸炎2.抗阿米巴：直接殺滅阿米巴大滋養(yǎng)體治療急性阿米巴痢疾和腸外阿米巴最好.人口感染包囊脫囊而出小滋養(yǎng)體隨宿主腸內(nèi)容下移排包囊者侵入腸壁大滋養(yǎng)體阿米巴痢疾血、肝腸外阿米巴腸腔內(nèi)甲硝唑3.抗滴蟲(chóng)PO出現(xiàn)于陰道分泌物、精液中通常一劑2g;不能耐受者,250mgtid7d4.抗賈第鞭毛蟲(chóng)目前最有效藥物.成人250mg,兒童10~15mg,tid1.胃腸反應(yīng),口腔金屬氣味2.干擾乙醇代謝不良反應(yīng)3.嚙齒動(dòng)物致癌、致突變；孕早期禁用4.頭暈、肢體麻木－應(yīng)停藥小結(jié)思考題磺胺類藥物與甲氧芐啶合用的意義與機(jī)制，為什么SMZ通常與后者合用？磺胺類藥物與甲氧芐啶合用的意義與機(jī)制，為什么SMZ通常與后者合用？磺胺抑制二氫葉酸合成酶，甲氧芐啶抑制二氫葉酸還原酶，兩者合用雙重阻斷，協(xié)同抑制細(xì)菌四氫葉酸的合成。SMZ與甲氧芐啶兩藥藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)相似，使血漿高峰一致，協(xié)同抗菌，抗菌活性是兩藥單獨(dú)等量應(yīng)用時(shí)的數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至呈現(xiàn)殺菌作用，且抗菌譜擴(kuò)大，并減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。贈(zèng)送精美圖標(biāo)1、字體安裝與設(shè)置如果您對(duì)PPT模板中的字體風(fēng)格不滿意，可進(jìn)行批量替換，一次性更改各頁(yè)面字體。在“開(kāi)始”選項(xiàng)卡中，點(diǎn)擊“替換”按鈕右側(cè)箭頭，選擇“替換字體”。（如下圖）