IgA腎病醫(yī)學(xué)知識(shí)講座培訓(xùn)

概述

IgA腎病是指腎小球系膜區(qū)以IgA為主的免疫球蛋白沉積為免疫病理特征的一組腎小球疾病，臨床表現(xiàn)多種多樣，主要表現(xiàn)為血尿，可伴有不同程度的蛋白尿、高血壓和腎功能受損，是導(dǎo)致終末期腎臟病的常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病之一。

流行病學(xué)在亞洲和太平樣地區(qū)，IgA腎病是最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，占腎活檢患者的30%-40%，在歐洲占20%，在北美只占10%。在我國(guó)，IgA腎病占原發(fā)性腎小球疾病的40%-47.2%，而且資料顯示近10年有明顯上升的趨勢(shì)。IgA腎病可發(fā)生于任何年齡，16-35歲患者占總發(fā)患者數(shù)的80%，性別比例各國(guó)報(bào)道不同，男女發(fā)病之比為2:1至6:1。發(fā)病機(jī)制

目前IgA腎病確切的發(fā)病機(jī)制尚未闡明！

▲致病的三個(gè)環(huán)節(jié)：（1）致病性IgA1分子的形成（始動(dòng)環(huán)節(jié)）；（2）腎小球系膜區(qū)多聚IgA1分子的沉積；（3）觸發(fā)腎小球局部的炎癥反應(yīng)。

IgA1糖基化缺陷造成肝臟不能有效的清除血清的IgA1，導(dǎo)致IgA1分子容易自身聚集或者被IgG或IgA識(shí)別形成免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積，誘發(fā)系膜細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)從而引起IgA腎病?！硗?，

遺傳因素在IgA腎病的易感性以及疾病的進(jìn)程中起重要作用！

病理及免疫病理

IgA腎病的特征是以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積，因此腎組織病理及免疫病理檢查是IgA腎病確診的必備手段！免疫熒光檢查光鏡檢查電鏡檢查

免疫熒光檢查

特征表現(xiàn)為以IgA或以IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)呈顆粒狀或團(tuán)塊狀沉積，部分病例可沿毛細(xì)血管襻沉積。約84%的病例可觀察到IgM的沉積，62%的病例可觀察到IgG的沉積，其沉積部位與IgA相同，但強(qiáng)度明顯減弱。C3常合并存在，而C1q和C4則較少見(jiàn)。

如果以0+~4+來(lái)判斷免疫球蛋白沉積的強(qiáng)度,IgA的熒光強(qiáng)度平均為3+，IgG和IgM的熒光強(qiáng)度平均只有1+左右。光境檢查

病變類型多種多樣，可涉及增生性腎小球腎炎的所有病理表型。腎小球輕微病變系膜增生性病變局灶節(jié)段性病變毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變系膜毛細(xì)血管性病變新月體性病變硬化性病變光境檢查

大多數(shù)IgA腎病表現(xiàn)為彌漫性腎小球系膜細(xì)胞增生，系膜基質(zhì)增加；系膜增生較重者可見(jiàn)系膜插入，形成節(jié)段性雙軌；部分小球伴有節(jié)段性腎小球硬化，毛細(xì)血管塌陷，球囊粘連；也可有毛細(xì)血管襻壞死及新月體形成，個(gè)別病變嚴(yán)重者全球硬化。腎組織病理切片上可見(jiàn)多種病變同時(shí)存在。光境檢查腎小管間質(zhì)病變間質(zhì)纖維化腎小管萎縮炎性細(xì)胞浸潤(rùn)其嚴(yán)重程度常與腎小球病變平行！腎小動(dòng)脈可見(jiàn)硬化性病變、透明樣變、內(nèi)膜增厚及管腔狹窄，動(dòng)脈壁的增厚程度常比同齡及相同血壓患者改變明顯！電鏡檢查腎小球系膜細(xì)胞增生、系膜基質(zhì)增加并伴有大團(tuán)塊狀電子致密物沉積是IgA腎病典型的超微病理改變。電子致密物可由系膜區(qū)、副系膜區(qū)延續(xù)到毛細(xì)血管壁內(nèi)皮細(xì)胞下或上皮下，與免疫熒光檢查所見(jiàn)免疫復(fù)合物沉積一致。約1/3的患者伴有基底膜的異常。常見(jiàn)基底膜局部增厚、分裂和板層狀改變，其局部分布的特點(diǎn)有助于與彌漫基底膜病變的遺傳性腎炎和薄基底膜腎病相鑒別。Hass分級(jí)I型（輕微病變）：腎小球僅有輕度系膜細(xì)胞增生，無(wú)節(jié)段硬化，無(wú)新月體，無(wú)腎小管和間質(zhì)病變。II型（局灶節(jié)段性腎小球硬化樣改變）：腎小球呈現(xiàn)局灶節(jié)段硬化樣病變，伴腎小球系膜細(xì)胞輕度增生，無(wú)新月體，無(wú)腎小管和間質(zhì)病變。III型（局灶增生性腎小球病變）：小于50%的腎小球細(xì)胞增生，可見(jiàn)粘連和新月體，無(wú)腎小管和間質(zhì)病變。Hass分級(jí)IV型（彌漫增生性腎小球病變）：超過(guò)50%的腎小球存在彌漫性系膜增生，病變可呈節(jié)段性或球性，可見(jiàn)粘連和新月體，但無(wú)腎小管和間質(zhì)病變。V型（晚期慢性腎小球病變）：超過(guò)40%的腎小球球性硬化，可表現(xiàn)為上述各種腎小球病變。40%以上的腎皮質(zhì)小管萎縮，腎小管數(shù)目減少。

臨床表現(xiàn)（1）反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿型（2）無(wú)癥狀性尿檢異常型（3）大量蛋白尿/腎病綜合征型（4）高血壓型（5）血管炎型（6）慢性腎功能衰竭型

反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿型

亦稱“同步血尿”，常緊跟于非特異性感染，如上呼吸道感染、扁桃體炎、尿路感染、腸炎等感染之后，一般無(wú)、或僅有1-2天間歇，其中30%為肉眼血尿，持續(xù)3-5天變成鏡下血尿，呈反復(fù)發(fā)作或持續(xù)存在，反復(fù)發(fā)作血尿者占半數(shù)左右。少數(shù)患者可有腰痛或尿路刺激癥狀。血尿間歇期不伴有大量蛋白尿和高血壓。以往認(rèn)為肉眼血尿是IgAN預(yù)后不良的指標(biāo)，但隨訪中發(fā)現(xiàn)大多數(shù)肉眼血尿患者呈良性經(jīng)過(guò)，腎病理以系膜增生性改變?yōu)橹?，一般不存在明顯的局灶節(jié)段硬化，在疾病發(fā)作2周內(nèi)行腎活檢，腎小球內(nèi)可見(jiàn)少量（<10%）節(jié)段性細(xì)胞性新月體，無(wú)襻壞死，小管間質(zhì)病變輕，無(wú)其他血管性改變。無(wú)癥狀性尿檢異常型

多數(shù)患者起病隱匿，根據(jù)是否合并蛋白尿?qū)⑵浞譃閮蓚€(gè)亞型：A型：僅表現(xiàn)為持續(xù)性鏡下血尿，無(wú)蛋白尿，亦無(wú)高血壓和腎功能不全等。B型：表現(xiàn)為持續(xù)性鏡下血尿伴輕中度蛋白尿（<2.0g/24h），不伴高血壓及腎功能減退。

病理改變變異較大，從腎小球系膜增生性病變至腎小球硬化不等，間質(zhì)病變輕重不一，往往與臨床表現(xiàn)難以聯(lián)系。

大量蛋白尿/腎病綜合征型

大多伴有鏡下血尿。IgAN發(fā)現(xiàn)大量蛋白尿，往往提示預(yù)后不良。其中伴高血壓及腎功能不全者，腎病理顯示系膜增生重，繼發(fā)局灶節(jié)段腎小球硬化，預(yù)后差。無(wú)血壓增高及腎功能不全者，腎病理呈輕微病變、對(duì)激素敏感、預(yù)后較好。2種病理類型有不同的疾病演變過(guò)程。

高血壓型

突出表現(xiàn)為血壓增高，需用降壓藥物控制，一般高血壓出現(xiàn)在腎衰竭6年前，故有時(shí)可伴不同程度的腎功能不全。除尿檢異常外，亦可見(jiàn)孤立性肉眼血尿，病理檢查示腎組織中有較多廢棄性病變，如局灶節(jié)段腎小球硬化、全球硬化以及廣泛的間質(zhì)纖維化。腎血管病變多繼發(fā)于腎小球損害，并加重腎小球缺血。如血壓被很好控制，可延緩進(jìn)入ESRD。血管炎型

不常見(jiàn)，多有持續(xù)性肉眼血尿、大量蛋白尿，腎功能可短期內(nèi)急驟惡化，有水腫及輕-中度高血壓。腎活檢除系膜病變外，有明顯的襻壞死，新月體可>30%,亦有呈局灶壞死表現(xiàn)的IgAN。慢性腎功能衰竭型

除尿檢異常及血壓增高外，伴有腎功能衰竭。

實(shí)驗(yàn)室檢查

迄今為止，IgA腎病尚缺乏特異性的血清學(xué)或?qū)嶒?yàn)室診斷性檢查。大約有30%~50%的患者會(huì)出現(xiàn)血清IgA升高；新近有研究顯示IgA1糖基化缺陷可能作為IgA腎病診斷的血清學(xué)標(biāo)志，其敏感性為76.5%，特異性94%，但有待于建立國(guó)際統(tǒng)一的測(cè)定方法。

鑒別診斷

急性鏈球菌感染后腎炎典型表現(xiàn)為上呼吸道感染或急性扁桃體炎后出現(xiàn)血尿感染潛伏期為1~2周可有蛋白尿、水腫、高血壓，甚至一過(guò)性氮質(zhì)血癥等急性腎炎綜合征表現(xiàn)血清補(bǔ)體C3下降，ASO水平升高為良性經(jīng)過(guò)，多數(shù)患者經(jīng)休息和一般支持治療數(shù)周或數(shù)月多數(shù)可痊愈非IgA系膜增生性腎小球腎炎

約1/3患者表現(xiàn)為肉眼血尿，臨床與IgA腎病很難鑒別，需靠免疫病理檢查區(qū)別。過(guò)敏性紫癜性腎炎（HSPN）該病與IgA腎病病理學(xué)特征完全相同，鑒別需靠臨床表現(xiàn)。HSPN有典型的皮膚紫癜、黑便、腹痛、關(guān)節(jié)痛、全身血管炎表現(xiàn)。（1）薄基底膜腎病

臨床表現(xiàn)為持續(xù)性鏡下血尿（變形紅細(xì)胞尿），腎功能長(zhǎng)期維持在正常范圍。（2）Alport

血尿、進(jìn)行性腎功能減退、感音神經(jīng)性耳聾及眼底病變?yōu)榕R床特點(diǎn)。

腎活檢是明確和鑒別三種疾病的主要手段，電鏡尤為重要。遺傳性腎小球疾病系膜區(qū)繼發(fā)IgA沉積的疾病慢性酒精性肝病強(qiáng)直性脊柱炎銀屑病關(guān)節(jié)炎R(shí)eiter′s綜合征根據(jù)臨床表現(xiàn)不難鑒別治療

IgA腎病進(jìn)展的影響因素

（1）蛋白尿持續(xù)時(shí)間及程度

（2）高血壓（3）腎功能受損程度（4）腎臟病理改變一般治療原則

（1）感染可刺激和誘發(fā)IgA腎病急性發(fā)作，因此因積極治療和去除可能的皮膚粘膜感染，包括咽炎、扁桃體炎和齲齒。對(duì)IgA腎病患者合并呼吸道和粘膜感染時(shí)，可常規(guī)抗生素治療1-2周，注意避免腎毒性藥物的使用。

（2）嚴(yán)格控制血壓，ACEI/ARB首選

蛋白尿>1g/d血壓控制目標(biāo)125/75mmHg以下蛋白尿<1g/d血壓控制目標(biāo)130/80mmHg以下(3)控制蛋白尿，盡可能達(dá)到蛋白尿緩解（0.3~0.5g/d)。循證醫(yī)學(xué)治療原則（1）對(duì)于低?；颊?，即尿蛋白定量<1g/d，腎功能正常時(shí)，ACEI/ARB類藥物可作為首選治療。當(dāng)ACEI/ARB類藥物不能控制尿蛋白或腎功能進(jìn)展時(shí)，再考慮加用激素或細(xì)胞毒藥物。合理使用ACEI/ARB類藥物：限制鹽攝入量（<6g/d），可配合利尿劑如氫氯噻嗪12.5mg~25mg/d。足量使用：在血壓耐受范圍內(nèi)加用常規(guī)劑量2倍以上，如貝那普利20mg/d，氯沙坦100mg/d。聯(lián)合ACEI和ARB類藥物可能提高療效。循證醫(yī)學(xué)治療原則（2）相對(duì)高危組患者，即尿蛋白定量1~3.5g/d、腎功能正常、病理分級(jí)輕到中度的患者，激素治療能減少尿蛋白，保護(hù)腎功能，在ACEI/ARB類藥物基礎(chǔ)上加用激素治療可能優(yōu)于單獨(dú)使用ACEI/ARB，尤其是在病理類型相對(duì)嚴(yán)重的患者。對(duì)于腎病綜合征，病理類型較輕的患者首選激素治療，其臨床緩解率較高。循證醫(yī)學(xué)治療原則（3）對(duì)于進(jìn)展性IgA腎病、病理類型以活動(dòng)性病變?yōu)橹?、腎小球硬化不超過(guò)50%、血肌酐不超過(guò)250umol/L的患者，激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物能延緩終末期腎衰竭的發(fā)生；而進(jìn)展性IgA腎病、病理以慢性病變?yōu)橹?，接受?xì)胞毒藥物和或激素可能會(huì)延緩腎功能進(jìn)展的速度，但是治療的毒副作用應(yīng)予以足夠重視。循證醫(yī)學(xué)治療原則（4）對(duì)于血管炎和新月體性IgA腎?。ㄐ略麦w>50%），激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物可改善病理、穩(wěn)定腎功能。符合新月體腎炎的患者，應(yīng)當(dāng)參照II型新月體性腎炎強(qiáng)化免疫抑制治療，如激素沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。

IgA腎病ACEI/ARB支持治療

控制血壓達(dá)標(biāo)蛋白尿>1g/d血壓<125/75mmHg蛋白尿<1g/d血壓<130/80mmHg蛋白尿蛋白尿<1g/deGFR穩(wěn)定監(jiān)測(cè)病情,如有變化進(jìn)行調(diào)整蛋白尿>1g/deGFR下降eGFR>50%正常范圍是eGFR下降<5%/年eGFR下降5%-10%/年eGFR下降>10%/年P(guān)red治療療程半年P(guān)red+CTX療程2年其他治療措施（1）抗凝和抗血小板治療：有研究認(rèn)為對(duì)于IgA腎病慢性腎功能不全的患者應(yīng)給予抗凝、抗血小板聚集治療，然而樣本量小，影響證據(jù)的可靠性，仍需擴(kuò)大樣本予以驗(yàn)證。（2）扁桃體切除：絕大多數(shù)研究表明扁桃體切除可能有助于減輕血尿、蛋白尿的急性發(fā)作，而對(duì)腎功能保護(hù)作用尚有爭(zhēng)議，缺乏前瞻性研究。對(duì)于扁桃體炎反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致肉眼血尿或尿檢加重的IgA腎病患者，建議行扁桃體切除術(shù)。（3）深海魚油：來(lái)自美國(guó)的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究表明采用深海魚油6-12g/d對(duì)于進(jìn)展性IgA腎病具有腎功能保護(hù)作用，然而上述研究并未被其他研究所證實(shí)。

中醫(yī)對(duì)IgA腎病的認(rèn)識(shí)本病屬于中醫(yī)“虛勞”、“尿血”、“腰痛”、“腎風(fēng)”、“水腫”等范疇。風(fēng)熱傷絡(luò)證下焦?jié)駸嶙C氣陰兩虛證脈絡(luò)瘀阻證風(fēng)濕內(nèi)擾證中醫(yī)辨證分型（1）風(fēng)熱傷絡(luò)證主癥：咽痛、咽紅腫（或扁桃體腫大），同步血尿，伴或不伴蛋白尿；次癥：發(fā)熱、微惡風(fēng)、口干、咳嗽；脈舌：脈浮數(shù)或滑數(shù)，舌紅，苔薄黃。治法：疏風(fēng)清熱，清上治下。方藥：蟬衣、連翹、銀花、黃芩、白茅根、蘆根、天麥冬、茜草、牛蒡子等。中醫(yī)辨證分型（2）下焦?jié)駸嶙C主癥：腹痛、泄利或腰痛，尿頻澀痛，同步血尿，伴或不伴蛋白尿；次癥：發(fā)熱脈舌：脈濡滑數(shù)，苔薄、黃、膩。治法：清熱、化濕、寧絡(luò)。方藥：黃柏、白頭翁、赤白芍、丹參皮、大小薊、白茅根、生茜草、蛇舌草等。中