生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè) -NMPA,藥學(xué)篇,2024年版

1 2 3 3 3 3 3 4 4 6 9 9 該《生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)》主要面向生物制品向中國(guó)藥品監(jiān)督管理局遞交上市許可申請(qǐng),分別從藥品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)以及藥品監(jiān)督管理局兩個(gè)立場(chǎng),闡述了生物制品上市許可申請(qǐng)的基本流程和工作內(nèi)容。另外,本手冊(cè)內(nèi)容專注于生物制品CMC(化學(xué)、生產(chǎn)和控制)部分,希望這些行該手冊(cè)屬于參考資料,僅用于內(nèi)部學(xué)習(xí)和交流。我司于2024年進(jìn)行本手冊(cè)首次編寫,后續(xù)將隨著藥品審評(píng)審批制度的深化、以及法律法規(guī)和指導(dǎo)原則的變化不斷更新,歡迎各位讀者提出寶貴建議,我們將持續(xù)改進(jìn)。1｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)BSECDECTDeCTDPCBTSE未加工品(未處理收獲液)WCB2｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)申請(qǐng)人在完成支持藥品上市注冊(cè)的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗(yàn)等研究,確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證,并做好接受藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)的準(zhǔn)備后,提出藥品上市許可申請(qǐng),按照申報(bào)資料要求提交相關(guān)研究資料。藥品審評(píng)中心經(jīng)對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行形式審查,符合要求的,予以受理。藥品審評(píng)中心組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他技術(shù)人員,按要求對(duì)已受理的藥品上市許可申請(qǐng)進(jìn)行審評(píng)。審評(píng)過程中基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)藥品注冊(cè)核查、檢驗(yàn),相關(guān)技術(shù)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成核查、檢驗(yàn)工作。藥品審評(píng)中心根據(jù)藥品注冊(cè)申報(bào)資料、核查結(jié)果、檢驗(yàn)結(jié)果等,對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性等進(jìn)行綜合審評(píng)。綜合審評(píng)結(jié)論通過的,批準(zhǔn)藥品上市,發(fā)給藥品注冊(cè)證書。指在藥物研發(fā)與注冊(cè)申請(qǐng)技術(shù)審評(píng)過程中,申請(qǐng)人與藥審中心審評(píng)團(tuán)隊(duì)就現(xiàn)行藥物研發(fā)與評(píng)價(jià)指南不能涵蓋的關(guān)鍵技術(shù)等問題溝通交流會(huì)議經(jīng)申請(qǐng)人提出,由藥審中心項(xiàng)目管理人員(以下簡(jiǎn)稱項(xiàng)目管理人員)與申請(qǐng)人指定的藥品注冊(cè)專員共同商議,并溝通交流的形式包括:面對(duì)面會(huì)議、視頻會(huì)議、電話會(huì)議或書面回復(fù)。申請(qǐng)人與審評(píng)團(tuán)隊(duì)在溝通交流過程中可就討論問題充分闡述各自觀點(diǎn),形成的共識(shí)可作為研發(fā)和評(píng)價(jià)的重要參考。溝通交流會(huì)議分為I類、Ⅱ類和Ⅲ類會(huì)議,新藥上市許可申請(qǐng)前會(huì)議屬于Ⅱ類會(huì)議,目的是探討現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)是否滿足藥品上3、ecTD電子通用技術(shù)文檔(ecTD)是用于藥品注冊(cè)申報(bào)和審評(píng)的電子注冊(cè)文檔。通過可擴(kuò)展標(biāo)記語(yǔ)言(XML)將符合cTD規(guī)范的藥品申報(bào)資料以電子化形式進(jìn)行組織、傳輸和呈現(xiàn)。自2021年12月29日起,化學(xué)藥品注冊(cè)分類1類、5.1類,以及治療用生物制品1類和預(yù)防用生物制品1類的上市許可申請(qǐng),可按照ecTD進(jìn)行申報(bào)。預(yù)防用生物制品的注冊(cè)分類:1類:創(chuàng)新型疫苗(境內(nèi)外均未上市的疫苗)、2類:改良型疫苗(境內(nèi)或境外已上市疫苗產(chǎn)品進(jìn)行改良,使新產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性有改進(jìn),且具有明顯優(yōu)勢(shì)的疫苗)、3類:境內(nèi)或境外已上市的疫苗。治療用生物制品的注冊(cè)分類:1類:創(chuàng)新型生物制品(境內(nèi)外均未上市的治療用生物制品)、2類:改良型生物制品(對(duì)境內(nèi)或境外已上市制品進(jìn)行改良,使新產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性有改進(jìn),且具有明顯優(yōu)勢(shì)的治療用生物制品)、3類:境內(nèi)按生物制品管理的體外診斷試劑得知注冊(cè)分類:1類:創(chuàng)新型體外診斷試劑、2類:境內(nèi)外已上市的體外診斷試劑。3｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)申請(qǐng)人在確定候選藥物后,需要完成臨床前研究,主要包括CMC開發(fā)、動(dòng)物體內(nèi)的藥理、藥效和毒理研究。藥監(jiān)機(jī)構(gòu)在確定已有的臨床前研究不會(huì)對(duì)受試者產(chǎn)生潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)后,將同意申請(qǐng)人開展臨床研究,以逐步評(píng)估藥物在人體的安全性和有效性,研究數(shù)據(jù)將用于支持監(jiān)管機(jī)構(gòu)的上市申請(qǐng)審批。在整個(gè)流程中,藥品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)和藥監(jiān)機(jī)構(gòu)各司其職,共同致力于將安全、有效、質(zhì)量可控的藥品推向市場(chǎng)、造福患藥物發(fā)現(xiàn)藥物開發(fā)臨床申請(qǐng)(藥物發(fā)現(xiàn)藥物開發(fā)臨床申請(qǐng)(IND)探索性研究確證性研究上市申請(qǐng)上市后管理確定生物靶點(diǎn);尋找先導(dǎo)分子;篩選活性分子;CMC開發(fā);藥理學(xué);藥代動(dòng)力學(xué);溝通交流會(huì)議;遞交IND申請(qǐng);60日默示許可臨床I期研究;臨床II期研究;臨床III期研究;DSUR,SUSAR;CMC變更溝通交流會(huì)議;遞交申請(qǐng)與審評(píng);商業(yè)化生產(chǎn);臨床IV期研究;PSUR/PBRER等;CMC變更在實(shí)際工作中,藥品研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)履行責(zé)任,理解藥品設(shè)計(jì)和開發(fā)過程,為藥監(jiān)機(jī)構(gòu)審評(píng)提供夯實(shí)可靠的數(shù)據(jù)和材料,并在獲批后確保提供安全、有效和質(zhì)量可控的藥品,其主要工作內(nèi)容如下:(1)開展CMC工藝和分析方法開發(fā),CMC工藝開發(fā)包括穩(wěn)定細(xì)胞株的構(gòu)建、細(xì)胞培養(yǎng)和純化工藝開發(fā)、制劑處方及制劑工藝(2)建立細(xì)胞庫(kù),進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)和純化、制劑工藝放大確認(rèn)、分析方法確認(rèn)。(3)進(jìn)行中試批次放大生產(chǎn),進(jìn)而完成—系列穩(wěn)定性研究、結(jié)構(gòu)確證和理化性質(zhì)研究、藥理學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、毒理學(xué)研究,以及細(xì)胞庫(kù)、生產(chǎn)過程中生產(chǎn)終末細(xì)胞、細(xì)胞培養(yǎng)收獲液檢定和病毒滅活/清除工藝驗(yàn)證。最終整理各項(xiàng)資料撰寫申報(bào)材(4)臨床試驗(yàn)—般分為四期,I期主要進(jìn)行安全性評(píng)估,Ⅱ期主要進(jìn)行有效性評(píng)估,Ⅲ期會(huì)在更多的患者上進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),進(jìn)—步對(duì)有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估,達(dá)到預(yù)期指標(biāo)后即可進(jìn)行新藥上市申請(qǐng)(NDA/BLA);在上市后進(jìn)行Ⅳ期,考察在廣泛使(5)在臨床試驗(yàn)過程中,CMC開發(fā)工作需同步進(jìn)行,主要包括工藝優(yōu)化、工藝表征以及工藝確認(rèn),對(duì)上下游工藝、制劑工藝、分析方法進(jìn)行進(jìn)—步的完善,進(jìn)—步細(xì)化控制策略和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),確保商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠。最終鎖定各項(xiàng)工藝、方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),在獲得藥監(jiān)局藥品生產(chǎn)許可后,提交新藥上市申請(qǐng)(NDA/BLA),獲批后即可開展商業(yè)化生產(chǎn),供應(yīng)給患者用藥。同時(shí)上市后仍需對(duì)生產(chǎn)各環(huán)節(jié)進(jìn)行持續(xù)性驗(yàn)證,也持續(xù)保障藥品安全、有效、質(zhì)量可控。4｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)5｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)2、CDE審批流程申請(qǐng)人在完成支持藥品上市注冊(cè)的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗(yàn)等研究,確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證,并做好接受藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)的準(zhǔn)備后,提出藥品上市許可申請(qǐng),按照申報(bào)資料要求向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)藥品審評(píng)中心(CDE)提交相關(guān)研究資料。CDE和NMPA的審評(píng)和批準(zhǔn)流程如下:②技術(shù)審評(píng)③注冊(cè)核查(審評(píng)過程中基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng))④注冊(cè)檢驗(yàn)(審評(píng)過程中基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng))⑤綜合評(píng)價(jià)⑥行政審批⑦行政許可決定⑧制證送達(dá)備注:#藥品審評(píng)中心根據(jù)注冊(cè)工作需要提出是否啟動(dòng)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查要求,由核查中心基于審評(píng)中心啟動(dòng)的核查任務(wù)開展動(dòng)態(tài)核查。6｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)NMPA除了—般審批流程之外,還有四條“快速通道”(藥品加快上市注冊(cè)程序)助力藥品研發(fā)和上市,包括突破性治療藥物程具備如下條件,則有機(jī)會(huì)納入NMPA優(yōu)先審評(píng)審批,可縮短審評(píng)時(shí)限、優(yōu)先核查與檢驗(yàn)、滾動(dòng)遞交資料:(—)臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創(chuàng)新藥和改良型新藥(二)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格(三)疾病預(yù)防、控制急需的疫苗和創(chuàng)新疫苗(四)納入突破性治療藥物程序的藥品(五)符合附條件批準(zhǔn)的藥品(六)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定其他優(yōu)先審評(píng)審批的情形7｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)8生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)三、上市申請(qǐng)攻略-藥學(xué)篇上市許可申請(qǐng)的申報(bào)資料采用CTD的形式進(jìn)行組織,使信息的呈現(xiàn)非常清晰和透明。CTD主要分為五個(gè)模塊:模塊1(申報(bào)地區(qū)行政管理信息)模塊2(通用技術(shù)文檔總結(jié))模塊3(藥學(xué)研究信息)模塊4(非臨床研究報(bào)告)模塊5(臨床研究報(bào)告)質(zhì)量非臨床根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局公告,自2023年1月1日起,申請(qǐng)人提交的國(guó)家藥監(jiān)局審評(píng)審批藥品注冊(cè)申請(qǐng)以及審評(píng)過程中補(bǔ)充資料等,須以電子形式遞交。NMPA從2021年12月29日起,化學(xué)藥品注冊(cè)分類1類、5.1類,以及治療用生物制品1類和預(yù)防用生物制品1類的上市許可申請(qǐng),可按照eCTD進(jìn)行申報(bào),但并非強(qiáng)制要求。相比于中國(guó)申報(bào),eCTD在美國(guó)、歐洲和日本等國(guó)家已應(yīng)用得非常成熟,中國(guó)目前正處于從電子申報(bào)資料逐漸過渡過eCTD的過程中,二者存在—定區(qū)別(見下表)。9｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)中國(guó)電子申報(bào)中國(guó)ecTD申報(bào)的公告(2021年第119號(hào))》YPD/YLD/YFD/YBD(x,y,I)+4位年份+5位流水號(hào)無有無有有無由根目錄文件夾開始的所有文件夾和文件名(含擴(kuò)展名)路徑長(zhǎng)度不應(yīng)超過180個(gè)字符;單—文件夾和文件名(含擴(kuò)展名)長(zhǎng)度不應(yīng)超過64個(gè)字符由根目錄文件夾開始的所有文件夾和文件名(含擴(kuò)展名)路徑長(zhǎng)度不應(yīng)超過180個(gè)字符;單—文件夾和文件名(含擴(kuò)展名)長(zhǎng)度不應(yīng)超過64個(gè)字符漢字;英文字母a-Z;數(shù)字0-9;中劃線和下劃線英文字母a-Z;數(shù)字0-9;中劃線和下劃線單個(gè)PDF不得超過200M,單個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)普通單個(gè)PDF不得超過500M,單個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)超過5頁(yè)的單個(gè)申報(bào)文件添加書簽,適當(dāng)添加超鏈接超過5頁(yè)的單個(gè)申報(bào)文件添加書簽,更復(fù)雜的超鏈接有有章;申請(qǐng)表需由申請(qǐng)人、生產(chǎn)企業(yè)(如適用)同時(shí)章;申請(qǐng)表還需使用法定代表人電子簽名無論是電子申報(bào)資料,還是eCTD,企業(yè)在撰寫藥學(xué)申報(bào)資料時(shí),需在如下方面滿足申報(bào)文件的要求:(1)外文在提交資料中的要求(2)文件格式、版本及光學(xué)字符識(shí)別(OCR)(3)頁(yè)碼編制的要求(4)書簽與超文本鏈接(5)對(duì)文件壓縮、加密(6)文件大小的要求(7)電子簽名10｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)申請(qǐng)人按照CTD的形式進(jìn)行組織上市許可申請(qǐng)的藥學(xué)資料,在模塊3(質(zhì)量)展示藥學(xué)研究的主體數(shù)據(jù),在模塊2展示質(zhì)量綜述(QOs),QOs是對(duì)模塊3中主體數(shù)據(jù)的總結(jié),不應(yīng)包含未出現(xiàn)在CTD模塊3或其他部分的信息或數(shù)據(jù),應(yīng)重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù),并對(duì)模塊3中的信息與其他模塊中的支持性信息整合后的關(guān)鍵問題進(jìn)行討論。除附表及附圖外,生物制品的QOs—般不超過80頁(yè)。針對(duì)NMPA的生物制品上市許可申請(qǐng),模塊3主體數(shù)據(jù)組織形式參考ICHM4Q,并在eCTD中將3.2.R擴(kuò)展為6個(gè)分3.2.s原料藥/原液3.2.s.1基本信息3.2.s.1.1藥品名稱3.2.s.1.2結(jié)構(gòu)3.2.s.1.3基本性質(zhì)3.2.s.2生產(chǎn)3.2.s.2.1生產(chǎn)商3.2.s.2.2生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.s.2.3物料控制3.2.s.2.4關(guān)鍵步驟和中間體控制3.2.s.2.5工藝驗(yàn)證和/或評(píng)價(jià)3.2.s.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.s.3特性鑒定3.2.s.3.1結(jié)構(gòu)和理化特性3.2.s.3.2雜質(zhì)3.2.s.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.s.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.s.4.2分析方法3.2.s.4.3分析方法的驗(yàn)證3.2.s.4.4批分析3.2.s.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.s.5對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品3.2.s.6包裝系統(tǒng)3.2.s.7穩(wěn)定性3.2.s.7.1穩(wěn)定性總結(jié)和結(jié)論3.2.s.7.2批準(zhǔn)后穩(wěn)定性研究方案和承諾3.2.s.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)3.2.P制劑3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1原料藥3.2.P.2.1.2輔料3.2.P.2.2制劑研究3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程3.2.P.2.2.2過量投料3.2.P.2.2.3制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4包裝系統(tǒng)3.2.P.2.5微生物屬性3.2.P.2.6相容性3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商3.2.P.3.2批處方3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.4輔料的控制3.2.P.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.4.2分析方法3.2.P.4.3分析方法的驗(yàn)證3.2.P.4.4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.P.4.5人源或動(dòng)物源輔料3.2.P.4.6新型輔料3.2.P.5制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的驗(yàn)證3.2.P.5.4批分析3.2.P.5.5雜質(zhì)分析3.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.P.6對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品3.2.P.7包裝系統(tǒng)3.2.P.8穩(wěn)定性3.2.P.8.1穩(wěn)定性總結(jié)和結(jié)論3.2.P.8.2批準(zhǔn)后穩(wěn)定性研究方案和承諾3.2.P.8.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)3.2.A.1設(shè)施和設(shè)備3.2.A.2外源因子的安全性評(píng)價(jià)3.2.A.3輔料3.2.R區(qū)域性信息3.2.R.1工藝驗(yàn)證3.2.R.2.批記錄3.2.R.3分析方法驗(yàn)證報(bào)告3.2.R.4穩(wěn)定性圖譜3.2.R.5可比性方案(如適用)3.2.R.6其他11｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)目的基因:采用基因重組技術(shù)表達(dá)的蛋白,需明確目的基因的來源、設(shè)計(jì)、優(yōu)化及合理依據(jù),具備目的基因的核苷酸序列和對(duì)應(yīng)的氨基酸如對(duì)已上市產(chǎn)品或天然物質(zhì)的基因進(jìn)行改構(gòu)或突變,應(yīng)結(jié)合對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和功能的影響進(jìn)行說明。表達(dá)載體:明確表達(dá)載體的名稱、來源、結(jié)構(gòu)和遺傳特性。如對(duì)表達(dá)載體進(jìn)行基因操作,應(yīng)評(píng)估引入輔助基因的表達(dá)調(diào)控狀態(tài)、表達(dá)產(chǎn)物表達(dá)載體抗性基因選擇,除另有規(guī)定外,不得使用β-內(nèi)酰胺類抗生素。重組質(zhì)粒的構(gòu)建:明確重組質(zhì)粒構(gòu)建、克隆篩選方法和酶切鑒定結(jié)果,具備插入基因和表達(dá)載體兩側(cè)端控制區(qū)的核苷酸序列和測(cè)序彩圖,比較說宿主細(xì)胞:明確宿主細(xì)胞的名稱、來源、培養(yǎng)特性、生物學(xué)特性、傳代歷史(包括馴化過程)和檢定結(jié)果,說明是否曾進(jìn)行基因操作引入外源基因序列,如有改造需對(duì)突變、引入的基因或蛋白進(jìn)行安全性評(píng)估。細(xì)胞株的構(gòu)建:明確重組表達(dá)載體導(dǎo)入宿主細(xì)胞的方式以及克隆、篩選方法。分析載體在宿主細(xì)胞內(nèi)的狀態(tài)(是否整合到染色體內(nèi))、拷貝數(shù)以及宿主與載體結(jié)合后的遺傳穩(wěn)定性,啟動(dòng)和控制克隆基因在宿主細(xì)胞中的表達(dá)所采用的方法及水平。應(yīng)對(duì)選定的工程細(xì)胞進(jìn)行充分的目的基因全序列確認(rèn),以保證用于編碼和表達(dá)目的產(chǎn)物的基因在初始核酸序列上的正確性。細(xì)胞庫(kù)建立:說明各級(jí)細(xì)胞庫(kù)傳代方法、制備過程、建庫(kù)規(guī)模和限傳代次,明確各級(jí)細(xì)胞庫(kù)的保存方法、地點(diǎn)和條件,并提供相應(yīng)的長(zhǎng)期儲(chǔ)具備各級(jí)細(xì)胞庫(kù)(含代表擬上市制品的生產(chǎn)終末細(xì)胞)的檢定報(bào)告,對(duì)于已知攜帶內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒等的細(xì)胞株(如CHO細(xì)胞等),則應(yīng)能證明生產(chǎn)純化過程可使病毒滅活或清除。至少具備主細(xì)胞庫(kù)目的基因測(cè)序報(bào)告,確認(rèn)目的基因序列、啟動(dòng)子和操縱子區(qū)域等相關(guān)元件編碼序列的正確性。盡可能模擬實(shí)際生產(chǎn)條件(如去除選擇壓力)對(duì)細(xì)胞庫(kù)進(jìn)行連續(xù)傳代培養(yǎng),考察細(xì)胞水平、基因水平以及蛋白水平的穩(wěn)定性,明確生產(chǎn)限傳代次。應(yīng)關(guān)注傳代穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)影響產(chǎn)品質(zhì)量改變或生產(chǎn)可行性的情況,如氨基酸序列改變、重要糖基化改變等。上市許可申請(qǐng)時(shí),應(yīng)評(píng)估已開展的傳代穩(wěn)定性研究能否滿足商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)需求。穩(wěn)定表達(dá)克隆或細(xì)胞株的篩選及單克隆化操作應(yīng)在建庫(kù)之前完成,在制備主細(xì)胞庫(kù)(MCB)和工作細(xì)胞庫(kù)(WCB)過程中不得進(jìn)行單克隆篩選,以避免由于個(gè)別基因突變引起WCB中細(xì)胞群體性的遺傳特性改變,從原始細(xì)胞庫(kù)(PCB)傳代和擴(kuò)增后保存為MCB,從MCB傳代和擴(kuò)增后保存為WCB,WCB的生物學(xué)特性應(yīng)與PCB—致。12｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)應(yīng)充分和完善評(píng)估生產(chǎn)用原材料質(zhì)量控制和安全性風(fēng)險(xiǎn),明確生產(chǎn)過程中所用的動(dòng)物源性材料并評(píng)估其安全性風(fēng)險(xiǎn),包括引入外對(duì)于生產(chǎn)中所用的關(guān)鍵原材料,包括蛋白酶、親和抗體、化學(xué)偶聯(lián)物等,如果從外部購(gòu)買,應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計(jì),并明確質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);如果是自行制備,需具備生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究等內(nèi)容。在上市許可申請(qǐng)時(shí),需明確臨床期間生產(chǎn)用原材料是否發(fā)生過變更以及開展了哪些變更研究和評(píng)估。需制定輔料的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),需具備藥品生產(chǎn)企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告以及輔料生產(chǎn)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告。建立用于檢驗(yàn)各輔料的分析方法,非藥典輔料需開展分析方法驗(yàn)證。關(guān)注人源或動(dòng)物源性輔料,需具備來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告和病毒安全性信息。3.4原液和制劑的生產(chǎn)工藝提供生產(chǎn)工藝的選擇依據(jù)和優(yōu)化過程。提供詳細(xì)的研究資料(包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論)以說明關(guān)鍵步驟確定的合理應(yīng)明確從工藝開發(fā)開始至擬定的商業(yè)化工藝為止各個(gè)階段的批次信息(批號(hào)、用途、規(guī)模或批量、生產(chǎn)設(shè)備、工藝路線、工藝參數(shù)、制劑處方、輔料、包裝容器、生產(chǎn)地點(diǎn)與日期)以及主要變化,提供合理變更依據(jù)以及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料,包括各階段生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的可比性研究資料,評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響以及擬上市商業(yè)化工藝批次與關(guān)鍵臨床批次工藝及產(chǎn)品在確保產(chǎn)品質(zhì)量特性沒有發(fā)生變化的前提下,新藥臨床試驗(yàn)早期允許發(fā)生必要的工藝和規(guī)模變更,但在開展關(guān)鍵性臨床(Ⅲ期)研究前應(yīng)確定擬上市規(guī)模和工藝,在Ⅲ期臨床研究以后、注冊(cè)上市申報(bào)前,應(yīng)盡量避免發(fā)生變更;如果確實(shí)需要發(fā)生變更,應(yīng)盡原則上,擬上市產(chǎn)品質(zhì)量不能低于臨床批次產(chǎn)品質(zhì)量,如果可比性研究觀察到差異,應(yīng)對(duì)差異原因及其對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性的影響進(jìn)行深入分析,根據(jù)差異性程度和風(fēng)險(xiǎn)性大小,必要時(shí)需開展進(jìn)—步的非臨床或臨床研究證實(shí)。原液生產(chǎn)工藝和工藝控制:對(duì)于細(xì)胞培養(yǎng)工藝,提供從細(xì)胞復(fù)蘇至產(chǎn)物收獲的所有工藝操作步驟和工藝中間體的信息,明確每個(gè)操作步驟的工藝參數(shù)信息,數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo),明確培養(yǎng)模式、規(guī)模、培養(yǎng)基和其他添加組分、工藝過程控制(包括在線檢測(cè)、操作參數(shù)、工藝中間體控制等)、質(zhì)控要求(包括細(xì)胞密度、活率、微生物污染監(jiān)測(cè)等)、培養(yǎng)物廢棄指標(biāo)等。如需在各工藝步驟、設(shè)備、區(qū)域、建筑物中轉(zhuǎn)運(yùn)物料,應(yīng)明確運(yùn)輸和貯存條件。13｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)對(duì)于純化工藝,提供從收獲產(chǎn)物至原液所有工藝操作步驟和工藝中間體的信息,明確每個(gè)操作步驟的工藝參數(shù)信息,包括體積、PH、關(guān)鍵工藝操作時(shí)間、維持時(shí)間、溫度、洗脫條件、組分收集、中間體貯存等。明確關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo),明確分離原理,規(guī)模、緩沖液和其他試劑信息、工藝過程控制(包括在線檢測(cè)、操作參數(shù)、工藝中間體控制等)、質(zhì)控要求(如純度、生物學(xué)活性、收率、雜質(zhì)殘留等)等,應(yīng)明確病毒滅活/去除關(guān)鍵工藝步驟的工藝參數(shù)或操作條件。針對(duì)過濾膜和層析介質(zhì),明確清洗/再生條件和循環(huán)使用次數(shù)。明確純化工藝過程所涉及的工藝中間體或原料藥/原液返工步驟的操作標(biāo)準(zhǔn)。如需在各工藝步驟、設(shè)備、區(qū)域、建筑物中轉(zhuǎn)運(yùn)物料,應(yīng)明確運(yùn)輸和貯存條件。原液工藝驗(yàn)證:上市許可申請(qǐng)時(shí),應(yīng)采用商業(yè)化規(guī)模、代表性工藝和批次(至少連續(xù)3批),開展工藝驗(yàn)證,以確認(rèn)擬上市工藝的穩(wěn)健性。上游培養(yǎng)工藝驗(yàn)證應(yīng)關(guān)注細(xì)胞形態(tài)、生長(zhǎng)特性、密度、活率、代謝情況、目的產(chǎn)物表達(dá)情況、體外細(xì)胞限傳代次等;純化工藝驗(yàn)證應(yīng)關(guān)注純度、活性、收率、產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)和工藝相關(guān)雜質(zhì)去除能力等;對(duì)于化學(xué)偶聯(lián)修飾的產(chǎn)品還應(yīng)關(guān)注修飾度、游離修飾基如需貯存中間產(chǎn)物,應(yīng)對(duì)中間產(chǎn)物的貯存條件進(jìn)行驗(yàn)證,證明該貯存條件不影響后續(xù)工藝用物料的質(zhì)量指標(biāo)和制品在有效期內(nèi)的采用適宜的指示病毒對(duì)病毒滅活/去除有效工藝步驟進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià),并關(guān)注病毒滅活/去除工藝對(duì)制品本身質(zhì)量的影響。根據(jù)生產(chǎn)過程及所用材料的特點(diǎn),在合適的階段進(jìn)行常規(guī)或特定的外源病毒因子污染檢查。如工藝規(guī)模放大或發(fā)生重大變化時(shí),還應(yīng)對(duì)病毒安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)。對(duì)于已知含有內(nèi)源性病毒的表達(dá)體系,應(yīng)采用適當(dāng)?shù)捏w外方法至少對(duì)三批收獲液進(jìn)行外源病毒檢測(cè),并評(píng)估整體工藝的病毒去除能力。工藝驗(yàn)證和/或評(píng)價(jià)內(nèi)容還包括培養(yǎng)基/緩沖液制備和放置條件驗(yàn)證、層析柱清潔/儲(chǔ)存/再生和循環(huán)使用壽命驗(yàn)證、過濾器清潔/制劑生產(chǎn)工藝和工藝控制:無菌過濾前的生物負(fù)載、灌裝體積、生產(chǎn)環(huán)境等進(jìn)行控制。如需凍干,還要具備相應(yīng)的工藝控制參數(shù)和確定依據(jù)。明確所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍,以及研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。建立中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),包括項(xiàng)目、方法和限度,并開展必要的方法學(xué)驗(yàn)證。制劑工藝驗(yàn)證:上市許可申請(qǐng)時(shí),應(yīng)完成生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、無菌驗(yàn)證,保證能持續(xù)—致地生產(chǎn)出符合擬定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。鼓勵(lì)采用先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)和分析技術(shù),并基于工藝數(shù)據(jù)和產(chǎn)品質(zhì)量屬性的統(tǒng)計(jì)趨勢(shì)分析,證明生產(chǎn)工藝處于持續(xù)、動(dòng)態(tài)的驗(yàn)證過程,并且產(chǎn)品質(zhì)3.5原液和制劑的質(zhì)量研究結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究:結(jié)合多種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)樣品結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析,包括—級(jí)結(jié)構(gòu)、二級(jí)結(jié)構(gòu)和高級(jí)結(jié)構(gòu)。如質(zhì)譜分子量(完整/還原/亞單位/脫糖)、氨基酸組成、N端/C端氨基酸序列或全序列分析、酶解肽圖(對(duì)于抗體需包括CDR區(qū)鑒別)、肽段覆蓋率、肽質(zhì)量指紋圖譜、二硫鍵,以及檢測(cè)高級(jí)結(jié)構(gòu)的方法,如圓二色譜、差示掃描量熱法、傅里葉變換紅外光譜法、x射線晶體衍射、核磁共振等。對(duì)于化學(xué)偶聯(lián)修飾的制品,還應(yīng)對(duì)修飾位點(diǎn)等進(jìn)行確證。14｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)開展理化性質(zhì)研究,包括分子大小變異體、電荷異質(zhì)性、消光系數(shù)、等電點(diǎn)、游離巰基、糖基化修飾(包括修飾位點(diǎn)、糖鏈結(jié)構(gòu)、糖型、唾液酸含量等)、其他翻譯后修飾(如N端/C端異質(zhì)性、氧化、脫酰胺、焦谷氨酸環(huán)化、天冬氨酸異構(gòu)化、糖化等)等。應(yīng)采用適宜的方法進(jìn)行定性和/或定量分析研究。對(duì)于化學(xué)偶聯(lián)修飾的制品,應(yīng)對(duì)修飾基團(tuán)/蛋白比例、修飾度等開展生物學(xué)活性研究,包括采用適宜的分析方法,并結(jié)合制品預(yù)期的作用機(jī)制和作用特點(diǎn)進(jìn)行測(cè)定(不限于—種),如親和力、雜質(zhì)研究:開展產(chǎn)品相關(guān)物質(zhì)或雜質(zhì)研究,包括聚體、降解產(chǎn)物、電荷異構(gòu)體、疏水性、翻譯后修飾相關(guān)變體等。對(duì)于化學(xué)偶聯(lián)修飾的制品,應(yīng)對(duì)游離修飾基團(tuán)、非偶聯(lián)蛋白比例等進(jìn)行分析。開展工藝相關(guān)雜質(zhì)研究或評(píng)估,包括宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)、宿主細(xì)胞DNA、親和色譜柱的脫落抗體或配基、細(xì)菌內(nèi)毒素、源自培養(yǎng)液/純化試劑/工藝步驟等添加物(如胰島素、篩選試劑、消泡劑、有機(jī)溶劑、抗生素、蛋白酶、活化/偶聯(lián)試劑等),應(yīng)分析生產(chǎn)工藝是否可將相關(guān)雜質(zhì)去除或降低至可接受水平,制定限度標(biāo)準(zhǔn)并提供依據(jù)。標(biāo)準(zhǔn)、方法和驗(yàn)證:擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)綜合考慮原輔料控制、工藝控制、檢測(cè)方法驗(yàn)證、多批次檢測(cè)結(jié)果、穩(wěn)定性、統(tǒng)計(jì)分析、藥典通用標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)產(chǎn)品的基本控制要求等因素,并且應(yīng)與非臨床及臨床研究批次相關(guān)聯(lián)。上市許可申請(qǐng)時(shí),需明確臨床研究期間質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更如果分析方法發(fā)生變更,應(yīng)進(jìn)行變更前后分析方法的橋接研究和比對(duì)研究,原則上,新分析方法的檢測(cè)能力不低于舊分析方法。對(duì)方法的適用性進(jìn)行系統(tǒng)、全面的驗(yàn)證,包括進(jìn)行方法的耐用性試驗(yàn),雜質(zhì)的專屬性驗(yàn)證項(xiàng)應(yīng)采用強(qiáng)制降解樣品等。3.6包裝系統(tǒng)和相容性研究選擇制劑包裝容器時(shí)應(yīng)關(guān)注其對(duì)藥品的保護(hù)性、功能性、安全性和相容性,如包材對(duì)蛋白質(zhì)的吸附、膠塞有可能產(chǎn)生的微粒、玻璃容器產(chǎn)生玻璃脫片等問題,應(yīng)按照相關(guān)指導(dǎo)原則要求開展規(guī)范的包材相容性研究。生物制品原液常采用—次性儲(chǔ)液袋包裝儲(chǔ)存,除了供應(yīng)商開展的包材相容性研究外,還需采用代表性的自制樣品進(jìn)行規(guī)范的包材相容性研究,供應(yīng)商提供的數(shù)據(jù)和信息可作為支持性資料。穩(wěn)定性是評(píng)價(jià)藥品有效性和安全性的重要指標(biāo)之—,穩(wěn)定性研究是確定藥品貯藏條件和使用期限的主要依據(jù),也可以為藥品的生需開展原液和制劑的穩(wěn)定性研究,對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析,并提出貯存條件和合理的有效期。在上市申請(qǐng)時(shí),穩(wěn)定性研究樣品應(yīng)為擬上市商業(yè)化規(guī)模工藝生產(chǎn)的樣品,內(nèi)包材應(yīng)與實(shí)際貯藏時(shí)所用的包材—致。穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容包括影響因素試驗(yàn)(如高溫、光照、振蕩、凍融、氧化等)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn),合理制定考察時(shí)間,考察項(xiàng)目要全面,影響制品安全性、有效性以及敏感的穩(wěn)定性考察指標(biāo)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。此外,開展運(yùn)輸穩(wěn)定性研究,目的是確認(rèn)產(chǎn)品在運(yùn)輸過程中處于擬定的保存條件下可以保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性,并評(píng)估產(chǎn)品在短暫的脫離擬定保存條件下對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。對(duì)于需要復(fù)溶、稀釋或配制、混合或多次使用的產(chǎn)品,應(yīng)開展相應(yīng)的使用中穩(wěn)定性研究,以評(píng)估實(shí)際使用情況下產(chǎn)品的穩(wěn)定性。15｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)另外,在產(chǎn)品可比性研究中,采用強(qiáng)制降解可以在較短時(shí)間內(nèi)觀察到產(chǎn)品質(zhì)量的變化,便于分析產(chǎn)品在質(zhì)量和性質(zhì)等方面的異同。為了考察制劑包材對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響,還應(yīng)進(jìn)行倒置存放的穩(wěn)定性研究。應(yīng)開展包裝系統(tǒng)密封性研究,以確認(rèn)包裝系統(tǒng)能夠防止內(nèi)容物損失,阻止微生物及可能影響藥品質(zhì)量的氣體或其他物質(zhì)的進(jìn)入,從而保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察,并對(duì)每年生產(chǎn)的至少—批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察,如有異常外源因子的安全性是生物制品最需關(guān)注的安全性考量之—,它貫穿生物制品的整個(gè)生產(chǎn)過程,從生產(chǎn)用原材料、細(xì)胞基質(zhì)、細(xì)胞尤其是對(duì)于采用人源或動(dòng)物源性材料制備的制品,除了對(duì)原材料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量控制,對(duì)細(xì)胞系和細(xì)胞庫(kù)進(jìn)行全面的外源性因子檢定,對(duì)于特定嚙齒類細(xì)胞(如CHO,BHK21,NS0和SP2/0),還應(yīng)確定其未加工收獲液中病毒顆粒的量及其是否具有感應(yīng)該論證在生產(chǎn)中(例如:細(xì)胞培養(yǎng)基、未處理細(xì)胞培養(yǎng)液或病毒清除后檢測(cè))進(jìn)行的病毒檢測(cè)的選擇依據(jù)。如有必要,應(yīng)該包括檢測(cè)的類型,靈敏度和專屬性,并且應(yīng)當(dāng)包括檢測(cè)的頻率?！闱闆r下,應(yīng)采用適當(dāng)?shù)捏w外方法對(duì)至少三批未處理收獲液(UPB)進(jìn)行檢定,確認(rèn)在該生產(chǎn)階段本品未被病毒污染。病毒清除研究中,應(yīng)關(guān)注選擇合適的模型病毒,采用縮小規(guī)模的工藝模型進(jìn)行病毒滅活/清除驗(yàn)證,并證明縮小模型可代表商業(yè)化規(guī)模工藝;試驗(yàn)樣品應(yīng)具有代表性,并明確能有效去除或滅活病毒的生產(chǎn)步驟;結(jié)合未加工收獲液中病毒檢測(cè)結(jié)果和整個(gè)工藝的病毒去除/滅活能力,綜合評(píng)價(jià)終產(chǎn)品的安全性。16｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)????????根據(jù)NMPA規(guī)定,為了保障臨床受試者的安全,臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)自我評(píng)估變更風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的可控性,對(duì)于可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的重大藥學(xué)變更,臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)及時(shí)遞交補(bǔ)充申請(qǐng)。不對(duì)生物制品安全性具有潛在影響的變更,臨床試驗(yàn)申辦者可以直接實(shí)施,風(fēng)險(xiǎn)自擔(dān),以年度報(bào)告的形式將獲得的相關(guān)資料在下—個(gè)年度提交遞交CDE。上市許可申請(qǐng)時(shí),需要展示工藝開發(fā)開始至擬定的商業(yè)化工藝為止各個(gè)階段的批次的主要變更,提供合理變更依據(jù)以及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料,包括各階段生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的可比性研究資料,評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響以及擬上市商業(yè)化工藝批次??????????在藥品上市許可申請(qǐng)獲批后,針對(duì)上市后變更,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局按照其對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度,實(shí)行分類管理,持有人應(yīng)當(dāng)全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響,進(jìn)行相應(yīng)的研究工(1)審批類變更,應(yīng)當(dāng)以補(bǔ)充申請(qǐng)方式申報(bào),經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施,比如藥品生產(chǎn)過程中的重大變更(2)備案類變更,應(yīng)當(dāng)在變更實(shí)施前,報(bào)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門備案,比如藥品生產(chǎn)過程中的中等變更(3)報(bào)告類變更,應(yīng)當(dāng)在年度報(bào)告中報(bào)告,比如藥品生產(chǎn)過程中的微小變更????????開展變更可比性研究是生物制品藥學(xué)變更評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)和成功的關(guān)鍵。應(yīng)根據(jù)變更事項(xiàng)和類別,預(yù)期變更對(duì)產(chǎn)品造成的影響,以及變更對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性潛在影響的評(píng)估,確定可比性研究的策略和范圍。通過—系列對(duì)變更前后相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比的、綜合的評(píng)估,判定變更前后是否可比。變更可比性研究是—個(gè)遞進(jìn)的過程,除了開展藥學(xué)可比性研究外,在某些情況下還應(yīng)包括非臨床或/和臨床橋接研究。藥學(xué)可比性研究重點(diǎn)內(nèi)容包括:(1)研究樣品的選擇和可比性驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的制定(2)開展工藝可比性研究(3)質(zhì)量和穩(wěn)定性可比性研究(4)可比性橋接研究17｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)無論在臨床研究階段,還是在上市生產(chǎn)階段,觸發(fā)藥學(xué)變更的常見的情況包括原材料變更、工藝優(yōu)化、工藝放大、技術(shù)轉(zhuǎn)移,以及注冊(cè)需求或法規(guī)環(huán)境變化等。了解不同階段藥學(xué)變更的各種觸發(fā)因素,有利于初步確立藥學(xué)變更研究的基本內(nèi)容。18｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)由于生物制品的開發(fā)具有階段性、漸進(jìn)性特征,在不同的藥學(xué)開發(fā)階段,藥學(xué)變更研究的深度和廣度存在較大差別。(1)在早期臨床試驗(yàn)階段,生物制品藥學(xué)研究和變更需結(jié)合臨床進(jìn)程,著重關(guān)注安全性風(fēng)險(xiǎn),如原材料變化可能引入的外源因子,工藝變更可能對(duì)病毒/細(xì)菌的清除能力產(chǎn)生的影響等,未對(duì)安全性產(chǎn)生負(fù)面影響的基礎(chǔ)上,質(zhì)量存在差異也是可以接受的,藥監(jiān)部(2)隨著知識(shí)和工藝經(jīng)驗(yàn)的積累,用于可比性研究的信息會(huì)逐漸增多,越到臨床試驗(yàn)后期的藥學(xué)變更,在可比性研究的全面性、(3)在完成確證性臨床試驗(yàn)后,不可避免地發(fā)生藥學(xué)變更,這些變更未經(jīng)確證性臨床試驗(yàn)驗(yàn)證,應(yīng)按照上市后變更的要求進(jìn)行全(4)在藥品上市批準(zhǔn)后,應(yīng)該按照上市后變更的要求進(jìn)行全面可比性研究。19｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)NMPA幫助生產(chǎn)企業(yè)總結(jié)了在臨床試驗(yàn)期間,有可能對(duì)安全性有潛在重大影響的生物制品藥學(xué)變更事項(xiàng),當(dāng)發(fā)生以下這些藥學(xué)變更事項(xiàng),應(yīng)對(duì)這些變更進(jìn)行完善的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,以初步確定變更對(duì)臨床用藥安全性和有效性所帶來的影響。在不同臨床試驗(yàn)階段、不同類型和不同類別生物制品中的風(fēng)險(xiǎn)也存在差別,越到臨床試驗(yàn)后期的藥學(xué)變更,通過現(xiàn)有臨床試驗(yàn)充分論證的難度越大,相原液:2)關(guān)鍵原材料的實(shí)質(zhì)性變更,供應(yīng)商變更除外8)變更(放寬、刪除)與安全性相關(guān)的過程控制的范圍9)影響原液安全性的質(zhì)量控制的重大變更(增加安全性控制標(biāo)準(zhǔn)除外)10)放寬貯存條件,或因?yàn)榘踩栽蜃兏A存條件11)任何影響安全性的藥學(xué)新信息(如發(fā)現(xiàn)新雜質(zhì)、TSE風(fēng)險(xiǎn)增加等)制劑:1)處方或劑型的改變(包括活性成分濃度和輔料組分的變更、水針改粉針、西林瓶注射液改為預(yù)充式注射液等)3)生產(chǎn)場(chǎng)地(除次級(jí)包裝生產(chǎn)廠)的實(shí)質(zhì)性改變5)對(duì)病毒滅活/去除有影響的關(guān)鍵設(shè)備變更(如血液制品巴氏消毒設(shè)備變更),但設(shè)備的規(guī)模放大除外7)變更(放寬、刪除)與安全性相關(guān)的工藝過程控制范圍8)影響制劑安全性的質(zhì)量控制的重大變更(增加安全性控制除外)9)直接接觸藥物的包裝容器的性質(zhì)改變(包括涂層、粘合劑等),或因?yàn)榘母淖冇绊懥酥苿┑馁|(zhì)量(例如影響釋放能力、劑量10)放寬貯存條件,或因?yàn)榘踩栽蜃兏A存條件11)任何影響安全性的藥學(xué)新信息(如發(fā)現(xiàn)新雜質(zhì)、TSE/BSE風(fēng)險(xiǎn)增加)20｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)藥品注冊(cè)核查和注冊(cè)檢驗(yàn)是藥品上市許可環(huán)節(jié)中至關(guān)重要的流程,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局始終將風(fēng)險(xiǎn)原則貫穿在注冊(cè)核查和注冊(cè)檢藥品注冊(cè)核查由藥品核查中心承擔(dān),是指為核實(shí)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件,檢查藥品研制的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等,對(duì)研制現(xiàn)場(chǎng)和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)開展的核查活動(dòng),以及必要時(shí)對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)所涉及的化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸另外,需要上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)符合性檢查的,由藥品核查中心協(xié)調(diào)相關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門與藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查同步實(shí)施。GMP符合性檢查是藥品監(jiān)管部門依據(jù)藥品監(jiān)管法律法規(guī)及有關(guān)規(guī)定,對(duì)藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)(車間、生產(chǎn)線)和藥品品種實(shí)施藥品GMP情況開展的監(jiān)督檢查活動(dòng),檢查階段包括上市前、變更后、上市后。上市前藥品GMP檢查的管理要求,按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。21｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)在上市許可申請(qǐng)審評(píng)過程當(dāng)中,由藥品審評(píng)中心根據(jù)藥物創(chuàng)新程度、藥物研究機(jī)構(gòu)既往接受核查情況等,基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否開展藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查;藥品審評(píng)中心根據(jù)申報(bào)注冊(cè)的品種、工藝、設(shè)施、既往接受核查情況等因素,基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否啟動(dòng)藥研制現(xiàn)場(chǎng)核查生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查起點(diǎn),直至商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證批次前為止。以技術(shù)轉(zhuǎn)移所獲取的知識(shí)為基礎(chǔ),以商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證批次為起點(diǎn),直至現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次為止。核查要點(diǎn):核查要點(diǎn):22｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)藥品注冊(cè)核查的流程:藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理后,藥品審評(píng)中心應(yīng)當(dāng)在受理后四十日內(nèi)進(jìn)行初步審查,需要藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查的,通知藥品核查中心組織核查,提供核查所需的相關(guān)材料,同時(shí)告知申請(qǐng)人以及申請(qǐng)人或者生產(chǎn)企業(yè)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。藥品核查中心原則上應(yīng)當(dāng)在審評(píng)時(shí)限屆滿四十日前完成核查工作,并將核查情況、核查結(jié)果等相關(guān)材料反饋至藥品審評(píng)中心。1.申請(qǐng)人收到注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查通知,應(yīng)在20日內(nèi)進(jìn)行確認(rèn),同時(shí)填報(bào)注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查確認(rèn)表,電子遞交文件并郵件寄送紙板至核查中心;待查企業(yè)應(yīng)制定注冊(cè)核查分工計(jì)劃表,并按要求準(zhǔn)備相關(guān)核查資料;企業(yè)應(yīng)準(zhǔn)備匯報(bào)PPT,包括公司概況、產(chǎn)品研發(fā)注冊(cè)過程、GMP執(zhí)行情況、動(dòng)態(tài)生產(chǎn)安排(如有)。2.企業(yè)應(yīng)根據(jù)《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判定原則(藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng))(試行)》進(jìn)行迎檢準(zhǔn)備,保證藥學(xué)研制資料的數(shù)據(jù)可靠性、真實(shí)性和—致性;確保商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模下相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動(dòng)與申報(bào)資料的—致性,確保具備商業(yè)化生產(chǎn)條件和能力。3.核查過程中抽取的樣品,應(yīng)當(dāng)在抽樣之日起10日內(nèi),送達(dá)指定藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)。4.核查中心在審核現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告時(shí),認(rèn)為現(xiàn)場(chǎng)核查發(fā)現(xiàn)的問題影響核查結(jié)論判定的,核查中心將書面要求申請(qǐng)人于20日內(nèi)對(duì)相關(guān)問題進(jìn)行反饋,如涉及問題僅需進(jìn)行解釋說明的,書面要求申請(qǐng)人于5日內(nèi)提交材料。5.根據(jù)觀察員報(bào)送的現(xiàn)場(chǎng)核查問題及相關(guān)材料,省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門依日常監(jiān)管職責(zé)對(duì)被核查單位的現(xiàn)場(chǎng)核查發(fā)現(xiàn)問題整改情況進(jìn)行審核確認(rèn),必要時(shí)進(jìn)行跟蹤檢查,并將審核結(jié)果及時(shí)告知藥品審評(píng)中心。整改期限—般為15個(gè)工作日。23｜生物制品上市申請(qǐng)手冊(cè)生物制品的注冊(cè)檢驗(yàn)由中檢院或者經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局指定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承擔(dān),包括標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核和樣品檢驗(yàn)。標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核,是指對(duì)申請(qǐng)人申報(bào)藥品標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定項(xiàng)目的科學(xué)性、檢驗(yàn)方法的可行性、質(zhì)控指標(biāo)的合理性等進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。樣品檢驗(yàn),是指按照分類:(1)前置注冊(cè)檢驗(yàn):藥品上市許可申請(qǐng)受理前,申請(qǐng)人提出的藥品注冊(cè)檢驗(yàn)。(2)上市申請(qǐng)受理時(shí)注冊(cè)檢驗(yàn):在上市許可申請(qǐng)受理后40個(gè)工作日內(nèi)由藥品審評(píng)中心啟動(dòng)的藥品注冊(cè)檢驗(yàn)。(3)上市申請(qǐng)審評(píng)中注冊(cè)檢驗(yàn):藥品審評(píng)中心基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分項(xiàng)目復(fù)核和現(xiàn)場(chǎng)核查的抽樣檢驗(yàn),以及因申報(bào)資料(4)上市批準(zhǔn)后補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)檢驗(yàn):上市批準(zhǔn)后補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)過程中,藥品審評(píng)中心于申請(qǐng)受理后40個(gè)工作日內(nèi)基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)分工:(1)中檢院:中檢院承擔(dān)境內(nèi)外生產(chǎn)的創(chuàng)新藥、改良型新藥(中藥除外)、生物制品、按照藥品管理的體外診斷試劑的注冊(cè)檢驗(yàn)工作;負(fù)責(zé)組織口岸藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展需由其承擔(dān)的境外生產(chǎn)藥品的