冠心病患者的藥物優(yōu)化治療方案

冠心病患者的藥物優(yōu)化治療方案

穩(wěn)定型心絞痛患者優(yōu)化β受體阻滯劑治療的獲益123ACS患者優(yōu)化β受體阻滯劑治療的獲益95mg琥珀酸美托洛爾的安全性和耐受性目錄ACS患者缺血時間越長，危害越嚴重心臟的血管堵塞后，隨著時間的延長壞死的心肌越來越多，心臟便失去了正常的收縮力量，隨時可能發(fā)生心力衰竭或停跳。ACS患者如果沒有得到及時救治，平均死亡率在15%左右。如果得到積極救治死亡率能降低到2-3%。1FaxonDP.JACC,2004,43:1789-1790.2何國祥.臨床心血管病雜志,2009,25:803-805.3朱煒華,等.醫(yī)學(xué)綜述,2010,16:731-734.ACS患者需要盡早使用β受體阻滯劑2014AHA/ACCNSTE-ACS指南推薦盡早口服

β受體阻滯劑JournaloftheAmericanCollegeofCardiology(2014),doi:10.1016/j.jacc.2014.09.017.NSTEMI患者不合并下列任何一項者，發(fā)病后最初24小時內(nèi)就應(yīng)該服用β受體阻滯劑：心衰體征，低輸出量狀態(tài)證據(jù)，心源性休克危險增加，或者其他口服β受體阻滯劑的禁忌證（PR間隔超過0.24秒，二度或三度心臟阻滯、活動性哮喘，或反應(yīng)性氣道病）（IA）。ChinaPEACE研究：STEMI患者入院24h內(nèi)

β受體阻滯劑治療率較低中國PEACE回顧性AMI研究：篩選833家城市醫(yī)院和2010家農(nóng)村醫(yī)院；共入組162家醫(yī)院，入組STEMI患者數(shù)13815例(2011年27.6%患者行直接PCI，19.9%行非直接PCI，總體PCI治療率為47.5%)；目的旨在評估中國2001-2011年間STEMI患者在臨床特征、治療模式/質(zhì)量及住院轉(zhuǎn)歸方面的變化趨勢AmHeartJ2015;0:1-10.e1.24h內(nèi)早期應(yīng)用美托洛爾3個月即可顯著降低

急性心?；颊叩乃劳鲲L(fēng)險36%隨機雙盲的哥德堡研究中，1395名已確診或疑似急性心?；颊呷朐汉箅S機分為安慰劑組（n=697）和美托洛爾組（n=698）治療，起始為美托洛爾/安慰劑15mgiv，隨后改為100mgbidpo治療90天；90天后所有患者均給予美托洛爾100mgbid

po治療至少2年。HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-14D24h內(nèi)早期應(yīng)用使用美托洛爾降低急性心?；颊叩男墓Ｔ侔l(fā)風(fēng)險47%TIMIⅡ-B研究：在適合接受β受體阻滯劑治療的急性心肌梗死患者中，比較即刻和延遲使用美托洛爾的療效。即刻美托洛爾治療組720例，在rt-PA治療2小時內(nèi)給予美托洛爾（第1天15mgiv,隨后50mg口服bid，此后100mgbid）；延遲治療組714例，第6天給予美托洛爾50mg口服bid，隨后100mgbid口服。RobertsR,etal.Circulation.1991;83:422-437β受體阻滯劑用于ACS患者急性期

指南推薦和臨床實踐要點指南推薦要點：ACS患者早期使用β受體阻滯劑。ACS患者在發(fā)病后最初的24小時內(nèi)，對β受體阻斷劑禁忌證，應(yīng)重新評估決定隨后的適用性臨床使用要點：入院即評估β受體阻滯劑禁忌癥，如不合并下列任何一項者，發(fā)病后最初24小時內(nèi)應(yīng)該服用β受體阻斷劑：心衰體征，低輸出量狀態(tài)證據(jù)，心源性休克危險增加，或者其他口服β受體阻斷劑的禁忌證（PR間隔超過0.24秒，二度或三度心臟阻滯、活動性哮喘，或反應(yīng)性氣道?。〢CS患者急性期起始：酒石酸美托洛爾片25-50mgq6h2-3d等劑量換為琥珀酸美托洛爾長效制劑95-190mgqd使用方法JournaloftheAmericanCollegeofCardiology(2014),doi:10.1016/j.jacc.2014.09.017.中國PEACE回顧性AMI研究：篩選833家城市醫(yī)院和2010家農(nóng)村醫(yī)院；共入組162家醫(yī)院，入組STEMI患者數(shù)13815例(2011年28.1%患者行直接PCI，20.3%行非直接PCI，總體PCI治療率為48.4%)；目的旨在評估中國2001-2011年間STEMI患者在臨床特征、治療模式/質(zhì)量及住院轉(zhuǎn)歸方面的變化趨勢ChinaPEACE研究顯示我國住院冠心病患者*

住院轉(zhuǎn)歸并無改善10.528.79.67.110.512.510.22001200620112001200620111[參照]1.05(0.82-1.36)0.82(0.62-1.10)1[參照]1.17(0.94-1.45)1.03(0.80-1.33)風(fēng)險較高風(fēng)險較低死亡死亡或終止治療轉(zhuǎn)歸未經(jīng)校正發(fā)生率(%)校正*后OR（95%CI)校正*后趨勢P值0.070.850.88復(fù)合并發(fā)癥*18.021.118.52001200620111[參照]1.20(0.98-1.47)1.08(0.87-1.35)*復(fù)合并發(fā)癥包括死亡、撤藥、再梗、心源性休克、缺血性卒中或充血性心衰及主要出血.LiJ,etal.Lancet2014Jun23.pii:S0140-6736(14)60921-1.*冠心病患者：STEMI患者我國住院冠心病患者出院時β受體阻滯劑治療率較低中華保健醫(yī)學(xué)雜志2014年12月第16卷第6期AmHeartJ.2010September;160(3):435–442.e1采用開放、多中心的觀察性研究，連續(xù)入組北京24家醫(yī)院2012年6月～2012年9月的住院冠心病患者，總計1570例。記錄入、出院時患者的靜息心率及β-受體阻滯劑的狀況（種類、頻率、劑量）。我國住院冠心病患者出院時美托洛爾劑量偏低出院時美托洛爾平均劑量mg中華保健醫(yī)學(xué)雜志2014年12月第16卷第6期EuropeanHeartJournal(2006)27,1153–115822%中國研究：采用開放、多中心的觀察性研究，連續(xù)入組北京24家醫(yī)院2012年6月～2012年9月的住院冠心病患者，總計1570例。記錄入、出院時患者的靜息心率及β-受體阻滯劑的狀況（種類、頻率、劑量）。歐洲研究：在1995-2002年間，通過住院記錄，入組第一次發(fā)生AMI的患者，在出院后30天仍然存活的患者入組，總共55315例，分析患者出院時的用藥情況和長期依從性。75足劑量應(yīng)用美托洛爾

可降低AMI出院患者長期死亡率美托洛爾劑量（mg/天）CardiovascularDrugsandTherapy2001;14:589–595瑞士某市1986-1987和1990-1991年順利出院的AMI患者，總共2161例患者，通過隨訪評估出院后5年死亡率，其中73%的患者出院時處方了β受體阻滯劑，59%使用美托洛爾，其中34%的患者使用了200mg，46%使用了100mg，20%使用了50mg或更低劑量。足量美托洛爾治療能顯著降低ACS患者

再發(fā)心梗、室顫和心律失常相關(guān)死亡率Lancet2005;366:1622–32COMMIT:探討急性心梗早期靜脈和口服美托洛爾（200毫克）以及聯(lián)合抗血小板（氯吡格雷+阿司匹林）能否進一步降低病人住院期的死亡率和主要心血管事件的發(fā)生危險。2013英國NICE推薦心?；颊?/p>

應(yīng)盡早，長期使用β受體阻滯劑發(fā)現(xiàn)心肌梗死后，待患者血流動力學(xué)穩(wěn)定后應(yīng)盡早使用β受體阻滯劑；出院時要強調(diào)將β受體阻滯劑的劑量增加至最大耐受劑量或者目標(biāo)劑量；對于無左室收縮功能障礙或心衰的心梗患者，持續(xù)治療12個月；有左室收縮功能障礙的患者需要長期使用β受體阻滯劑。

NICEclinicalguideline1722013ACCF/AHASTEMI指南推薦美托洛爾

應(yīng)滴定至最大耐受劑量治療適應(yīng)證劑量/用法禁忌/警告β受體阻滯劑

口服：無禁忌證的所有患者

靜脈注射：難治性高血壓或無禁忌證的持續(xù)缺血的患者個體化：

酒石酸美托洛爾口服25-50mg/6-12h，2-3天后轉(zhuǎn)換成酒石酸美托洛爾每日兩次給藥或琥珀酸美托洛爾每日一次給藥；若耐受則滴定至每日給藥200mg

有心衰癥狀

低輸出狀態(tài)

增加的心源性休克風(fēng)險

持續(xù)性的一度或更高的房室阻滯現(xiàn)象

反應(yīng)性呼吸道疾病JAmCollCardiol.2013Jan29;61(4):485-510..COMMIT/CCS-2：奠定我國ACS大劑量應(yīng)用β受體阻滯劑應(yīng)用的循證基石COMMIT/CCS-2研究的給藥方法Lancet2005;366:1622–3248h后改為口服200mg琥珀酸美托洛爾，持續(xù)4周全國1250家醫(yī)院協(xié)作，共入選45,852名AMI患者患者入院后2-3分鐘，給予第一針5mg靜脈注射，如患者心率>50,SBP>90mmHg,則注射第二針，如還不能控制則加第三針靜脈注射15min后，換為50mg短效美托洛爾，每隔6h給一次COMMIT:探討急性心梗早期靜脈和口服美托洛爾（200毫克）以及聯(lián)合抗血小板（氯吡格雷+阿司匹林）能否進一步降低病人住院期的死亡率和主要心血管事件的發(fā)生危險。β受體阻滯劑用于ACS患者穩(wěn)定期

指南推薦和臨床實踐要點指南推薦要點：ACS患者，包括接受PCI治療的患者，在病情穩(wěn)定后以及出院后二級預(yù)防中：臨床使用要點：常規(guī)使用β受體阻滯劑采用最大耐受劑量長期治療由起始劑量逐步調(diào)整至最大耐受劑量或目標(biāo)劑量200mg并長期維持治療。曾合并低心排量患者：

起始劑量：琥珀酸美托洛爾23.75mg

qdJAmCollCardiol.2013Jan29;61(4):485-510.穩(wěn)定型心絞痛患者優(yōu)化β受體阻滯劑治療的獲益123ACS患者優(yōu)化β受體阻滯劑治療的獲益95mg琥珀酸美托洛爾的安全性和耐受性目錄心絞痛/心肌缺血危害平均每5例確診心絞痛患者中每年有1例發(fā)生心血管事件**確診心絞痛患者心腦血管事件（死亡、非致死性心梗、心衰、不穩(wěn)定心絞痛、腦血管意外）年發(fā)生率為21.9%EuroHeartSurveyBMJ.2009Aug6;339:b3058*嚴重（n=661）中等（n=1721）輕度（n=1239）最小（n=856）心絞痛癥狀越嚴重，死亡風(fēng)險越高121086420121086420嚴重（n=240）中等（n=539）輕度（n=1268）最小（n=2437）1年死亡率（%）活動受限SAQ心絞痛頻率SAQ6個醫(yī)療中心，N=5558例，心絞痛死亡率調(diào)查，應(yīng)用西雅圖心絞痛量表（SAQ）測評，隨訪1年。Circulation.2002;106:43-91年死亡率（%）中國心絞痛患者控制現(xiàn)狀不容樂觀一項國際流行病學(xué)研究，在中國、捷克、希臘、葡萄牙等國家，調(diào)研心絞痛的發(fā)作頻率、診斷技術(shù)和藥物治療等信息，入組了7074例患者，平均年齡63.3歲。其中入組中國心絞痛患者963例。FamilyPractice2005;22:43–50.中國患者的心絞痛癥狀較重！發(fā)作較頻繁！嚴重影響生活質(zhì)量！中國心絞痛患者接受β受體阻滯劑治療的比例較低ZhonghuaXinXueGuanBingZaZhi.2010Dec;38(12):1060-4.EuropeanHeartJournal(2005)26,1011–1022中國研究：多中心橫斷面調(diào)查，參與調(diào)查的醫(yī)院指定醫(yī)師收集至少50例連續(xù)的、門診治療、確診并至少治療1個月以上的穩(wěn)定性心絞痛患者，填寫問卷調(diào)查表，收集人口學(xué)特征、危險因素、并發(fā)疾病及藥物治療現(xiàn)狀。結(jié)果共由17個城市29家醫(yī)院收集調(diào)查問卷1830份，1809例可用作分析歐洲研究：EuroHeartSurvey研究，在歐洲的多個國家連續(xù)入組臨床確診的心絞痛患者，包括法國的心絞痛患者，分析患者應(yīng)用的藥物情況。硝酸酯類藥會反射性增加交感神經(jīng)張力使心率加快。存在耐藥現(xiàn)象每天用藥時應(yīng)注意給予足夠的無藥間期,以減少耐藥性的發(fā)生。硝酸酯類藥物不能完全滿足臨床需求短效硝酸酯的不足長效硝酸酯的不足：存在治療空窗期16例心絞痛患者，服用單硝酸異山梨酯25mgqd，觀察24h血藥濃度變化，血漿濃度>100ng/ml為治療濃度2007年慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南BrJClinPharmacol.1997Mar;43(3):333–335.2012年美國穩(wěn)定性缺血心臟病指南推薦

起始β受體阻滯劑治療用于緩解心絞痛癥狀初始治療首選β受體阻滯劑當(dāng)β受體阻滯劑禁忌或者不耐受時,可使用鈣拮抗劑或硝酸酯當(dāng)β受體阻滯劑初始治療控制不佳時,聯(lián)合使用長效CCB或長效硝酸酯。Circulation.2012;126:e354-e471我國心絞痛患者接受β受體阻滯劑治療平均劑量普遍偏低中國研究：2011年在全國298家醫(yī)院進行了慢性穩(wěn)定性心絞痛患者藥物治療依從性調(diào)查，收集患者臨床信息及用藥信息。結(jié)果共收集5011份有效問卷。男2859例，女2152例，平均年齡(67.6±11.5)歲，其中3060例(61.1%)使用了β受體阻滯劑。歐洲研究：EuroHeartSurvey研究，一項前瞻性、觀察隊列研究，在歐洲的多個國家連續(xù)入組新診斷的心絞痛患者，總共3779例，分析患者的用藥情況。中華心血管病雜志,2010,38(12):1060-1064.PostgradMedJ2010;86:212-217心絞痛患者不同β受體阻滯劑平均劑量mg2007中國穩(wěn)定型心絞痛指南優(yōu)選

24h小時抗心肌缺血作用的β受體阻滯劑2007年慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南穩(wěn)定型心絞痛推薦意見推薦類別證據(jù)級別使用受體阻滯劑并逐步增加至最大耐受劑量,選擇的劑型及給藥次數(shù)應(yīng)能24h小時抗心肌缺血。IA更傾向于使用選擇性β受體阻滯劑,如美托洛爾、阿替洛爾及比索洛爾。日劑量相同時，琥珀酸美托洛爾血藥濃度平穩(wěn)，而平片出現(xiàn)血藥濃度波動大該研究比較了琥珀酸美托洛爾緩釋片100mg與酒石酸美托洛爾100mgqd和50mgbid在12名健康志愿者中的藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：在服藥后5天達穩(wěn)態(tài)血藥濃度時，琥珀酸美托洛爾緩釋片的血藥濃度波動明顯低于酒石酸美托洛爾，具有較低的血藥濃度峰值。SandbergA,etal.EurJClinPharmacol.1988;33(Suppl):S9-14.6005004003002001000012481224琥珀酸美托洛爾100mgqd酒石酸美托洛爾50mgbid血藥濃度(nmol/L)時間(小時)Cmax=388nmol/LCmin=75nmol/L琥珀酸美托洛爾100mg血藥濃度更平穩(wěn)

24小時長效抗心肌缺血具有法律效力的用藥依據(jù)：基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，

藥品說明書推薦心絞痛患者起始95mg適應(yīng)癥推薦初始劑量劑量調(diào)整高血壓47.5-95mg

一天一次需要時可聯(lián)用其他高血壓藥物或增加劑量心絞痛95-190mg一天一次需要時可合用硝酸酯類藥物或增加劑量慢性心衰心功能II級23.75mg

一天一次至長期治療目

標(biāo)劑量190mg

一天一次心功能III-IV級11.875mg

一天一次琥珀酸美托洛爾緩釋片一天一次口服，最好在早晨服用若需小劑量服用時，可沿片劑中央的刻痕掰開服用，但不能咀嚼或壓碎。對于心絞痛患者，起始95mg琥珀酸美托洛爾

在國外積累了豐富的經(jīng)驗和證據(jù)1988年1999年1999年2011年2005年NEJM發(fā)表臨床實踐文章，建議心絞痛患者可以直接起始95mg琥珀酸美托洛爾

NEnglJMed2005;352:2524-33.NEJM發(fā)表臨床實踐文章，建議心絞痛患者可以直接起始95mg琥珀酸美托洛爾，最大加量可以達到300mg每天第七版Braunwald心臟病學(xué)推薦

心絞痛患者起始95mg美托洛爾緩釋片第六部分——心絞痛的藥物治療劑量推薦：以美托洛爾為例，不考慮病人的依從性，使用控釋放的藥物形式，一開始100mg，一天一次。第七版Braunwald心臟病學(xué)美托洛爾緩釋片95mg減少

穩(wěn)定型心絞痛患者30天內(nèi)心絞痛發(fā)作次數(shù)達79%BongersV;SabinGV.ClinDrugInvest:1999;17(12):103-110.隨機、雙盲、交叉研究，納入52名穩(wěn)定性心絞痛患者服用美托洛爾緩釋片95mg/天或酒石酸美托洛爾200mg/天治療4周。評價患者心絞痛發(fā)作次數(shù)和需要服用短效硝酸酯類藥物的次數(shù)，結(jié)果顯示，美托洛爾緩釋片可有效減少30天服用硝酸酯和心絞痛發(fā)作的次數(shù)。美托洛爾緩釋片95mg降低

穩(wěn)定型心絞痛患者的缺血總負荷達89%隨機、雙盲、交叉研究，納入52例確診的穩(wěn)定型心絞痛患者服用美托洛爾緩釋片95mg/天或酒石酸美托洛爾200mg/天治療4周。采用24小時動態(tài)心電監(jiān)護評價患者的心肌缺血總負荷，結(jié)果顯示美托洛爾緩釋片可顯著降低穩(wěn)定型心絞痛患者的缺血總負荷。BongersV;SabinGV.ClinDrugInvest:1999;17(12):103-110.ST壓低：表示存在心肌缺血β受體阻滯劑用于穩(wěn)定型心絞痛患者

指南推薦要點和臨床使用要點指南推薦要點：緩解癥狀、控制心率，改善預(yù)后。是穩(wěn)定性心絞痛、無癥狀心肌缺血、微血管心絞痛患者的一線治療藥物。除非有禁忌癥，初始治療即應(yīng)當(dāng)使用β受體阻滯劑，并長期堅持使用單獨應(yīng)用療效不佳時，合用鈣通道阻滯劑和硝酸酯類藥物。臨床使用要點：起始劑量：琥珀酸美托洛爾95mg-190mgqd需要時或可增加劑量用于初始治療并長期堅持使用2007年慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南琥珀酸美托洛爾中國說明書穩(wěn)定型心絞痛患者優(yōu)化β受體阻滯劑治療的獲益123ACS患者優(yōu)化β受體阻滯劑治療的獲益95mg琥珀酸美托洛爾的安全性和耐受性目錄琥珀酸美托洛爾24小時血藥濃度平穩(wěn)

200mg劑量仍在治療窗內(nèi)安全有效AnderssonB,etal.JCardiacFailure.2001;7:311-317.美托洛爾的治療窗位于45nmol/L至400nmol/L之間，這代表，美托洛爾的血藥濃度低于45nmol/L時，則會達不到療效，如果美托洛爾的血藥濃度高于400nmol/L時，則會產(chǎn)生不利的β2受體阻滯作用。琥珀酸美托洛爾200mg仍維持較高β1選擇性

對β2影響少美托洛爾緩釋片100mg與200mg對氣道影響小于阿替洛爾100mg，美托洛爾緩釋片選擇性高于平片，減少由于峰濃度過高所帶來的β2受體阻滯作用WikstrandJ.BasicResCardiol.2000;95;Suppl(1):I/46–I/5.琥珀酸美托洛爾緩釋片具有高度β1選擇性，

減少由于峰濃度過高所導(dǎo)致的β2阻滯作用起始95mg琥珀酸美托洛爾不會帶來血壓、心率過低AmHeartJ1999;137:854-62.選擇穩(wěn)定性心絞痛患者，隨機分為三組，分別接受琥珀酸美托洛爾95mg（n=131），非洛地平10mg（n=129），和非洛地平10mg/美托洛爾95復(fù)方制劑（n=137），持續(xù)治療4周，主要療效終點包括：運動時間，胸痛發(fā)作時間，ST壓低時間基線治療后13.8%血壓心率基線

治療后95mg琥珀酸美托洛爾起始單藥治療組：血壓、心率的降低幅度合理，不會帶來血壓心率過低起始琥珀酸美托洛爾95mg聯(lián)合非洛地平10mg

也不帶來心率和血壓過低血壓13.6%心率AmHeartJ1999;137:854-62.基線治療后選擇穩(wěn)定性心絞痛患者，隨機分為三組，分別接受琥珀酸美托洛爾100mg（n=131），非洛地平10mg（n=129），和非洛地平10mg/美托洛爾100mg復(fù)方制劑（n=137），持續(xù)治療4周，主要療效終點包括：運動時間，胸痛發(fā)作時間，ST壓低時間基線

治療后95mg琥珀酸美托洛爾+非洛地平10mg聯(lián)合治療組：血壓、心率的降低幅度合理，也不會帶來血壓心率過低琥珀酸美托洛爾95mg對東方人心率

降低幅度不超過20%血藥濃度EHR（運動心率）的變化