FGFR抑制劑-佩米替尼

醫(yī)學(xué)事務(wù)部 2023-03FGFR抑制劑-佩米替尼1作用機制2流行病學(xué)數(shù)據(jù)3臨床前研究數(shù)據(jù)4I期臨床研究數(shù)據(jù)5在膽管癌中的臨床研究數(shù)據(jù)6在尿路上皮癌中的臨床研究數(shù)據(jù)7在實體瘤中的臨床研究布局8FGFR抑制劑在膠質(zhì)瘤中的臨床研究數(shù)據(jù)目錄FGFR信號通路參與生理代謝FGFR是一類跨膜的受體酪氨酸激酶，包括FGFR1-4四個亞型生理情況下，通過與配體FGF結(jié)合，F(xiàn)GFR發(fā)生二聚化、磷酸化，激活下游信號通路，參與細(xì)胞增殖、存活、遷移和血管生成等多個細(xì)胞過程MasaruKatoh,etal.NatRevClinOncol.

2019Feb;16(2):105-122.NicholasTurner,etal.NatRevCancer.

2010Feb;10(2):116-29.FGFRMasaruKatoh,etal.NatRevClinOncol.

2019Feb;16(2):105-122.當(dāng)FGFR發(fā)生基因變異時，常見的類型有擴(kuò)增、突變和重排，編碼的FGFR蛋白數(shù)量增多或結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致FGFR信號通路持續(xù)激活，驅(qū)動腫瘤的發(fā)生和發(fā)展FGFR基因變異可驅(qū)動腫瘤發(fā)生GaiaCristinaGhedini,etal.ExpertRevAnticancerTher.

2018Sep;18(9):861-872.大分子單抗：作用在FGFR胞外區(qū)，抑制FGFR與FGF結(jié)合，抑制信號通路傳導(dǎo)、腫瘤細(xì)胞生長小分子TKI：作用在FGFR胞內(nèi)區(qū)，抑制FGFR磷酸化，抑制信號通路傳導(dǎo)、腫瘤細(xì)胞生長FGFR抑制劑大分子單抗：作用在胞外區(qū)小分子TKI：作用在胞內(nèi)區(qū)小分子TKIFDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥NMPA批準(zhǔn)適應(yīng)癥佩米替尼伴FGFR2融合/重排膽管癌≥二線（2020.4）伴FGFR1重排髓系/淋巴系腫瘤（2022.8）伴FGFR2融合/重排膽管癌≥二線（2022.3）Infigratinib伴FGFR2融合/重排膽管癌≥二線（2021.5）/Futibatinib伴FGFR2融合/重排肝內(nèi)膽管癌≥二線（2022.9）/Erdafitinib伴FGFR3突變或FGFR2/3融合尿路上皮癌≥二線（2019.4）/1作用機制2流行病學(xué)數(shù)據(jù)3臨床前研究數(shù)據(jù)4I期臨床研究數(shù)據(jù)5在膽管癌中的臨床研究數(shù)據(jù)6在尿路上皮癌中的臨床研究數(shù)據(jù)7在實體瘤中的臨床研究布局8FGFR抑制劑在膠質(zhì)瘤中的臨床研究數(shù)據(jù)目錄美國流調(diào)：4853例腫瘤患者中，F(xiàn)GFR基因變異最常見于尿路上皮癌（32%），其次乳腺癌（18%）、子宮內(nèi)膜癌（13%）、肺鱗癌（13%）、卵巢癌（9%）TeresaHelsten,etal.ClinCancerRes.

2016Jan1;22(1):259-67.FGFR基因變異廣泛分布于多種腫瘤32%18%13%9%8%8%7%7%6%5%4%4%4%3%2%2%1%YiSun,etal.AnnTranslMed.

2020Oct;8(20):1290.中國流調(diào)：10582例腫瘤患者中，F(xiàn)GFR基因變異最常見于結(jié)直腸癌（31%），其次胃癌（16%）、乳腺癌（14%）FGFR基因變異廣泛分布于多種腫瘤1作用機制2流行病學(xué)數(shù)據(jù)3臨床前研究數(shù)據(jù)4I期臨床研究數(shù)據(jù)5在膽管癌中的臨床研究數(shù)據(jù)6在尿路上皮癌中的臨床研究數(shù)據(jù)7在實體瘤中的臨床研究布局8FGFR抑制劑在膠質(zhì)瘤中的臨床研究數(shù)據(jù)目錄IC50：抑制50%激酶活性所需要的藥物濃度，數(shù)值越低表示藥物的抑制作用越強LiuPCC,etal.PLoSOne.2020;15:e0231877.HallT,etal.PLoSOne.2016;11:e0162594.PereraTPS,etal.MolCancerTher.2017;16:1010-1020.KalyukinaM,etal.ChemMedChem.2019;14:494-500.GuagnanoV,etal.JMedChem.2011;54:7066-7083.IC50(nM)佩米替尼1Derazantinib2Erdafitinib3Futibatinib4Infigratinib5FGFR10.44.51.23.90.9FGFR20.51.82.51.31.4FGFR314.531.61.0FGFR430345.78.360VEGFR2712136.8NR180體外激酶活性抑制實驗：佩米替尼是FGFR1-3的強效選擇性抑制劑在體外，佩米替尼抑制FGFR1-3磷酸化在體外，佩米替尼選擇性抑制伴FGFR1-3變異的多種腫瘤細(xì)胞生長；而對不伴FGFR1-3變異的細(xì)胞生長，基本沒有抑制作用（GI50>2500nM）AssayCellModelIC50(nM)Phospho-FGFR1Ba/F3-TEL-FGFR13Phospho-FGFR3Ba/F3-TEL-FGFR34Phospho-FGFR2KATOIII3Wholebloodphospho-FGFR2KATOIIIspikedintonormaldonorblood11±4Cellline(Histology)FGFRAlterationGI50±SD(nM)H1581(lungcancer)FGFR1amplification14±9DMS-114(lungcancer)FGFR1amplification27KG1a(AML)FGFR1OP2-FGFR1fusion3±1KATO-III(gastriccancer)FGFR2amplification3±1AN3CA(endometrialcancer)FGFR2N310R/N549Kmutations48±28RT-112(bladdercancer)FGFR3-TACC3fusion7±3RT-4(bladdercancer)FGFR3-TACC3fusion12KMS-11(myeloma)IgH-FGFR3translocation362±282OPM-2(myeloma)IgH-FGFR3translocation18±9LiuPCC,etal.PLoSOne.2020;15:e0231877.細(xì)胞實驗：佩米替尼選擇性抑制伴FGFR1-3變異的多種腫瘤細(xì)胞生長LiuPCC,etal.PLoSOne.2020;15:e0231877.LiuPCC,etal.AACR2017,Poster#531.FGFR2擴(kuò)增胃癌FGFR1-FGFROP2融合急性髓系白血病FGFR3-TACC3融合膀胱癌FGFR2-TRA2B融合膽管癌4657接種后天數(shù)29363238435010004000腫瘤體積

均值±標(biāo)準(zhǔn)誤（mm3）200800600***對照組佩米替尼0.3mg/kg佩米替尼1mg/kgFGFR1擴(kuò)增三陰性乳腺癌動物實驗：佩米替尼抑制伴FGFR1-3變異的多種動物模型的腫瘤生長1作用機制2流行病學(xué)數(shù)據(jù)3臨床前研究數(shù)據(jù)4I期臨床研究數(shù)據(jù)5在膽管癌中的臨床研究數(shù)據(jù)6在尿路上皮癌中的臨床研究數(shù)據(jù)7在實體瘤中的臨床研究布局8FGFR抑制劑在膠質(zhì)瘤中的臨床研究數(shù)據(jù)目錄佩米替尼——首個上市的膽管癌靶向藥，中國首個上市的FGFR抑制劑FIGHT-202首次分析數(shù)據(jù)發(fā)表在2020LancetOncology更新數(shù)據(jù)發(fā)表在2021ASCO最終分析數(shù)據(jù)發(fā)表在2022ESMO-WCGCCIBI375A201首次分析數(shù)據(jù)發(fā)表在2021ESMO更新數(shù)據(jù)發(fā)表在2022ASCO關(guān)鍵數(shù)據(jù)發(fā)表2015.02首個臨床研究FIGHT-1012017.01膽管癌二線FIGHT-2022019.06膽管癌一線FIGHT-3022020.03膽管癌二線中國橋接CIBI375A201關(guān)鍵臨床研究2022.04非小細(xì)胞肺癌二線FIGHT-210FGFR1-3突變、重排2019.10實體瘤二線FIGHT-207FGFR1-3突變、重排2017.04FGFR1重排髓系淋巴系腫瘤FIGHT-2032020.04FDA批準(zhǔn)膽管癌≥二線2021.03EMA、PMDA批準(zhǔn)膽管癌≥二線2021.06臺灣批準(zhǔn)膽管癌≥二線2022.01香港批準(zhǔn)膽管癌≥二線2022.03.29NMPA批準(zhǔn)膽管癌≥二線獲批情況2022.08.26FDA批準(zhǔn)FGFR1重排髓系/淋巴系腫瘤最新說明書佩米替尼研發(fā)里程碑主要終點：安全性、耐受性、PKGutierrezM,etal.ASCO2020.Poster3606.I/II期研究，研究分3部分，旨在評估佩米替尼單藥治療或聯(lián)合治療在晚期惡性腫瘤中的安全性、耐受性、PK、PD和初步的抗腫瘤活性ID：間歇給藥，QD，2周/1周，每3周一個周期CD：連續(xù)給藥，QDRP2D：劑量擴(kuò)展階段的推薦劑量第3a部分：聯(lián)合治療劑量遞增任何晚期實體瘤無需FGF/FGFR基因變異佩米替尼（ID）+吉西他濱+順鉑佩米替尼（ID）+多烯紫杉醇佩米替尼（ID+CD）+帕博利珠單抗佩米替尼（ID）+曲妥珠單抗第1部分：單藥治療劑量遞增（1-20mgQD）任何晚期實體瘤無需FGF/FGFR基因變異ID、CD包括中度和重度腎功能不全患者RP2D聯(lián)合治療RP2D第2部分：單藥治療劑量擴(kuò)展任何晚期實體瘤需要FGF/FGFR基因變異ID+CD膽管癌膀胱癌肺癌人乳頭瘤病毒陽性腫瘤（頭頸，

外陰，肛門）所有腫瘤類型食物效應(yīng)研究特定腫瘤隊列第3b部分：聯(lián)合治療劑量擴(kuò)展需有FGF/FGFR基因變異每個隊列中最多可對6例患者進(jìn)行強制性基線和治療中活檢佩米替尼（ID）+吉西他濱+順鉑（膀胱癌）佩米替尼（ID）+多烯紫杉醇（膀胱癌或肺癌）佩米替尼（ID+CD）+帕博利珠單抗（膀胱癌或肺癌）FIGHT-101：佩米替尼首個臨床研究單藥治療（1-20mgQD）期間，未觀察到DLT，未達(dá)到MTD最常見的AE：高磷血癥（80/116,69%）、疲勞（47/116,40.5%）、口干（45/116,38.8%）和口腔炎（37/116,31.8%）最常見的≥3級AE：低鈉血癥、肺炎（各7%,間歇給藥）和疲勞（13%,連續(xù)給藥）全因、全部分級AE，n（%）間歇給藥連續(xù)給藥1,2,4,6mg（n=7）9,13.5mg（n=57）20mg（n=6）9,13.5mg（n=33）20mg（n=13）高磷血癥1（14）42（74）4（67）24（73）9（69）疲勞2（29）23（40）2（33）15（45）4（31）口干1（14）20（35）2（33）15（45）7（54）脫發(fā)018（32）1（17）14（42）4（31）口腔炎013（23）3（50）16（48）5（38）腹瀉1（14）13（23）2（33）12（36）7（54）便秘016（28）2（33）11（33）3（23）惡心2（29）9（16）2（33）14（42）4（31）食欲減退2（29）13（23）1（17）7（21）3（23）味覺障礙1（14）10（18）2（33）8（24）4（31）貧血1（14）12（21）2（33）8（24）1（8）SubbiahV,etal.AACR-NCI-EORTC2019,#A078.佩米替尼單藥治療安全性和耐受性良好聯(lián)合治療（9/13.5mgQD）期間最常見的AE：高磷血癥（32/44,72.7%）、貧血（24/44,54.5%）、腹瀉（23/44,52.3%）和疲勞（19/44,43.2%）最常見的≥3級AE：+吉西他濱+順鉑：中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞計數(shù)減少（各3例,38%）

+曲妥珠單抗：舒張期高血壓、低磷血癥、淋細(xì)胞減少、門靜脈血栓（各1例,17%）

+多烯紫杉醇：中性粒細(xì)胞減少（3例,43%）

+帕博利珠單抗：貧血、腹瀉（各3例,13%）全因、全部分級AE,n（%）佩米替尼+吉西他濱+順鉑（n=8）佩米替尼+曲妥珠單抗（n=6）佩米替尼+多烯紫杉醇（n=7）佩米替尼+帕博利珠單抗（n=23）高磷血癥4（50）5（83）6（86）17（74）貧血8（100）2（33）3（43）11（48）腹瀉4（50）3（50）6（86）10（43）疲勞5（62）2（33）5（71）7（30）血肌酐增加5（62）1（17）1（14）5（22）便秘5（62）2（33）3（43）6（26）惡心5（62）2（33）4（57）4（17）脫發(fā)1（12）5（83）3（43）9（39）咳嗽1（12）4（67）1（14）5（22）口干3（38）4（67）1（14）8（35）味覺障礙2（25）2（33）6（86）6（26）脫水3（38）05（71）4（17）SubbiahV,etal.AACR-NCI-EORTC2019,#A078.佩米替尼聯(lián)合治療安全性和耐受性較好給予13.5mg佩米替尼，禁食狀態(tài)下的中位達(dá)峰時間（Tmax）為1-2h，高脂肪高熱量飲食下的中位Tmax為4h但高脂肪高熱量飲食對佩米替尼的穩(wěn)態(tài)血漿濃度影響很小，沒有臨床意義禁食和進(jìn)食狀態(tài)下給予13.5mg佩米替尼后的平均血漿濃度佩米替尼的平均血漿濃度（nM）時間（小時）禁食進(jìn)食SubbiahV,etal.AACR-NCI-EORTC2019,#A078.高脂高熱量飲食對佩米替尼的穩(wěn)態(tài)血藥濃度影響很小SubbiahV,etal.AnnOncology.2022;33:522-33.數(shù)據(jù)截止至2020年4月，共有128例患者接受佩米替尼單藥治療（1-20mgQD）ID：間歇給藥CD：連續(xù)給藥患者基線（單藥治療）接受佩米替尼單藥治療的128例患者中，12例達(dá)到PR：其中膽管癌5例，頭頸癌、胰腺癌、膽囊癌、宮頸癌、尿路上皮癌、復(fù)發(fā)性毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌各1例FGFR重排的ORR最高25%，其次是FGFR突變23.1%SubbiahV,etal.AnnOncology.2022;33:522-33.腫瘤緩解情況（單藥治療）佩米替尼在膠質(zhì)瘤中的數(shù)據(jù)，目前僅公布這1例12例PR患者中，10例伴FGF/FGFR變異：其中膽管癌5例（FGFR2內(nèi)含子17重排、FGFR2-CLIP1融合、FGFR2-CCDC6融合、FGFR2p.C382R突變、FGF3,4,19擴(kuò)增），膽囊癌1例（FGFR2-BICC1融合），胰腺癌1例（FGFR2-USP33融合），尿路上皮癌1例（FGFR3p.S249C突變），復(fù)發(fā)性毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤1例（FGFR1p.N546K突變），宮頸癌1例（FGFR1擴(kuò)增）SubbiahV,etal.AnnOncology.2022;33:522-33.靶病灶最佳變化%緩解患者的腫瘤類型和基因變異類型（單藥治療）數(shù)據(jù)截止至2019年8月，共23例患者入組佩米替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療組基線特征佩米替尼+帕博利珠單抗（n=23）年齡，中位數(shù)（范圍），年66（40–79）男性,n（%）14（61）ECOGPS,n（%）01

5（22）

18（78）既往治療方數(shù),n（%）012≥31（4）

6（26）

7（30）

9（39）腫瘤類型，n（%）非小細(xì)胞肺癌膀胱癌胰腺癌肉瘤睪丸癌4（17）3（13）2（9）2（9）2（9）GutierrezM,etal.ASCO2020.Poster3606.患者基線（聯(lián)合帕博利珠單抗）20例療效可評估患者中，5例PR，其中3例伴FGFR突變/重排，2例膀胱癌和1例非小細(xì)胞肺癌，1例膀胱癌患者在數(shù)據(jù)截止時持續(xù)應(yīng)答，DoR≥22個月GutierrezM,etal.ASCO2020.Poster3606.3例患者缺乏基線后評估而不可評估較基線變化%腫瘤緩解情況（聯(lián)合帕博利珠單抗）入組12例經(jīng)治的伴FGF/FGFR1-3變異的晚期實體瘤患者≥3級TRAE發(fā)生率為16.7%（2/12例），1例低鈉血癥，1例蛋白尿；無TRAE導(dǎo)致的停藥或死亡ORR為16.7%（2/11例），1例伴FGFR2p.F276C突變肝外膽管癌患者，1例伴FGFR1

p.A354V突變食管癌患者；DCR為41.7%（5/11例）CIBI375A101：中國I期臨床研究YiBa,etal.ASCO2021,abstracte15051.1作用機制2流行病學(xué)數(shù)據(jù)3臨床前研究數(shù)據(jù)4I期臨床研究數(shù)據(jù)5在膽管癌中的臨床研究數(shù)據(jù)6在尿路上皮癌中的臨床研究數(shù)據(jù)7在實體瘤中的臨床研究布局8FGFR抑制劑在膠質(zhì)瘤中的臨床研究數(shù)據(jù)目錄IanMSilverman,etal.CancerDiscov.

2021Feb;11(2):326-339.GuomingShi,etal.ESMO2021,Abstract2064.FIGHT-202研究：預(yù)篩1206例膽管癌患者，F(xiàn)GFR2融合/重排率6.14%（74/1206）中國流調(diào)：717例肝內(nèi)膽管癌患者，F(xiàn)GFR2融合/重排率6.14%（44/717）膽管癌患者中FGFR2融合/重排率為6.14%Abou-AlfaGK,etal.TheLancetOncology,2020May;21(5):671-684.FIGHT-202研究：II期、開放標(biāo)簽、多中心研究，旨在評估佩米替尼在伴FGFR2融合/重排的不可切除或轉(zhuǎn)移性膽管癌成人患者二線及后線治療中的療效和安全性患者不可切除或轉(zhuǎn)移性膽管癌成年患者經(jīng)確認(rèn)的FGF/FGFR基因狀態(tài)至少經(jīng)一線治療后進(jìn)展ECOG評分0-2肝腎功能良好隊列A（n=108）FGFR2融合/重排隊列B（n=20）其他FGF/FGFR基因變異隊列C（n=17）

無FGF/FGFR基因變異佩米替尼13.5mgQD

2w/1w主要終點：隊列A的ORR（IRC）次要終點：隊列B、A+B和C的ORR；所有隊列的DOR、DCR、PFS、OS和安全性佩米替尼——破冰膽管癌靶向治療Abou-AlfaGK,etal.TheLancetOncology,2020May;21(5):671-684.患者基線佩米替尼在伴FGFR2融合/重排膽管癌≥二線治療中的ORR35.5%，mPFS6.9個月，mOS21.1個月高磷血癥：最常見的AE，發(fā)生率60%，均為1-2級，中位發(fā)生時間為15天，通過低磷飲食、磷酸鹽結(jié)合劑（18%）、利尿劑（1%）、減量（1%）、暫停給藥（1%）可改善漿液性視網(wǎng)膜脫離：發(fā)生率4%，治療相關(guān)均為1-2級，通過暫停給藥（1%）可改善指（趾）甲毒性：發(fā)生率42%，≥3級為2%，中位發(fā)生時間為6個月，通過減量（3%）、暫停給藥（4%）可改善Abou-AlfaGK,etal.TheLancetOncology,2020May;21(5):671-684.AE,n（%）所有隊列（n=146）全部分級≥3級高磷血癥88（60.3）0（0.0）脫發(fā)72（49.3）0（0.0）腹瀉68（46.6）4（2.7）疲勞62（42.5）7（4.8）指（趾）甲毒性62（42.5）3（2.1）味覺障礙59（40.4）0（0.0）惡心58（39.7）3（2.0）便秘51（35.0）1（0.7）口腔炎51（34.9）8（5.5）口干49（33.6）0（0.0）食欲減退48（32.9）2（1.4）低磷血癥23（25.8）12（13.5）變量首次分析（n=107）ORR(95%CI),%35.5(26.5-45.4)最佳應(yīng)答,n(%)CRPRSDPD不可評估3(2.8)35(32.7)50(46.7)16(14.9)3(2.8)DCR(95%CI),%82.2(73.7-89)mDoR(95%CI),月7.5(5.7-14.5)mPFS(95%CI),月6.9(6.2-9.6)mOS(95%CI),月21.1(14.8-NE)數(shù)據(jù)截止日期2019年3月基于FIGHT-202研究的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)佩米替尼用于伴FGFR2融合/重排膽管癌成人患者的≥二線治療佩米替尼在伴FGFR2融合/重排膽管癌≥二線治療中療效顯著且安全性良好中國橋接研究CIBI375A201：佩米替尼在伴FGFR2融合/重排中國膽管癌≥二線治療中的ORR60%，mDoR8.3個月，DCR100%，mPFS9.1個月≥3級TRAE發(fā)生率為26.5%，1例患者因TRAE停藥，未報道因TRAE導(dǎo)致的死亡GuomingShi,etal.ASCO2022,Abse16183數(shù)據(jù)截止日期2021年12月20日獨立影像委員會評估ORR60%（95%CI,42.5-77.5%）獨立影像委員會評估m(xù)PFS9.1個月（95%CI,7.8-11）基于CIBI375A201研究的數(shù)據(jù)，NMPA批準(zhǔn)佩米替尼用于伴FGFR2融合/重排膽管癌成人患者的≥二線治療佩米替尼在中國膽管癌患者中療效更優(yōu)，且安全性與國外數(shù)據(jù)基本一致NCCN指南和CSCO指南均推薦佩米替尼用于伴FGFR2融合/重排膽管癌二線治療NCCNguidelinesHepatoBiliarycancers

2022v5.CSCO膽道惡性腫瘤診療指南2022.佩米替尼片中國大陸說明書2022.常見AE及處理服藥前、服藥期間前半年每2個月、半年后每3個月做一次眼科檢查高磷血癥視網(wǎng)膜色素上皮脫落其他AE劑型：13.5mg、9mg、4.5mgVogelA,etal.ESMOGI2022.Oral575.GuomingShi,etal.ASCO2022,Abse16183.MilindJavle,etal.ASCOGI2021,Abs265.LipikaGoyal,etal.ASCO2022,Abs4009.Yin-HsunFeng,etal.ASCOGI2022,Abs430.M.Borad,etal.ESMO2022,ePoster59P.Antoinehollebecque,etal.ESMO2022,LBA12.藥物研究分期人群組成病例數(shù)結(jié)果佩米替尼FIGHT-202II期ICC89%ECC8%其他3%隊列A：FGFR2融合/重排隊列B：其他FGF/FGFR改變隊列C：無FGF/FGFR改變隊列A：108隊列B：20隊列C：18隊列A：ORR

37%，mDoR9.1個月，DCR82%，mPFS7個月，mOS17.5個月隊列B：ORR

0%，DCR40%，mPFS2.1個月，mOS6.7個月隊列C：ORR

0%，DCR18%，mPFS1.5個月，mOS4個月CIBI375A201II期ICC96.8%ECC3.2%FGFR2融合/重排31ORR60%，mDoR8.3個月，DCR100%，mPFS9.1個月InfigratinibCBGJ398X2204II期FGFR2融合/重排108ORR

23.1%，mDoR5個月，DCR84.3%，mPFS7.3個月，mOS12.2個月FutibatinibFOENIX-CCA2II期ICCFGFR2融合/重排103ORR

41.7%，mDoR9.5個月，DCR82.5%，mPFS8.9個月，mOS20個月ErdafitinibLUC2001II期ICC72.7%ECC22.7%混合型4.5%FGFR融合/突變22ORR

40.9%，mDoR7.3個月，DCR81.8%，mPFS5.6個月，mOS40.2個月DerazantinibFIDES-01II期ICC隊列1：FGFR2融合/重排隊列2：FGFR2突變/擴(kuò)增隊列1：103隊列2：44隊列1：ORR

22.3%，mDoR6.4個月，DCR75.7%，mPFS7.8個月，mOS17.2個月隊列2：ORR

6.8%，mDoR5.6個月，DCR63.6%，mPFS8.3個月，mOS15.9個月RLY-4008ReFocusI//II期FGFR2融合17ORR

88.2%，DCR100%膽管癌FGFR靶點二線治療數(shù)據(jù)匯總FIGHT-302：III期、開放標(biāo)簽、隨機對照、全球多中心研究，旨在評估佩米替尼vs.吉西他濱+順鉑在伴FGFR2重排的不可切除或轉(zhuǎn)移性膽管癌一線治療中的療效和安全性TaniosSBekaii-Saab,etal.FutureOncol.(2020)16(30),2385–2399.伴FGFR2重排的不可切除或轉(zhuǎn)移性膽管癌

(N=432)吉西他濱+順鉑佩米替尼13.5mgQD連續(xù)給藥隨機1:1主要終點：PFS次要終點：ORR、OS、DOR、DCR、AE、QoLFIGHT-302：膽管癌一線注冊研究1作用機制2流行病學(xué)數(shù)據(jù)3臨床前研究數(shù)據(jù)4I期臨床研究數(shù)據(jù)5在膽管癌中的臨床研究數(shù)據(jù)6在尿路上皮癌中的臨床研究數(shù)據(jù)7在實體瘤中的臨床研究布局8FGFR抑制劑在膠質(zhì)瘤中的臨床研究數(shù)據(jù)目錄32%18%13%9%8%8%7%7%6%5%4%4%4%3%2%2%1%HelstenT,etal.ClinCancerRes.2016Jan1;22(1):259-67.MasaruKatoh,etal.NatRevClinOncol.

2019Feb;16(2):105-122.尿路上皮癌中FGFR變異率32%，F(xiàn)GFR3突變率15~20%YohannLoriot,etal.NEnglJMed.

2019Jul25;381(4):338-348.BLC2001研究：II期、開放、單臂、多中心研究，旨在評估厄達(dá)替尼在伴FGFR3突變或FGFR2/3融合的不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中的療效和安全性檢測方法：QIAGEN

RT-PCR試劑盒入組基因型：FGFR3突變：R248C、S249C、G370C、Y373C； FGFR2/3融合：FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7主要終點：ORR（研究者評估）次要終點：DoR、PFS、OS和安全性8mgpoqd血磷水平＜5.5mg/dL9mg

poqd8mg

poqd血磷水平5.5~7mg/dL入組患者伴FGFR3突變或FGFR2/3融合的不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者經(jīng)至少一種含鉑化療期間或之后（包括新輔助或輔助化療后12個月內(nèi)）進(jìn)展或不耐受順鉑疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性厄達(dá)替尼在伴FGFR3突變或FGFR2/3融合尿路上皮癌≥二線治療中的研究研究者評估的ORR為40%（40/99）FGFR3突變患者的ORR為49%（36/74）FGFR2/3融合患者的ORR僅16%（4/25）YohannLoriot,etal.NEnglJMed.

2019Jul25;381(4):338-348.mPFS5.5個月mOS13.8個月厄達(dá)替尼在伴FGFR3突變或FGFR2/3融合尿路上皮癌≥二線治療中療效顯著≥3級TRAE發(fā)生率為46%，13%患者因AE而停藥，55%患者因AE而減量YohannLoriot,etal.NEnglJMed.

2019Jul25;381(4):338-348.基于BLC2001研究的數(shù)據(jù)，2019年4月FDA加速批準(zhǔn)厄達(dá)替尼用于治療伴FGFR3突變或FGFR2/3融合并且在至少一次含鉑化療期間或之后進(jìn)展的局晚期或轉(zhuǎn)移性UC成人患者，包括新輔助或輔助化療后12個月內(nèi)進(jìn)展的患者厄達(dá)替尼在尿路上皮癌≥二線治療中安全性可耐受/medical-devices/in-vitro-diagnostics/list-cleared-or-approved-companion-diagnostic-devices-in-vitro-and-imaging-tools/us/products/diagnostics-and-clinical-research/oncology/therascreen-solid-tumor/therascreen-fgfr-rgq-rt-pcr-kit-us/FGFR3突變：R248CS249CG370CY373CFGFR3融合：

FGFR3-TACC3v1FGFR3-TACC3v3伴隨診斷QIAGENFGFRRT-PCR試劑盒FIGHT-201研究：II期、開放、多中心研究，旨在評估佩米替尼在伴FGF/FGFR變異的不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中的療效和安全性檢測方法：FoundationMedicineNGSNecchiA,etal.ESMO2018,900P.隊列A伴FGFR3突變/融合

（n=100）隊列B其它FGF/FGFR變異（n=40）佩米替尼13.5mgpoqdd1-14/q21d直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性主要終點：隊列A的ORR（獨立評審委員會評估）次要終點：隊列B的ORR、DoR、PFS、OS、安全性和耐受性入組患者伴FGF/FGFR變異的不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者經(jīng)至少一線治療后進(jìn)展或不耐受順鉑佩米替尼在伴FGFR3突變/融合尿路上皮癌≥二線治療中的研究伴FGFR3突變/融合（隊列A）：ORR

21.3%（13/61），mDoR

6.2個月，mPFS

4.1個月佩米替尼在伴FGFR3突變/融合尿路上皮癌≥二線治療中療效良好NecchiA,etal.ESMO2018,900P.最常見的≥3級TEAE：貧血、尿路感染、口腔炎（各7%）；乏力、全身健康狀況惡化、低鈉血癥（各6%）5.6%患者因TEAE而停藥，37%患者因TEAE而中斷治療，13.9%患者因TEAE而減量，無治療相關(guān)性死亡佩米替尼在尿路上皮癌≥二線治療中安全性良好NecchiA,etal.ESMO2018,900P.厄達(dá)替尼佩米替尼研究名稱BLC2001FIGHT-201申辦方JanssenIncyte研究分期IIII基因變異類型FGFR3突變或FGFR2/3融合FGFR3突變/融合檢測方法QIAGENRT-PCRFoundationMedicineNGS療效可評估患者數(shù)9961ORR，%40(研究者評估）21.3

(獨立評審委員會）mDoR，月5.66.2DCR，%7957.4mPFS，月5.54.1mOS，月13.8-≥3級TRAE，%46-因TEAE而停藥，%135.6因TEAE而減量，%5513.9FDA批準(zhǔn)2019年4月12日-NMPA批準(zhǔn)--厄達(dá)替尼和佩米替尼在尿路上皮癌≥二線治療中的數(shù)據(jù)比較1作用機制2流行病學(xué)數(shù)據(jù)3臨床前研究數(shù)據(jù)4I期臨床研究數(shù)據(jù)5在膽管癌中的臨床研究數(shù)據(jù)6在尿路上皮癌中的臨床研究數(shù)據(jù)7在實體瘤中的臨床研究布局8FGFR抑制劑在膠質(zhì)瘤中的臨床研究數(shù)據(jù)目錄II期、單臂、全球多中心、實體瘤多瘤種FIGHT-207研究：佩米替尼在伴FGFR1-3變異實體瘤≥二線治療中的研究關(guān)鍵入排干預(yù)方案研究終點N=111直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性主要終點：

隊列A或隊列B的ORR次要終點：DoRPFSOS

安全性佩米替尼13.5mgQD伴FGFR1-3突變或重排、經(jīng)治的、晚期實體瘤隊列A：FGFR1-3框內(nèi)融合+FGFR2任意重排+FGFR1/3與已知伴侶的重排隊列B：FGFR1-3已知激活突變或可能的激活突變（除外激酶結(jié)構(gòu)域）隊列C：FGFR1-3激酶結(jié)構(gòu)域已知激活突變或可能的激活突變+FGFR1/3除隊列A之外的重排2023AACR首次數(shù)據(jù)報道中國籃子研究：佩米替尼在伴FGFR1-3變異實體瘤≥二線治療中的研究主要入排標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)措施研究終點年齡≥18歲組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實為惡性腫瘤攜帶FGFR1-3變異晚期標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展ECOGPS0–1既往未使用過針對FGFR通路的靶向藥物（如安羅替尼、侖伐替尼、索拉非尼等）生存預(yù)期大于3個月N=200佩米替尼13.5mgQD，2w/1w，Q3W主要終點：ORR次要終點：PFSOS不同F(xiàn)GFR變異人群的ORR安全性前瞻性、單臂、實體瘤多瘤種1作用機制2流行病學(xué)數(shù)據(jù)3臨床前研究數(shù)據(jù)4I期臨床研究數(shù)據(jù)5在膽管癌中的臨床研究數(shù)據(jù)6在尿路上皮癌中的臨床研究數(shù)據(jù)7在實體瘤中的臨床研究布局8FGFR抑制劑在膠質(zhì)瘤中的臨床研究數(shù)據(jù)目錄中國膠質(zhì)瘤患者中FGFR變異率為9.1%共分析993例膠質(zhì)瘤患者的腫瘤標(biāo)本，F(xiàn)GFR變異以突變?yōu)橹?62.1%)，擴(kuò)增和融合比例相似(17.2%，20.7%)FGFR1變異略高于FGFR2-4在FGFR1中觀察到更多擴(kuò)增(66.7%，13/20)，在FGFR3中觀察到更多融合(75%，18/24)，在FGFR2中沒有擴(kuò)增，在FGFR4中只有突變中國膠質(zhì)瘤患者中FGFR變異率為9.1%Y.Li,etal.ESMO2021,abstract365P.ScottRyall,etal.ActaNeuropatholCommunActions.2020Mar12;8(1):30.小兒低級別膠質(zhì)瘤患者中FGFR變異率基因變異類型頻率FGFR1融合0.109擴(kuò)增0.283突變0.609FGFR2融合0.063突變0.938FGFR3融合0.514突變0.371擴(kuò)增0.200FGFR4突變1II期、全球160家中心RAGNAR研究：Erdafitinib在伴FGFR1-4突變/融合實體瘤≥二線治療中的研究YohannLoriot,etal.ASCO2022,Abs3007.主要終點：獨立評審委員會評估的ORR關(guān)鍵次要終點：研究者評估的ORRDORDCRCBR（PR+CR+SD≧4個月）PFSOSTEAE和嚴(yán)重TEAE發(fā)生率泛瘤種隊列（N=240）每種腫瘤類型最多30例Erdafitinib，口服，每日一次直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥