生物化學(xué) 第十七章 肝的生物化學(xué)

第十七章肝的生物化學(xué)BiochemistryinLiver掌握1.生物轉(zhuǎn)化的概念、生物轉(zhuǎn)化的主要類型2.膽汁酸的分類。3.膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)4.膽汁酸、膽素原的腸肝循環(huán)

熟悉：肝在物質(zhì)代謝中的作用。了解：黃疸的分類。肝臟的結(jié)構(gòu)雙重血液供應(yīng)

門靜脈（養(yǎng)分）肝動脈（O2）肝靜脈體循環(huán)腎尿膽道系統(tǒng)腸糞肝的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn):肝具有肝動脈和門靜脈雙重血液供應(yīng);肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道;肝具有豐富的肝血竇;肝細(xì)胞含有豐富的細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨(dú)有的。獨(dú)特的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn)賦予肝復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能肝系多種物質(zhì)代謝之中樞生物轉(zhuǎn)化作用分泌作用（分泌膽汁酸等）排泄作用（排泄膽紅素等）第一節(jié)

肝在物質(zhì)代謝中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism糖異生；肝糖原的合成與分解；糖酵解途徑；糖的有氧氧化；磷酸戊糖途徑；回顧：肝內(nèi)主要進(jìn)行那些糖代謝途徑？一、肝是維持血糖水平相對穩(wěn)定的重要器官不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？飽食狀態(tài)：肝糖原合成↑過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出肝糖原分解↑以糖異生為主脂肪動員↑→酮體合成↑→節(jié)省葡萄糖饑餓狀態(tài)：空腹?fàn)顟B(tài)：脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；酮體的生成；膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變；脂蛋白與載脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)；脂蛋白的降解(LDL)回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝途徑主要有哪些？二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位飽食后合成甘油三酯、膽固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他組織器官攝取與利用；合成酮體的唯一器官：“肝內(nèi)生酮肝外用”；肝是合成膽固醇最主要器官，合成量占全身總合成量的3/4以上。合成脂肪酸的β氧化分解；肝是降解LDL的主要器官；肝合成膽汁酸是肝降解膽固醇的最重要途徑；肝是體內(nèi)膽固醇的重要排泄器官。分解運(yùn)輸合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT；apoCⅡ是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞LPL的激活劑；肝合成與分泌LCAT將血漿膽固醇酯化。肝在調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇代謝平衡上起中心作用肝是合成膽固醇最活躍的器官，是血漿膽固醇的主要來源；膽汁酸的生成是肝降解膽固醇的最重要途徑；肝也是體內(nèi)膽固醇的主要排泄器官；肝對膽固醇的酯化也具有重要作用。肝細(xì)胞的一個重要功能是合成與分泌血漿蛋白質(zhì)；肝還是清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）的重要器官。肝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用三、肝的蛋白質(zhì)合成及分解代謝均非?；钴S肝是體內(nèi)除支鏈氨基酸以外的所有氨基酸分解和轉(zhuǎn)變的重要場所。肝通過鳥氨酸循環(huán)將有毒的氨合成無毒的尿素。肝還可將氨轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺。肝也是胺類物質(zhì)的重要生物轉(zhuǎn)化器官肝在氨基酸代謝中的作用肝的另一重要功能是解氨毒。四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝肝在維生素的吸收、儲存、運(yùn)輸及轉(zhuǎn)化等方面起重要作用。脂溶性維生素的吸收；維生素的儲存：肝是VitA、E、K和B12的主要儲存場所；維生素的運(yùn)輸：肝合成視黃醇結(jié)合蛋白、VitD結(jié)合蛋白的合成；維生素的轉(zhuǎn)化：VitD3→25-(OH)-VitD3B族維生素→輔酶或輔基的組成成分五、肝參與多種激素的滅活激素的滅活

(inactivation):

激素主要在肝中轉(zhuǎn)化、降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。主要方式：生物轉(zhuǎn)化作用蜘蛛痣肝掌蜘蛛痣和肝掌的發(fā)病原因主要原因是體內(nèi)雌性激素過多而引起。肝功能障礙，雌性激素不能被破壞，末梢小動脈的舒張作用過分地增強(qiáng)。使中心小動脈向四周放射出許多細(xì)小的血管可以作為肝為發(fā)展成慢性或硬化的標(biāo)志之一；但許多其它能引起末梢小動脈舒張作用增強(qiáng)的疾病也可能出現(xiàn)這種現(xiàn)象，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，營養(yǎng)不良等。長期飲酒人，甚至有些正常人都有可能出現(xiàn)蜘蛛痣和肝掌現(xiàn)象。肝臟疾患時與代謝障礙或異常有關(guān)的臨床現(xiàn)象

糖代謝

脂類代謝蛋白質(zhì)代謝維生素代謝激素代謝臨床表現(xiàn)低血糖厭油膩及脂肪瀉脂肪肝肝性腦病水腫或腹水凝血時間延長及出血傾向出血傾向、夜盲癥蜘蛛痣、肝掌原因肝糖原儲存下降，糖異生減弱。分泌膽汁的能力下降或膽汁排出障礙極低密度脂蛋白合成減少肝合成尿素能力下降清蛋白合成減少凝血酶原、纖維蛋白原合成減少維生素K、A的吸收、儲存與代謝障礙肝對激素的滅活功能降低第二節(jié)

肝的生物轉(zhuǎn)化作用BiotransformationFunctionofLiver一、肝的生物轉(zhuǎn)化作用是機(jī)體重要的保護(hù)機(jī)制（一）生物轉(zhuǎn)化的概念機(jī)體對內(nèi)、外源性的非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。非營養(yǎng)物質(zhì):

既不作為構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又不作為能源物質(zhì)。內(nèi)源性：如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類等外源性：如食品添加劑、藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的對象肝是生物轉(zhuǎn)化的主要器官；腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。生物轉(zhuǎn)化的主要場所（二）生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化可對體內(nèi)的大部分非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，使其生物學(xué)活性降低或喪失(滅活)，或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除(解毒)。通過生物轉(zhuǎn)化作用可增加這些非營養(yǎng)物質(zhì)的水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用（detoxification）苯丙芘二、肝的生物轉(zhuǎn)化包括兩相反應(yīng)第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點(diǎn)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性:反應(yīng)類型的多樣性:

解毒與致毒的雙重性:（一）氧化反應(yīng)是最多見的生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)１.加單氧酶系是氧化異源物最重要的酶1)微粒體依賴P450的加單氧酶系：①存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))②

組成：CytP450，NADPH+H+，

NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶③.催化的基本反應(yīng)RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O④

特點(diǎn)能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，由于一個氧分子發(fā)揮了兩種功能,故又稱為混合功能氧化酶。

產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：

苯胺對氨基苯酚意義：加單氧酶系的羥化作用不僅增加藥物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且還參與體內(nèi)許多重要物質(zhì)的羥化過程。黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成的黃曲霉素2,3環(huán)氧化物可與DNA分子中的鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變，成為原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。２.單胺氧化酶類氧化脂肪族和芳香族胺類●

RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在于線粒體內(nèi)。催化的反應(yīng)：催化胺類物質(zhì)氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛類。

３.醇脫氫酶與醛脫氫酶將乙醇最終氧化成乙酸存在部位：胞液中催化的反應(yīng):

肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)

（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS）MEOS是乙醇-P450加單氧酶，產(chǎn)物是乙醛，僅在血中乙醇濃度很高時才被誘導(dǎo)而起作用。乙醇誘導(dǎo)MEOS不但不能使乙醇氧化產(chǎn)生ATP，還可增加對氧和NADPH的消耗，而且還可催化脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生羥乙基自由基，后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，引發(fā)肝損傷。ADH與MEOS之間的比較ADHMEOS肝細(xì)胞內(nèi)定位胞液微粒體底物與輔酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2對乙醇的Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導(dǎo)作用無有與乙醇氧化相關(guān)的能量變化氧化磷酸化釋能耗能（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應(yīng)的主要還原酶肝細(xì)胞的胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含有多種水解酶類，主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)，分別水解酯鍵、酰胺鍵和糖苷鍵類化合物，以減低或消除其生物活性。（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶

酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)，分別水解酯鍵、酰胺鍵和糖苷鍵類化合物，以減低或消除其生物活性。

凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素等均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。

葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物質(zhì)或基團(tuán)。（四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化第二相反應(yīng)結(jié)合對象：結(jié)合物：1.葡糖醛酸結(jié)合是最重要、最普遍的結(jié)合反應(yīng)葡糖醛酸基的直接供體2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)尿苷二磷酸葡糖醛酸尿苷二磷酸葡糖催化酶:葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyltransferase,UGT)2.硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應(yīng)

硫酸供體：3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸(PAPS)催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶(sulfatetransferase)舉例：雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯主要轉(zhuǎn)化對象：芳香胺類3.乙?；悄承┖贩菭I養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化方式催化酶：乙?；D(zhuǎn)移酶(acetyltransferase)供體：乙酰輔酶A4.谷胱甘肽結(jié)合是細(xì)胞應(yīng)對親電子性異源物的重要防御反應(yīng)結(jié)合對象：含有親電子中心的環(huán)氧化物、鹵代化合物（致癌物、抗腫瘤藥物、內(nèi)源性活性物質(zhì)）催化酶：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathioneS-transferase,GST)５.甲基化是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)結(jié)合對象：含羧基化合物6.甘氨酸主要參與含羧基異源物的結(jié)合轉(zhuǎn)化結(jié)合反應(yīng)

結(jié)合基團(tuán)直接供體酶類酶定位底物類型葡萄糖醛酸結(jié)合尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶微粒體酚、嗎啡、可卡因硫酸結(jié)合3'-磷酸腺苷5'-磷酸硫酸(PAPS)硫酸轉(zhuǎn)移酶胞液醇、酚、芳香胺類、雌酮甲基化S-腺苷蛋氨酸(SAM)甲基轉(zhuǎn)移酶胞液兒茶酚胺、尼克酰胺、組胺乙?；阴］o酶A乙?；D(zhuǎn)移酶胞液芳香胺、胺、氨基酸、磺胺藥三、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素的調(diào)節(jié)和影響年齡對生物轉(zhuǎn)化作用的影響很明顯;某些生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)有明顯的性別差異;營養(yǎng)狀況對生物轉(zhuǎn)化作用亦產(chǎn)生影響;疾病尤其嚴(yán)重肝病也可明顯影響生物轉(zhuǎn)化作用;遺傳因素亦可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性。

（一）年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響（二）許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化的酶類許多異源物可以誘導(dǎo)合成一些生物轉(zhuǎn)化酶類，在加速其自身代謝轉(zhuǎn)化的同時，亦可影響對其他異源物的生物轉(zhuǎn)化。由于多種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化常由同一酶系的催化，因此同時服用多種藥物時可出現(xiàn)藥物之間對同一轉(zhuǎn)化酶系的競爭性抑制作用，使多種藥物的生物轉(zhuǎn)化作用相互抑制，可導(dǎo)致某些藥物藥理作用強(qiáng)度的改變。此外，食物中亦常含有誘導(dǎo)或抑制生物轉(zhuǎn)化酶的非營養(yǎng)物質(zhì)。第三節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝MetabolismofBileandBileAcids膽道系統(tǒng)肝膽汁膽囊膽汁(肝細(xì)胞分泌)(肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮)一、膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁膽汁酸鹽(含量最高)膽固醇膽色素多種酶類等膽汁的主要有機(jī)成分：兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì)肝膽汁膽囊膽汁比重1.009～1.0131.026～1.032pH7.1～8.55.5～7.7水96～9780～86固體成分3～414～20無機(jī)鹽0.2～0.90.5～1.1粘蛋白0.1～0.91～4粘蛋白0.5～21.5～10膽色素0.05～0.170.2～1.5總脂類0.1～0.51.8～4.7膽固醇0.05～0.170.2～0.9磷脂0.05～0.080.2～0.5膽汁酸(bileacids)是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及初級、次級之分膽汁酸的種類按結(jié)構(gòu)分類：

游離型膽汁酸：

膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸

結(jié)合型膽汁酸：

膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸及石膽酸與甘氨酸和牛磺酸的結(jié)合產(chǎn)物

按來源分類：

初級膽汁酸：

膽酸、鵝脫氧膽酸，及其與甘氨酸和?；撬岬慕Y(jié)合產(chǎn)物

次級膽汁酸：

脫氧膽酸、石膽酸，及其與甘氨酸和?；撬岬慕Y(jié)合產(chǎn)物游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH膽汁酸按來源分：初級膽汁酸次級膽汁酸在肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸或?；撬岬慕Y(jié)合產(chǎn)物。在腸道受細(xì)菌作用，第7位α羥基脫氧生成的膽汁酸稱為次級膽汁酸，主要包括脫氧膽酸和石膽酸及其在肝中分別與甘氨酸或?；撬岬慕Y(jié)合產(chǎn)物。7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸三、膽汁酸的生理功能膽汁酸的立體構(gòu)型——親水與疏水兩個側(cè)面，賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較強(qiáng)的乳化劑。（一）促進(jìn)脂類的消化與吸收與卵磷脂膽固醇脂肪等形成混合微團(tuán)，使脂類穩(wěn)定分散在水溶液中，利于酶的作用和通過腸粘膜表面。疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型膽鹽在脂肪消化中的作用目錄人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中?以膽汁酸形式，?以直接形式排出體外。膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團(tuán)，使之不易結(jié)晶沉淀而隨膽汁排泄。膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例（正常比值

10︰1）。（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路。部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇膽汁酸的合成反應(yīng)：包括膽固醇核的羥化、側(cè)鏈縮短和加輔酶A等多步反應(yīng)限速酶：膽固醇7α-羥化酶（一）初級膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級游離型膽汁酸(24C)7α-羥化酶

過程氧化，還原，羥化等膽酸鵝脫氧膽酸氧化，還原，羥化等氧化，還原，羥化等7α-羥化酶屬于加單氧酶，需要氧、細(xì)胞色素P450、NADPH或維生素C供氫。2.初級結(jié)合型膽汁酸的生成膽酸鵝脫氧膽酸+甘氨酸牛黃酸甘氨膽酸?；悄懰岣拾冰Z脫氧膽酸牛黃鵝脫氧膽酸硫激酶等意義：結(jié)合型膽汁酸極性增強(qiáng)，親水性更大，有利于在腸腔內(nèi)促進(jìn)對脂類的消化吸收?？膳c鈉、鉀等離子結(jié)合，形成膽鹽。7α-羥化酶的調(diào)節(jié)1.受膽汁酸濃度的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。

膽汁酸回收↑,其生物合成↓

膽汁酸回收↓,其生物合成↑

2.口服消膽胺或纖維素多的食物促進(jìn)膽汁酸排泄，解除對7α-羥化酶的抑制，降低血清膽固醇。3.甲狀腺素使7α-羥化酶合成↑，導(dǎo)致血漿膽固醇↓。膽固醇7α-羥化酶是膽汁酸合成的限速酶，而HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的關(guān)鍵酶，兩者均系誘導(dǎo)酶，同時受膽汁酸和膽固醇的調(diào)節(jié)。肝細(xì)胞通過這兩個酶的協(xié)同作用維持肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的水平。

膽汁酸代謝的調(diào)節(jié)對膽固醇代謝的調(diào)控作用膽汁酸7α-羥化酶膽固醇HMG-CoA還原酶﹡過程結(jié)合型初級膽汁酸游離型次級膽汁酸細(xì)菌酶游離型初級膽汁酸腸菌酶7位脫羥基脫氧膽酸石膽酸甘氨脫氧膽酸牛黃脫氧膽酸結(jié)合型次級膽汁酸結(jié)合反應(yīng)（二）次級膽汁酸在腸道由腸菌作用生成（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁酸庫存循環(huán)利用膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，約95%膽汁酸可經(jīng)門靜脈重吸收入肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽汁酸,并與肝新合成的膽汁酸一道再次排入腸道，此循環(huán)過程稱膽汁酸的腸肝循環(huán)(enterohepaticcirculationofbileacid)。膽汁酸腸肝循環(huán)的概念:膽汁酸的腸肝循環(huán)過程膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽烷酸的衍生物彌補(bǔ)肝合成膽汁酸的不足，促進(jìn)脂類的消化與吸收,滿足人體對膽汁酸的生理需要。肝臟每天合成膽汁酸0.4-0.6克正常人體肝臟內(nèi)膽汁酸池：3-5克維持脂類物質(zhì)消化吸收需要16-32克膽汁酸每天約進(jìn)行6-12次腸肝循環(huán)膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲備的總量稱為膽汁酸庫(bileacidpool)。第四節(jié)

膽色素的代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice膽色素(bilepigment)是體內(nèi)鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素(biliverdin)、膽紅素(bilirubin)、膽素原(bilinogen)

和膽素(bilin)等。膽紅素處于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素。膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素的特有結(jié)構(gòu)賦予其親脂疏水的性質(zhì),易自由透過細(xì)胞膜進(jìn)入血液。體內(nèi)的鐵卟啉化合物包括——血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。正常人每天可生成250～350mg膽紅素，其中約80%以上來自衰老紅細(xì)胞破壞所釋放的血紅蛋白的分解。一、膽紅素主要源于血紅素的降解（一）膽紅素主要源于衰老紅細(xì)胞的破壞（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成

肝、脾、骨髓等單核吞噬細(xì)胞微粒體與胞液中。過程：血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素部位：膽紅素的生成過程:血紅素加氧酶(HO)有3種同工酶：HO-1、HO-2和HO-3。HO-1是迄今所知的誘導(dǎo)物最多的誘導(dǎo)酶，受血紅素和氧化應(yīng)激等許多因素的誘導(dǎo)合成；HO-1誘導(dǎo)因素的多樣性是細(xì)胞重要的保護(hù)機(jī)制。HO-2是構(gòu)成性酶膽紅素的這種抗氧化作用通過膽綠素還原酶循環(huán)(biliverdinreductasecycle)實(shí)現(xiàn)：膽紅素氧化成膽綠素，后者再在分布廣、活性強(qiáng)的膽綠素還原酶催化下，利用NADH或NADPH再還原成膽紅素。膽綠素還原酶循環(huán)可使膽紅素的作用增大10000倍。膽紅素是人體內(nèi)強(qiáng)有力的內(nèi)源性抗氧化劑，是血清中抗氧化活性的主要成分。游離膽紅素的性質(zhì)結(jié)構(gòu)呈脊瓦狀的剛性折疊，親脂疏水，極易透過生物膜。當(dāng)透過血腦屏障進(jìn)入腦組織時，對大腦具有毒性作用。因必須在加入乙醇后才能與重氮試劑起反應(yīng)，所以又稱間接膽紅素。因?yàn)樵谘校催M(jìn)入肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的結(jié)合反應(yīng)，又稱未結(jié)合膽紅素，血膽紅素。二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸一方面增加了膽紅素的水溶性，提高了血漿對膽紅素的運(yùn)輸能力；另一方面限制了它自由通透各種細(xì)胞膜，避免了它對組織細(xì)胞造成的毒性，起到暫時性的解毒作用。運(yùn)輸形式：膽紅素-清蛋白復(fù)合體意義:競爭結(jié)合劑：如磺胺藥、水楊酸、膽汁酸等。高親和位點(diǎn)低親和位點(diǎn)過多的游離膽紅素則可與腦部基底核的脂類結(jié)合，干擾腦的正常功能，稱為膽紅素腦病(bilirubinencephalopathy)或核黃疸(kernicterus)。三、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌入膽小管（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞；膽紅素在胞漿與配體蛋白(Ｙ蛋白或Ｚ蛋白)結(jié)合，膽紅素-Y蛋白或膽紅素-Z蛋白形式將膽紅素?cái)y帶至肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成水溶性結(jié)合膽紅素

部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)(主要結(jié)合物為UDP葡糖醛酸,UDPGA)催化酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。意義：膽紅素與葡糖醛酸的結(jié)合是肝對有毒性膽紅素一種根本性的生物轉(zhuǎn)化解毒方式。膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯

+UDP

膽紅素

+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸膽紅素的生成:膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu):兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較理化性質(zhì)未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素同義名稱間接膽紅素、游離膽紅素直接膽紅素、肝膽紅素與葡糖醛酸結(jié)合未結(jié)合結(jié)合水溶性小脂溶性大透過細(xì)胞膜的能力及毒性大小能否透過腎小球隨尿排出不能能與重氮試劑反應(yīng)間接陽性直接陽性結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞分泌至膽小管，再隨膽汁排入腸道，是肝臟代謝膽紅素的限速步驟。肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素是一個逆濃度梯度的主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程。多耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)是肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白;膽紅素排泄一旦發(fā)生障礙，結(jié)合膽紅素就可返流入血。（三）肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽素原和膽素（一）膽素原是腸菌作用的產(chǎn)物經(jīng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化生成的葡糖醛酸膽紅素隨膽汁進(jìn)入腸道，在回腸下段和結(jié)腸的腸菌作用下，脫去葡糖醛酸基，并被還原生成d-尿膽素原(d-urobilinogen)和中膽素原(mesobilirubinogen，i-urobilinogen)。后者又可進(jìn)一步還原生成糞膽素原(stercobilinogen，l-urobilinogen)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為膽素原。大部分膽素原隨糞便排出體外，在腸道下段，這些無色的膽素原接觸空氣后分別被氧化為相應(yīng)的d-尿膽素

(d-urobilin)、i-尿膽素(i-urobilin)和糞膽素(stercobilin，l-urobilin)，三者合稱膽素。結(jié)合膽紅素膽素原腸菌葡糖醛酸還原膽素氧化

膽素原生成過程：游離膽紅素（二）少量膽素原可被腸粘膜重吸收，進(jìn)入膽素原的腸肝循環(huán)腸道中有少量的膽素原（10％～20％）可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogenenterohepaticcirculation)。膽素原的腸肝循環(huán)的概念：10～20%膽素原

門靜脈重新吸收膽素原膽素排泄80%～90%生理意義膽素原可大部排出膽素原的腸肝循環(huán)體循環(huán)每天排0.5～4mg原型每天排40～280mg尿膽素膽素原腸肝循環(huán)的過程五、高膽紅素血癥及黃疸正常血清膽紅素濃度：3.4～17.1μmol/L（0.2～1mg/dl)。4/5為游離膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素。高膽紅素血癥（hyper