加卡奈珠單抗注射液-藥品臨床應(yīng)用解讀

加卡奈珠單抗注射目錄全新機制，精準靶向偏頭痛致病通路快速強效，顯著減少每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)耐受性良好，與安慰劑相當(dāng)可填補醫(yī)保目錄空白

1

基本信息

5

公平性 4安全性

2創(chuàng)新性

3

有效性2藥品通用名：加卡奈珠單抗注射液商品名：恩加樂?規(guī)格：預(yù)充式注射筆：

120mg(1mL)/支適應(yīng)癥：適用于成人偏頭痛的預(yù)防性治療用法用量：推薦劑量為首次240mg（每次120mg，連續(xù)2次皮下注射）的負荷劑量，隨后每月一次皮下

注射120mg國際醫(yī)保報銷:12個參考國家/地區(qū)中9個已納入醫(yī)保報銷是否為OTC：

否-

機制不同：氟桂利嗪為鈣離子拮抗劑，

非靶向藥物-

藥品分類不同：氟桂利嗪為口服化藥，-

臨床試驗設(shè)計不同：氟桂利嗪年代久遠，與本品在入排標準、主要終點等方面均不一致，無法進行直接或間接比較本品為生物制劑-氟桂利嗪已納入集采?加卡奈珠單抗為全球首類“對因治療”靶向新藥——降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)抑制劑，可填補醫(yī)保目錄空白?

醫(yī)保目錄內(nèi)唯一有同適應(yīng)癥的氟桂利嗪，不建議作為參照藥：1.加卡奈珠單抗為全球首類偏頭痛“對因治療”靶向創(chuàng)新藥，可填補醫(yī)保目錄空白1?

臨床上“急性治療”與“預(yù)防性治療”是2種不同的偏頭痛標準治療方式-

二者適應(yīng)癥表述不同

-

治療目標不同3

加卡奈珠單抗3期臨床試驗中采用“安慰劑”作為對照

4

國外HTA報告中的參照藥多為“安慰劑”

獨家及專利：

獨家；專利期至2031年6月7日最早上市國家：

2018年9月，美國

1

不建議選擇急性止痛藥作為參照藥

2

醫(yī)保目錄內(nèi)沒有

“對因治療”靶向預(yù)防性治療偏頭痛藥物?其它臨床常用藥如抗癲癇等未獲批偏頭痛適應(yīng)癥，亦不建議作為參照藥參照藥建議：

“無參照”中國獲批時間：

2024年1月5日創(chuàng)新性基本信息有效性安全性公平性基本信息11.加卡奈珠單抗注射液說明書3?WHO報告：偏頭痛是全球第二大致殘*疾病，也是15~49歲女性人群致殘排名居首位的疾病1典型癥狀：持續(xù)4-72h

，多為中重度疼痛，多伴隨惡心、嘔吐、畏光和畏聲，部分患者有先兆癥狀2偏頭痛患者共患抑郁、焦慮、睡眠障礙、心血管和腦血管疾病以及自殺行為的發(fā)生率更高2療效經(jīng)過RCT和RWE驗證對傳統(tǒng)藥物治療失敗的患者依然有效 起效快：無需滴定，用藥后首日即起效

耐受性好，與安慰劑相當(dāng)

每月一次療效證據(jù)有限7-8超過40%的患者因缺乏療效而停藥起效慢：需滴定6~8周，可能長達6個月13-14不良反應(yīng)多9-12如抑郁、嗜睡等需每日口服加卡奈珠單抗在療效、安全性和依從性等方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)治療藥物2.臨床亟需有效、安全且依從性好的偏頭痛創(chuàng)新藥1-15WHO：世界衛(wèi)生組織；

RCT：隨機對照試驗；RWE：真實世界證據(jù)；CGRP：降鈣素基因相關(guān)肽1.Steiner

TJ,etal.J

HeadachePain,2020,21(1):

137.4

3.Lipto,nR,.

StewartW,DiamondS,

et

al.

Headache.

2001;41(7

):646-657.4.Lipton,R.

B.etal.InJournalOfHeadacheAndPain.(Vol.22,

No.Suppl

2).5.陸佳潔，趙紅如.偏頭痛疾病負擔(dān)研究進展[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2022,22(2):69-72

×

依從性差1551%的患者因缺乏療效和安全性在2個月內(nèi)停藥

依從性好偏頭痛疾病負擔(dān)沉重 生產(chǎn)力下降589.2天/年 經(jīng)濟損失巨大6

直接成本：580億元間接成本：2737億元

64%

的患者發(fā)作間歇期負擔(dān)沉重4

91%

的患者無法正常工作3

加卡奈珠單抗傳統(tǒng)治療藥物?

對急性治療后仍反復(fù)發(fā)作，顯著影響生活質(zhì)量及特殊類型偏頭痛患者，可進行預(yù)防性治療2選擇少，多數(shù)未獲批偏頭痛適應(yīng)癥

提供創(chuàng)新的治療選擇

全球首類靶向新藥（靶向CGRP通路）傳統(tǒng)預(yù)防性治療藥物包括抗抑郁藥、抗癲癇藥、鈣離子拮抗劑（氟桂利嗪）等211.DienerHC,etal.LancetNeurol.2015Oct;14(10):1010-22.12.AuroraSK,etal.Cephalalgia2010;30:793-803.13.PringsheimT,etal.CanJ

NeurolSci.2012;39(2Suppl2):S1-59.14.Starling

AJ,etal.MayoClinProc.2015;90(3):408-414.15.Berger

A,etal.PainPract2012;12:541-9.6.YuS.etal.Headache.2012;52(4):582-5917.

MitsikostasDD,etal.CurrOpinNeurol.2017;30(3):272-280.8.JacksonJL,etal.

PLoSOne.2015;10(7):e0130733.9.

HeA,etal.J

HeadachePain.2017;18(1):26.10.HeppZ,etal.JManagCarePharm.2014;20(1):22-33.?成人年發(fā)病率為0～33/1000例2創(chuàng)新性基本信息有效性安全性公平性非靶向2.董釗

等中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志.2022(12):881-89?加卡奈珠單抗是一種人源化單克隆抗體，

精準靶向CGRP2-3

具有高親和力和高特異性3,4

，阻斷CGRP與其受體結(jié)合，

切斷CGRP介導(dǎo)

的疼痛傳導(dǎo)通路，減少偏頭痛發(fā)作

單克隆抗體的的分子量更大，半衰期較長（27天5）,每月一次，無需每日用藥?降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)是偏頭痛發(fā)

病機制通路中的重要分子

，在偏頭痛發(fā)

作中起關(guān)鍵作用1-2-

CGRP是一種參與疼痛感覺傳導(dǎo)的神經(jīng)肽，

參與偏頭痛發(fā)作期間的痛覺傳遞2-

CGRP的濃度升高，可導(dǎo)致與偏頭痛發(fā)作相關(guān)的血管擴張和疼痛等一系列反應(yīng)21.機制創(chuàng)新：

加卡奈珠單抗精準靶向偏頭痛關(guān)鍵致病因子——降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)，

專為偏頭痛研發(fā)1-5生物制品3.1類新藥 加卡奈珠單抗直擊偏頭痛發(fā)病機制與所有其他既定療法相比，CGRP靶向療法可特異性治療偏頭痛11.CharlesAC,.

Headache.2024

Mar

112.Durham

PL.N

EnglJ

Med.2004;350(11):1073-1075.3.Emgality

[summary

ofproductcharacteristics].Utrecht.The

Netherlands;Eli

LillyNederland

BV;2018.4.StaufferVL,etal.JAMA

Neurol.2018:75(9):1080-

1088.5.

加卡奈珠單抗注射液說明書加卡奈珠單抗 CGRP受體CGRP是偏頭痛發(fā)病關(guān)鍵機制創(chuàng)新性基本信息有效性安全性公平性5血管CGRP配體僅需3步1

:1.擰下底蓋2.牢牢地靠在注射部位并解鎖3.按住藍綠色按鈕~10秒第1個月2支第2個月及以后每月1支維持劑量2.應(yīng)用創(chuàng)新：加卡奈珠單抗每月一次，自動注射筆，患者可自行使用1,2操作簡便，幾乎所有的患者注射體驗良好2?

加卡奈珠單抗是唯一需要負荷劑量的CGRP抑制劑-

無需滴定1每月皮下給藥一次，無需每日口服，可提高患者依從性-

第一次注射后迅速達到血清穩(wěn)態(tài)濃度1-

用藥后第一天即可起效3?

96%的患者認為加卡奈珠單抗筆“易于使用”

2?

95%的患者對自行使用該裝置充滿信心21.Emgality

[summary

ofproductcharacteristics].Utrecht,The

Netherlands;

Eli

LillyNederland

BV;2018.2.StaufferVL,etal.PatientPreferAdherence.2018;12:1785-17953.GottschalkC,etal.TherAdv

Neurol

Disord創(chuàng)新性基本信息有效性安全性公平性61患者比例(%)80%60%40%20%0%發(fā)作性偏頭痛患者應(yīng)答率：第1-6個月間每月偏頭痛減少的水平1

加卡奈珠單抗120mg

安慰劑39%*16%

*6%減少≥50%

減少≥75%

減少100%-2.8*p<0.001-4.7*-2.7*p<0.001*-1.0**p<0.001-4.1-4.8EVOLVE-1：一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究，共納入858例發(fā)作性偏頭痛患者(18-65歲)，按2:1:1隨機分配至3個治療組(安慰劑，皮下注射；加卡奈珠單抗120mg，皮下注射；加卡奈珠單抗240mg，皮下注射)，其中703例患者完成了6個月的雙盲期，旨在評估加卡奈珠單抗在有/無先兆偏頭痛預(yù)防性治療中的作用REGAIN：一項隨機、安慰劑對照、雙盲的3期臨床研究，共納入1113例慢性偏頭痛患者（18-65歲），隨機分配至3個治療組(安慰劑，皮下注射；加卡奈珠單抗120mg，皮下注射；旨在評估加卡奈珠單抗在慢性偏頭痛預(yù)防性治療中的療效和安全性CONQUER：一項3期、多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照研究，納入462例既往未從2-4類偏頭痛預(yù)防性藥物中獲益的難治性發(fā)作性/慢性偏頭痛患者，1:1分入加卡奈珠120mg/月治療組和安慰劑組，旨在評估加卡奈珠120mg/月治療難治性發(fā)作性或慢性偏頭痛患者的療效和安全性PERSIST研究是一項3期、隨機、雙盲、安慰劑對照，在中國(n=26)、印度(n=10)和俄羅斯(n=4)的40個中心進行。納入520例發(fā)作性偏頭痛成人患者，以1:1的比例隨機接受每月120mg(240mg負荷劑量)加卡奈珠單抗或安慰劑治療，加卡奈珠單抗組的中國患者占比75.9%，安慰劑組的中國患者占比76.4%。目的是在來自中國、印度和俄羅斯的發(fā)作性偏頭痛患者中評估加卡奈珠單抗的療效和安全性1.StaufferVL,etal.JAMA

Neurol2018;75:1080-88;2.Detke

HC,etal.

Neurology.2018;91(24):e2211-e2221；3.MullenersWM,et

al.

Presented

at:

19th

Congress

of

International

Headache

Society;

September

5-8,2019;

Dublin,

Ireland.4.Hu

B,etal.J

Headache

Pain.2022;23(1):90.超過六成使用加卡奈珠單抗的發(fā)作性偏頭痛患者，

每月偏頭痛天數(shù)減少50%以上，顯著優(yōu)于安慰劑

11.加卡奈珠單抗顯著減少每月偏頭痛天數(shù)，

中國人群研究結(jié)論一致1-4中國人群研究結(jié)果一致：加卡奈珠單抗治療3個月，每月MHD較基線減少≥50%、≥75%、

100%的發(fā)作性偏頭痛患者平均應(yīng)答率均顯著高于安慰劑4中國人群研究：加卡奈珠單抗治療3個月，發(fā)作性偏頭痛患者每月偏頭痛平均減少天數(shù)顯著高于安慰劑（-3.81天VS

-1.99天，p<0.001）4加卡奈珠單抗每月偏頭痛天數(shù)減少高達約5天，顯著優(yōu)于安慰劑，對既往治療失敗患者療效依然顯著1-3全球首個證明可將偏頭痛天數(shù)減少75%，甚至100%的

CGRP靶向藥基線：

9.1天

9.2天

基線：19.6天19.4天基線：13.0天13.4天w

安慰劑w

加卡奈珠單抗120mg既往治療失敗慢性偏頭痛發(fā)作性偏頭痛EVOLVE-1：治療6個月平

均每月偏頭痛減少天數(shù)1CONQUER：治療3個月

平均每月偏頭痛減少天數(shù)3REGAIN：治療3個月平均

每月偏頭痛減少天數(shù)2創(chuàng)新性基本信息有效性安全性公平性762%EVOLVE-1*p<0.00139%19%*(基線平均值：123.4vs

116.4)安慰劑(N=132)疼痛時間縮短55分鐘加卡奈珠單抗(N=137)時間(月)基線在減少偏頭痛總天數(shù)后，相較安慰劑，接受加卡奈珠單抗治療的患者報告其在剩余的偏頭痛

天數(shù)中，疼痛平均時間減少55分鐘,安慰劑僅減少7.2分鐘0-1-2-3-4-5-6-7-8基線

加卡奈珠單抗

120mg(N=135)1

2

3

4567

89

10

11

12EVOLVE-2：一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究，共納入915例發(fā)作性偏頭痛患者(18-65歲)，按2:1:1隨機分配至3個治療組(安慰劑，皮下注射；加卡奈珠單抗120mg，皮下注射；加卡奈珠單抗240mg，皮下注射)，其中785例患者完成了6個月的雙盲期，旨在評估加卡奈珠單抗在有/無先兆偏頭痛預(yù)防性治療中的作用12個月開放性安全性研究：一項隨機、長期、多中心、開放性研究,

評估了恩加樂120mg/月和恩加樂240mg/月劑量在發(fā)作性偏頭痛患者（加卡奈珠單抗120mg組，n=109）或慢性偏頭痛患者（加卡奈珠單抗120mg組，n=26）中用藥長達一年的安全性CONQUER：一項3期、多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照研究，納入462例既往未從2-4類偏頭痛預(yù)防性藥物中獲益的難治性發(fā)作性/慢性偏頭痛患者，1:1分入加卡奈珠120mg/月治療組和安慰劑組，旨在評估加卡奈珠120mg/月治療難治性發(fā)作性或慢性偏頭痛患者的療效和安全性1.Gottschalk

C,etal.TherAdv

Neurol

Disord.2022;

2.Camporeale

A,

et

al.

BMC

Neurol.

2018;18(1):188

.3.AilaniJ,

et

al.Adv

Ther.

2022;39(10):4544-4555.2.加卡奈珠單抗起效快速、療效穩(wěn)定、可顯著改善患者生活質(zhì)量1-5

顯著改善生活質(zhì)量30注射日第1天

第2天

第3天第4天第5天

第6天SE：標準差；

OR：優(yōu)勢比；

CI：置信區(qū)間安慰劑加卡奈珠單抗120mgOR(95%

CI)：0.7

(0.5-1.0)*治療12個月療效持續(xù)穩(wěn)定每月偏頭痛天數(shù)平均減少5.6天（基線：

9.7天）

2首次用藥后第1天偏頭痛發(fā)作患者比例即顯著低于安慰劑1顯著減輕患者總疼痛負擔(dān)包括單次偏頭痛持續(xù)時間和疼痛嚴重程度327262418CONQUER：發(fā)作性亞群中，總疼痛負擔(dān)與安慰劑較基線的變化EVOLVE-2

1

首次治療后發(fā)作性偏頭痛發(fā)作患者比例24*13起效迅速1療效穩(wěn)定2創(chuàng)新性基本信息有效性安全性公平性403020每月MHDs較基線的總體平均變化值8每周偏頭痛天數(shù)較基線平均最小二乘變化(SE)22*1425

23

*嚴重程度加權(quán)時間(小時)較基線平均最小二乘變化SE：標準差；

MHD：偏頭痛天數(shù)MHD患者的百分比(SE)12個月開放性

安全性研究*p＜0.001*17*12治療第1周改善改善月2716103.國內(nèi)外偏頭痛權(quán)威指南一致推薦1-7

CGRP靶向藥物的有效性、安全性和耐受性顯著優(yōu)于當(dāng)前治療用藥

52023新加坡共識指南：頭痛和偏頭痛的治療方法7

推薦72023年《中國偏頭痛診斷與治療指南（中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會第一版）

》

1

A級證據(jù)，推薦1

國內(nèi)外指南一致推薦加卡奈珠單抗等CGRP靶向藥1-7歐洲頭痛聯(lián)盟指南：應(yīng)用靶向降鈣素基因相關(guān)肽通路的單克隆抗體預(yù)防偏頭痛4中國偏頭痛診治指南（2022版）2

（中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會）1.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會,[J].

中華神經(jīng)科雜志,2023,56(6)

:591-613.2.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志

ChineseJournalofPainMedicine2022,28

(12)3.DucrosA,.2021Sep;177(7):734-752.4.SaccoS,.J

Headache

Pain.2022Jun

11;23(1):67.法國成人偏頭痛的診斷和治療指南-藥物治療35.CharlesAC,.

Headache.2024

Mar

11;6.SIGN155·Pharmacological

management

ofmigraine（Revised

March2023）7.ZhaoYJSingapore

MedJ.2023Sep

19.2023英國SIGN偏頭痛藥物治療指南62024年美國頭痛協(xié)會聲明更新5高級別證據(jù)，強推薦3高級別證據(jù)，強推薦2高級別證據(jù)，強推薦4推薦級別及證據(jù)等級創(chuàng)新性基本信息有效性安全性公平性指南名稱及年份9推薦5推薦620222021國家60+

750,000+累計超75萬例患者接受加卡奈珠單抗治療加卡奈珠單抗在5項3期臨床研究、超2500例患者中具有一致的安全性結(jié)果1-6

加卡奈珠單抗的安全耐受性特征與安慰劑組類似

，

耐受性良好

最常見不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)

，

多為輕度或中度?

真實世界研究結(jié)果7-8顯示，加卡奈珠單抗安全性與臨床試

驗結(jié)果保持一致?2018年國外上市以來，

未收到任何上市國家和地區(qū)的安全

性警告、黑框警告和撤市信息，

未發(fā)現(xiàn)新的安全性風(fēng)險9加卡奈珠單抗耐受性良好，

不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)1-9<

.

%真實世界研究：安全性與臨床研究結(jié)論一致7-9臨床研究：證實加卡奈珠單抗安全耐受1-6因注射部位疼痛或注射部位反應(yīng)

而停藥1已在全球超過60個國家和地區(qū)上市1.

Emgality

[summary

ofproductcharacteristics].Utrecht,Netherlands;

Eli

LillyNederland

BV;2022.2.

StaufferVL.etal.JAMA

Neurol.2018:75(9):1080-1088.3.

Detke

HC,etal.Neurology.2018;91(24):e2211-e2221.4.

Bangs

ME,etal.BMC

Neurol.2020;20:90.doi:10.1186/sl2883-020-1609-7.5.

MullenersWM,etal.LancetNeurol.2020;19:814-825.6.

SkljarevskiV,etal.Cephalalgia.2018;38(8):1442-1454.756-7747.Kwon

S.etal.Cephalalgia.2022Jul;42(8):705-7148.Takizawa,Tetal..BMC

Neurol

22,

512

(2022).