氫溴酸樟柳堿注射液-藥品臨床應用解讀

氫溴酸樟柳堿注射液1.基本信息4.創(chuàng)新性中國原創(chuàng)植化藥3.有效性目錄2023年藥品說明書發(fā)生重大變化，獲批急性缺血性腦卒中引起的急性癱瘓無蓄積毒性，無肝腎毒性，不良反應多輕微有效降低缺血性腦卒中患者90天殘障率被指南納入并推薦2.安全性5.公平性多項專利保護的中國原創(chuàng)植化藥，獲全國科學大會獎等多個國家級獎項莨菪產(chǎn)品研究獲1983年世界十大科技進展之一以莨菪類藥研究為核心成立了中國微循環(huán)與莨菪類藥研究學會唯一未進入醫(yī)保的莨菪類藥物，對缺血性腦卒中有明確的治療價值，惠及千萬卒中患者，滿足基本醫(yī)療需求基本信息（1）--產(chǎn)品信息及上市影響通用名氫溴酸樟柳堿注射液注冊規(guī)格1ml：0.5mg適應癥血管性頭痛、視網(wǎng)膜血管痙攣、缺血性視神經(jīng)病變、急性缺血性腦卒中引起的急性癱瘓（新獲批）用法用量肌內注射或靜脈注射，一次2～5mg，一日1～2次，兒童與老年患者用量酌減。全球首個上市國家中國原創(chuàng)植化藥中國大陸上市時間1981-8-312016年恢復上市大陸地區(qū)同通用性藥品上市情況無是否為OTC藥品否國際地位理論創(chuàng)新基于莨菪類藥物的研究成果機體微循環(huán)“修氏理論”，獲“1983年世界十大科技進展之一”參照藥品：丁苯酞氯化鈉注射液

基本信息（2）--產(chǎn)品特點及參照品的選擇選擇理由：與本品適應癥基本相同，臨床應用廣泛參照藥品在《醫(yī)保目錄》，國談品種均具有改善腦血循環(huán)的藥理作用產(chǎn)品優(yōu)勢：可覆蓋重度缺血性腦卒中氫溴酸樟柳堿適用于輕、中、重度缺血性腦卒中，可補充現(xiàn)有醫(yī)保藥物臨床治療方案。起效更快氫溴酸樟柳堿達峰時間約3min，更契合缺血性腦卒中早診早治原則。獨特的作用機制氫溴酸樟柳堿可透過血腦屏障。通過快速改善微循環(huán)的血流模式、促進缺血灶及周邊微血管新生等改善腦微循環(huán)，恢復缺血腦組織血液灌注；通過發(fā)揮抗炎、抗氧化應激、抑制鈣超載、拮抗神經(jīng)細胞凋亡等多重機制保護腦細胞，實現(xiàn)缺血性卒中多階段、多機制、及時、有效的救治。良好的社會效益原藥材山莨菪屬海拔3千米以上的高原植物，為我國傳統(tǒng)中藏藥，已在藏區(qū)實現(xiàn)野生馴化和大規(guī)模種植，促進了藏區(qū)經(jīng)濟發(fā)展，將為鄉(xiāng)村振興作出巨大貢獻。產(chǎn)品不足：樟柳堿用藥人次低于丁苯酞基本信息（3）--具有神經(jīng)保護的改善微循環(huán)障礙藥物，實現(xiàn)缺血性卒中多階段、多機制、及時、有效的救治缺血性腦卒中是由各種腦血管病變所致的腦部血液供應障礙，導致局部腦組織缺血、缺氧壞死，迅速出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的臨床綜合征。缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復發(fā)率和高經(jīng)濟負擔五大特點，是我國成年人致死、致殘的首位病因。2020年我國卒中總體患病率為2.6%，發(fā)病率和死亡率分別為505.2/10萬、343.4/10萬，患者病后3個月致殘率為14.6%~23.1%[1]。發(fā)病率、患病率、死亡率、人均住院醫(yī)藥費用呈現(xiàn)上升趨勢[1]。疾病的基本情況未滿足的治療需求有效治療措施有限，再灌注治療獲益人群少：有效治療措施有限，指南Ⅰ級推薦仍以再灌注治療（溶栓和動脈取栓）為主[2]。再灌注治療溶栓率僅為5.6%，取栓率僅為1.4%[3]。再灌注治療，即使責任閉塞血管完全再通，仍有約50%患者因微循環(huán)功能障礙等原因不能恢復到功能獨立[4]，仍需其他藥物進行補充治療。藥物治療仍是減輕卒中疾病負擔的主要措施，但現(xiàn)有治療方案和治療藥物仍未有效解決高致死、高致殘問題：藥物治療仍是目前主要的治療手段，治療應聚焦多階段（發(fā)病過程、再灌注治療時和治療后、康復治療等）、多靶點的腦細胞保護，但目前的藥物多聚焦單階段、單靶點[5]。[1]《中國腦卒中防治報告2021》概要[J].中國腦血管病雜志,2023[2]中國急性缺血性卒中診治指南2023[J].中華神經(jīng)科雜志,2024[3]急性腦梗死再灌注治療水平提升[N].健康報，2021[4]No-Reflow

Post-Recanalization

in

Acute

Ischemic

Stroke:

Mechanisms,

Measurements,

and

Molecular

Markers[J].

Stroke，

2023

[5]

CSA&TISC2024|創(chuàng)新型多靶點腦細胞保護劑引領卒中再灌注時代新方向[OL]./baijiahao_27828318安全性--無蓄積毒性，無肝腎毒性，不良反應多輕微說明書收載的安全性信息01國內外不良反應發(fā)生情況02安全性文獻數(shù)據(jù)03可有口干、頭昏、面紅、瞳孔散大、尿失禁、疲乏等。偶見暫時性黃疸、意識模糊，減藥或停藥后可自行消失。本品上市后還監(jiān)測到以下不良反應/事件：瘙癢、皮疹、心悸、排尿困難、視物模糊、譫妄。近5年內未監(jiān)測到任何藥監(jiān)部門發(fā)布氫溴酸樟柳堿注射液的任何安全性相關信息。該產(chǎn)品在臨床應用中發(fā)生的不良反應大部分為非嚴重不良反應，報告較多的均為說明書已列出的不良反應。經(jīng)統(tǒng)計，99%以上的不良反應不干預或經(jīng)常規(guī)對癥治療后痊愈或好轉，且多是因M受體阻斷導致的可預期的不良反應，大多可自行緩解，也可通過減量或減慢滴速可以減少。本品未見嚴重肝功能異常報道。嚴重不良反應表現(xiàn)：個案報告過敏性休克；未見致死案例報告；未被警告警示過。一項納入11個RCT研究、1337例患者的Meta分析結果表明，氫溴酸樟柳堿組和對照組的不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異；所有試驗中報道27例不良反應，包括口干、潮紅、疲乏、頭暈、胃腸道反應；均無需干預或對癥治療后痊愈或好轉；SD大鼠靜脈單次給藥的最大耐受量為428.8mg/kg，約相當于臨床劑量的2573倍；3個月重復給藥毒性試驗未見明顯毒性反應劑量（NOAEL）為10mg/kg，約相當于臨床劑量的60倍；Beagle犬靜脈注射6個月重復給藥毒性試驗NOAEL劑量為6mg/kg·bw，約相當于臨床劑量的36倍；伴隨毒代動力學結果表明，本品血漿消除較快，無蓄積性；均未見肝腎毒性。Beagle犬靜脈注射0.1mg/kg，對心血管和呼吸系統(tǒng)無明顯影響。有效性（1）--降低缺血性卒中患者90天的殘障率一項45個中心4179例18歲以上AIS患者的多中心、IV期研究（RWS）氫溴酸樟柳堿注射液用法用量（94.61%）：2mg/次，1天/次；連續(xù)使用（8.66±2.76）天試驗組90天的不良預后率（mRS=3-6分）低于對照組（14.30%vs.20.57%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.0001）；試驗組90天不良預后率比對照組低6.27%(95％CI：3.89%-8.65%)試驗組90天mRS評分等級偏移高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.0001）氫溴酸樟柳堿注射液可降低缺血性腦卒中患者90天的殘障率一項納入11個RCT研究、1337例患者的Meta分析氫溴酸樟柳堿注射液主要用法用量：2mg/次，1天/次，連續(xù)使用7-14天與對照組比較，氫溴酸樟柳堿注射液可增加缺血區(qū)域的相對腦血容量、降低相對達峰時間（P＜0.05），降低患者NIHSS評分、mRS評分（P＜0.05），增加Barthel指數(shù)（P＜0.05），從而改善腦血循環(huán)，改善患者神經(jīng)功能，提高生活質量有效性（2）--指南/共識收錄推薦藥物缺血性腦卒中指南腦血管病社區(qū)防治指南（2020年）缺血性視神經(jīng)病變、糖尿病視神經(jīng)病變和糖尿病視網(wǎng)膜病變指南/共識

1、我國非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變診斷和治療專家共識（2015年）

2、中國糖尿病視神經(jīng)病變診斷和治療專家共識（2022年）

3、糖尿病視網(wǎng)膜病變病證結合診療指南（2021年）技術審評報告

本品上市時間為1981年，無CDE出具的《技術審評報告》創(chuàng)新性說明降低疾病負擔：本品可多路徑、多靶點用于缺血性腦卒中超急性期、急性期、康復期多階段，不良反應輕微，可有效改善神經(jīng)功能，降低缺血性卒中患者殘障率。序貫治療：本品制劑含注射液和片，可序貫治療，更好防治卒中引起的急性癱瘓?；颊吡己玫挠?、殘障率的降低，可減輕醫(yī)保支付壓力和患者家庭經(jīng)濟負擔。社會效益：建立的原植物山莨菪種植基地，已累計投入近億元，推動了色達、若爾蓋、阿壩等8個青藏高原地區(qū)國家鄉(xiāng)村振興重點幫扶縣的鄉(xiāng)村振興；全產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新發(fā)展可創(chuàng)造更多就業(yè)機會。中國原創(chuàng)“1類”新藥：氫溴酸樟柳堿注射液是源于我國傳統(tǒng)中藏藥山莨菪的我國原創(chuàng)植化藥，相當于現(xiàn)在的1類新藥，與青蒿素同期。國際榮譽：基于莨菪類藥物的研究成果機體微循環(huán)“修氏理論”，獲“1983世界十大科技進展之一”。產(chǎn)品獎項：榮獲1978年全國科學大會獎和四川省科學技術成果獎、1983年國家發(fā)明獎、1986年衛(wèi)生部乙級科學技術成果、1990年衛(wèi)生部全國醫(yī)藥衛(wèi)生科技成果優(yōu)秀獎、2020年中華中醫(yī)藥學會科學技術獎一等獎、2023年四川省科技進步一等獎。質量標準：2022年原料藥提升后質量標準已獲CDE批準。藥材資源：實現(xiàn)了原植物山莨菪從野生稀缺到現(xiàn)代化規(guī)模種植。專利：2020年獲得晶型發(fā)明專利1項，2023年獲得制備工藝專利1項。創(chuàng)新性創(chuàng)新性收益改善預后，降低負擔腦卒中已成為我國排名第一的死亡原因及導致成人殘疾的第一大疾病，給家庭和社會帶來極大的經(jīng)濟負擔。有效改善患者臨床神經(jīng)功能缺損，可提高患者日常生活能力，顯著降低患者死亡率和致殘率，減輕醫(yī)保支付壓力和患者家庭經(jīng)濟負擔。其他莨菪產(chǎn)品及其衍生物均是醫(yī)保品種阿托品、顛茄口服制劑、東莨菪堿、丁溴東莨菪堿、山莨菪堿等藥物，主要用于平滑肌解痙、麻醉誘導等一般疾病，但均為國內醫(yī)保品種；阿托品為WHO基藥目錄品種。氫溴酸樟柳堿注射液作為缺血性腦卒中的治療用藥，承擔著重大疾病負擔，是唯一一個未納入醫(yī)保的莨菪類藥物。無濫用風險，易于管理缺血性腦卒中臨床診斷標準明確，處方條件清晰。本品為住院患者用藥，無濫用風險，易于管理；出院后，還可使用氫溴酸樟柳堿片維持治療。缺血性腦卒中為說明書