注射用甲磺酸萘莫司他-藥品臨床應(yīng)用解讀

注射用甲磺酸萘莫司他藥品基本信息安全性有效性創(chuàng)新性公平性

目

錄0204010503通用名注射用甲磺酸萘莫司他注冊(cè)規(guī)格10mg、

50mg適應(yīng)癥用于預(yù)防血液體外循環(huán)時(shí)灌流血液凝固（血液透析及血漿置換）用法用量在體外循環(huán)開始前，將甲磺酸萘莫司他20mg溶解（見溶解方法）后注入0.9%氯化鈉注射液500ml中，預(yù)充血液體外循環(huán)回路。體外循環(huán)開始后，將甲磺酸萘莫司他溶解后以每小時(shí)20～50mg的速度，通過抗凝劑注入管持續(xù)注入。溶解方法：用5%葡萄糖注射液溶解本品，取不少于1ml，加到規(guī)格10mg的藥瓶中；或取不少于5ml，加到規(guī)格50mg的藥瓶中，使其完全溶解。全球首個(gè)上市國(guó)家/時(shí)間日本，

1986年是否為OTC藥品否參照藥品建議肝素/低分子肝素/枸櫞酸鈉中國(guó)大陸首次上市時(shí)間2020年9月國(guó)內(nèi)同通用名上市情況僅1家所治療疾病基本情況當(dāng)前血液凈化治療已從腎臟替代發(fā)展到多臟器支持的轉(zhuǎn)變。據(jù)報(bào)道在大陸地區(qū)：

腎臟替代治療（CRRT）2018年120萬(wàn)例次，預(yù)計(jì)到2030年達(dá)240萬(wàn)例次，復(fù)合增長(zhǎng)率6%1；體外膜肺氧合（ECMO）

2018年1.1萬(wàn)例次，預(yù)計(jì)到2030年增至6.1萬(wàn)例次，復(fù)合增長(zhǎng)率15%1

，2。資料來源：[1]Ipsos

healthcare：Reportfor

ProteaseInhibitorMarket

UnderstandingStudy.;[2]National

ECMO

data

statistics,Anzhen

hospital

departmentof

cardiac

surgery.1藥品基本信息01無(wú)嚴(yán)重肝衰

嚴(yán)重肝衰無(wú)枸櫞酸鈉禁忌

枸櫞酸鈉禁忌無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)、無(wú)HIT出血風(fēng)險(xiǎn)或HIT不同患者抗凝劑選擇萘莫司他可滿足以上臨床需求?我國(guó)現(xiàn)行《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（

2021版）》1推薦抗凝劑：肝素/低分子肝素、枸櫞酸；?肝素類藥物禁忌癥：肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）、出血或出血風(fēng)險(xiǎn)、使用系統(tǒng)性抗凝劑及圍手術(shù)期患者不可使用；?枸櫞酸鈉禁忌癥：肝功能衰竭、休克、乳酸酸中毒患者，不適用于無(wú)置換液（HP/CPFA）、血流速度快（

ECMO/ECCO2

R）血流速度快的等治療模式；?除非對(duì)現(xiàn)有抗凝劑均存在使用禁忌，否則不推薦使用無(wú)抗凝劑方案。01

藥品基本信息n

未滿足的臨床需求：資料來源：1《中國(guó)血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2021版》2枸櫞酸鈉肝素、低分子肝素缺乏合適的抗凝劑02

安全性2.1國(guó)內(nèi)外不良反應(yīng)發(fā)生情況

日本（IF）研究報(bào)告：預(yù)防具有出血性病變或者出血傾向的患者的血液體外循環(huán)時(shí)凝血，

不良反應(yīng)發(fā)生率1.18%

（48/4053例）

,主要癥狀為惡心、嘔吐等消化道癥狀41例

(1.01%)，過敏反應(yīng)

9例(0.22%)。

藥品不良反應(yīng)報(bào)告：

Naohide(2020)1研究表明在連續(xù)性腎臟替代治療的患者中，甲磺酸萘莫司他可能會(huì)抑制利奈

唑胺代謝，兩種藥物同時(shí)使用，會(huì)產(chǎn)生高濃度利奈唑胺的不良事件。2.2藥品說明書收載安全性信息2

國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)：

體溫升高、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、血小板計(jì)數(shù)降低、血甘油三酯升高、透析器動(dòng)脈壓升高、透析

器靜脈壓升高。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：

惡心、嘔吐等消化道癥狀

(1.01%)，過敏癥狀

(0.22%)。

禁忌癥：對(duì)本品中過任何成分過敏者禁用。參考文獻(xiàn)：[1]

Naohide

K,

Kana

M,

Kunihiko

M,etal.

Nafamostat

mesilate

inhibitslinezolidmetabol-ismvia

itsantioxidanteffects;[2]注射用甲磺酸萘莫司他說明書303

安全性2.3與現(xiàn)有抗凝方案的比較12.3.1萘莫司他vs.肝素Makino等研究發(fā)現(xiàn)

，萘莫司他相比于肝素出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低

(3.3%vs.27%

；

P=0.04)；對(duì)有出血傾向的重癥或術(shù)后患者

，萘莫司他相比于肝素出血性并發(fā)癥的發(fā)生率顯著降低（4%vs.64%

）。2.3.2萘莫司他vs.枸櫞酸鈉Miyaji等研究發(fā)現(xiàn)，在使用CRRT的兒童患者中，

萘莫司他組和枸櫞酸鈉組相比，出血事件發(fā)生率無(wú)顯著差異。2.3.2萘莫司他vs.無(wú)抗凝劑方案2項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)、

2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)

、

2項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究比較了萘莫司他與無(wú)抗凝劑方案的安全性，評(píng)價(jià)指標(biāo)主要為

出血發(fā)生率、不良事件發(fā)生率。結(jié)果均顯示，

萘莫司他與無(wú)抗凝劑方案相比安全性相當(dāng)。參考文獻(xiàn)：[1]《注射用甲磺酸萘莫司他藥品綜合評(píng)價(jià)報(bào)告》.2022年6月.403

有效性3.1日本

（IF）

臨床研究：

在以具有出血性病變或者出血傾向的患者為對(duì)象的對(duì)照性臨床試驗(yàn)中

，

有效率：

血液透析95.7%（176/184例）

、

血漿置換100%

（31/31例）

，合計(jì)96.3%（207/215例）

。3.2國(guó)內(nèi)上市臨床研究1

：萘莫司他組（109例）

與肝素組（110例）

有效率相當(dāng)（97.2%vs.98.2%）。3.3與現(xiàn)有抗凝方案的比較優(yōu)勢(shì)23.3.1萘莫司他VS.肝素2項(xiàng)回顧性研究結(jié)果：

萘莫司他組與肝素組相比濾器壽命顯著延長(zhǎng)（24.3

±

17.8h

vs.

17.5

±

15.8h；

p<0.001）

；萘莫司他組相比肝素組平均濾器壽命顯著延長(zhǎng)(P=0.018)。Kamijo等研究發(fā)現(xiàn)

，萘莫司他組與肝素組相比

，膿毒癥患者的住院死亡率顯著降低（P=0.009）

。3.3.2萘莫司他VS.無(wú)抗凝劑方案2項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果均顯示：

萘莫司他組與無(wú)抗凝劑組的死亡率無(wú)顯著性差異

，

濾器平均使用壽命顯著延長(zhǎng)

(52.5h

vs.10.2h

，

P

<0.001）

。參考文獻(xiàn)：[1]《注射用甲磺酸萘莫司他注冊(cè)臨床試驗(yàn)報(bào)告》[2]《注射用甲磺酸萘莫司他藥品綜合評(píng)價(jià)報(bào)告》.2022年6月.503

有效性3.4國(guó)外臨床指南/診療規(guī)范推薦1.

日本《AKI（急性腎損傷）診療指南》2016年版1：在高出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下，推薦萘莫司他可以用作急性腎損傷血液凈化療法中的

抗凝劑。2.

日本《血液凈化療法手冊(cè)第2版》2013年版2：對(duì)圍手術(shù)期及有出血傾向時(shí)，萘莫司他為體外循環(huán)抗凝劑的第一選擇。3.

日本《2021年腦卒中診療指南》3：慢性腎病和終末期腎病相關(guān)的腦出血患者血液透析治療，萘莫司他可作為抗凝劑，與肝素相比，

半衰期更短，

出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更低。4.韓國(guó)《2021年血液透析治療臨床實(shí)踐指南》4:對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的血液透析患者，建議使用甲磺酸萘莫司他代替肝素抗凝。3.5中國(guó)臨床指南/診療規(guī)范推薦1.《重癥血液凈化學(xué)》2015年版（浙江大學(xué)出版社）：甲磺酸萘莫司他半衰期短，能達(dá)到單純的體外抗凝效應(yīng)，適用于具有出血傾向和手術(shù)后的血液凈化患者。2.《連續(xù)性腎臟替代療法專家共識(shí)》（2022年內(nèi)待發(fā)布）：

甲磺酸萘莫司他作為抗凝劑，可應(yīng)用于出血高危患者。3.《抗凝技術(shù)在危重癥腎替代療法治療中應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)》（2022年內(nèi)待發(fā)布）：重度出血風(fēng)險(xiǎn)及活動(dòng)性出血患者，推薦枸櫞酸，建議使用甲磺酸萘莫司他等半衰期短且易被透析清除的抗凝劑。參考文獻(xiàn)：[1]日本《AKI（急性腎損傷）診療指南》2016年版；[2]日本《血液凈化療法手冊(cè)第2版》2013年版；[3]MiyamotoS,OgasawaraK,

KurodaS,

Itabashi

R,Toyoda

K,

ItohY,

IguchiY,

ShiokawaY,TakagiY,

OhtsukiT,

Kinouchi

H,

OkadaY,TakahashiJC,

Nakase

H,

KakudaW;CommitteeforStrokeGuideline2021,theJapanStrokeSociety.JapanStrokeSocietyGuideline

2021

for

the

Treatment

of

Stroke；[4]《韓國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)2021年血液透析治療臨床實(shí)踐指南》604

創(chuàng)新性

國(guó)內(nèi)首個(gè)用于血液體外循環(huán)抗凝的絲氨酸蛋白酶抑制劑

作用機(jī)制與現(xiàn)有抗凝劑均不同：對(duì)凝血纖溶系統(tǒng)、激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)、

補(bǔ)體系統(tǒng)及胰酶、磷脂酶A2等具有很強(qiáng)的抑制作用，

不依賴內(nèi)源抗凝血酶III即可發(fā)揮抗凝作用。

藥代動(dòng)力學(xué)獨(dú)特，半衰期8min

，僅在體外循環(huán)回路中抗凝

，40%藥物在濾

器中消除

，血液、肝臟雙通道代謝，代謝產(chǎn)物無(wú)活性

，

出血風(fēng)險(xiǎn)低

《絲氨酸蛋白酶抑制劑甲磺酸萘莫司他的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化》（BA2013045