高三酰甘油血癥性急性胰腺炎的疾病特征與發(fā)病機(jī)制2025

高三酰甘油血癥性急性胰腺炎的疾病特征與發(fā)病機(jī)制2025劇烈腹痛和器官功能障礙，其中伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和器官功能衰竭的重癥急性胰腺炎(SAP)患者死亡率可高達(dá)20%。國(guó)際數(shù)據(jù)顯示，繼膽結(jié)石(60%)和酒精(30%)之后，高三酰甘油血癥(HTG)是引起AP的第三大常見原因，占病例總數(shù)的4%~10%。在我國(guó)，HTG已超過酒精成為引發(fā)AP的第二大病因，這種由HTG引發(fā)的AP濃度>11.3mmol/L或血清TG>5.6mmol/L但伴有乳糜血且無其他明確病因時(shí)，即可診斷為HTG-AP。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入5146例成人AP患者的研究顯示，2011~2017年HTG-AP的發(fā)生率從21.3%上升至26.0%。本文圍繞筆者團(tuán)隊(duì)關(guān)于HTG-AP相關(guān)致病基因研究成果，闡述HTG-APHTG達(dá)到多高的水平會(huì)誘發(fā)AP,目前沒有公認(rèn)的閾值。隨著血清TG水AP的風(fēng)險(xiǎn)約為5%,達(dá)到22.6mmol/L時(shí)，AP的風(fēng)險(xiǎn)增加到10%~20%。在人群特征上，HTG-AP患者中男性約占2/3,平均發(fā)病年齡在40歲左一項(xiàng)關(guān)于HTG-AP復(fù)發(fā)相關(guān)情況的多中心前瞻性隊(duì)列研究顯示，161例隨訪患者中37例患者復(fù)發(fā)HTG-AP,復(fù)發(fā)率為23%,其中年齡<40歲和糖尿病史被認(rèn)為是復(fù)發(fā)的潛在危險(xiǎn)因素。此外吸衰竭、休克、SIRS等并發(fā)癥發(fā)生率也隨之升高，提示HTG是導(dǎo)致AP加重的重要因素，證實(shí)HTG是AP并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。基于目前缺乏構(gòu)建穩(wěn)定、可控、高HTG水平的動(dòng)物模型的現(xiàn)狀，筆者團(tuán)隊(duì)首次嘗試采用泊洛沙姆(poloxamer407,P407)腹腔注射誘導(dǎo)小鼠穩(wěn)定的HTG動(dòng)物模型，在連續(xù)腹腔注射P407(0.5g/kg)28d后，80%以上小鼠血清TG水平高于67.74mmol/L(6000mg/d1);P407聯(lián)合常規(guī)劑量雨蛙素(50μg/kg)注射時(shí)，HTG-AP組小鼠胰腺和肺組織損傷較非HTG-AP組更嚴(yán)重，且AP的嚴(yán)重程度與HTG持續(xù)時(shí)間和程度呈正相關(guān)；P407聯(lián)合極低劑量雨蛙素(5μg/kg)注射也可引起HTG小鼠提示HTG增加了小鼠AP的易感性。此外，筆者團(tuán)隊(duì)研究顯示HTG還會(huì)顯著延緩AP的修復(fù)進(jìn)程。通過P407腹腔注射和構(gòu)建GPIHBP1KO基因小鼠兩種手段建立HTG-AP模型，非HTG-AP組小鼠AP造模7d后胰腺病理組織已基本恢復(fù)至正常形態(tài)，而HTG-AP組小鼠7d后仍可見胰腺壞死，且HTG-AP組小鼠參與AP修復(fù)的纖維炎癥反應(yīng)和腺泡細(xì)胞增殖顯著延遲；采用降脂藥非諾貝特治療，小殖較前增加。提示降脂治療可逆轉(zhuǎn)HTG-AP對(duì)胰腺的損傷。1.基因多態(tài)性：TG不溶于水，在體內(nèi)與極低密度脂蛋白(VLDL)糜微粒結(jié)合形成脂蛋白在血液循環(huán)中運(yùn)輸。VLDL和乳糜微粒中的TG均由脂蛋白脂肪酶(LPL)復(fù)合物水解為甘油和脂肪酸。TG的關(guān)鍵酶，其在脂肪、骨骼肌和心肌等多種組織中生成，并由脂肪酶成熟因子1(LMF1)促進(jìn)成熟，通過糖基磷脂酰肌醇錨定的高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1(GPIHBP1)運(yùn)輸?shù)矫?xì)血管內(nèi)皮的管腔側(cè)，與糖胺聚糖 (GAGs)結(jié)合，水解VLDL和乳糜微粒中的TG。LPL的活性受各種載ANGPTL4、ANGPTL8和ApoC3可抑制LPL活性，而和ApoE可激活LPL。研究顯示，HTG-AP患者TG代謝相關(guān)基因高突變率提示遺傳因素在HTG-AP發(fā)病中的重要作用。TG水平>11微粒升高所致，在改良Fredrickson的HTG分型中只有家族血癥(I型)和原發(fā)性混合性HTG(V型)以乳糜微粒升高為特征，臨床表現(xiàn)為并發(fā)AP的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。而導(dǎo)致嚴(yán)重HTG和乳糜微粒血癥綜合征的因素包括：(1)由LPL復(fù)合物變異引起的基因主導(dǎo)的家族性乳糜微粒血癥綜合征(FCS);(2)環(huán)境與基因等多因素共同導(dǎo)致的乳糜微粒血癥綜合征(MFCS)。FCS為L(zhǎng)PL相關(guān)的單基因突變HTG,類似于常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率非常罕見，患病率為1/(20000~300000),其特征是5個(gè)典型FCS基因LPL、ApoC2、ApoA5、LMF1、GPIHBP1中的一個(gè)純合或復(fù)合雜合變異，導(dǎo)致LP或GPIHBP1基因的雙等位基因突變。Surendran等研究證實(shí)，并發(fā)胰腺炎的HTG患者亞組中LPL突變率和中位TG水平高于無胰腺炎病史的HTG亞組。Paquette等一項(xiàng)關(guān)于FCS的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，25例患者中60%并發(fā)胰腺炎，48%并發(fā)復(fù)發(fā)性胰腺炎，表明FCS與AP高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)病相關(guān)。此外FCS患者終生復(fù)發(fā)胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)同樣增加，當(dāng)血清TG>11.2在FCS中雙等位的LPL突變異常導(dǎo)致LPL完全或近乎完全的功能喪失。國(guó)內(nèi)曾報(bào)道3例妊娠期高三酰甘油血癥性急性胰腺炎(HTG-APIP),患者出現(xiàn)雙等位LPL突變，血漿LPL活性水平從12.5%~25.0%不等。筆者所在研究中心也發(fā)現(xiàn)1例罕見的雙等位LPL變異卻只喪失部分LPL功能且臨床癥狀相較FCS表型更輕。對(duì)該患者基因測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)其C.809g>A(p.Arg270His)和C.331g>C異，其中p.Val111Leu變異通過細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)和LPL活性實(shí)驗(yàn)證實(shí)仍保留32.3%的LPL活性而不影響LPL的合成、分泌和穩(wěn)定性，表明LPL變腺病毒(AAV)是多種疾病基因治療的理想載體，迄今為止S447X現(xiàn)的唯一有利于LPL的突變體，可促進(jìn)LPL的分泌，增加LPL與脂蛋白和細(xì)胞表面受體的相互作用，AAV1-LPL-S447X也被用于治療LPL缺陷的嚴(yán)重HTG和復(fù)發(fā)性AP患者。筆者團(tuán)隊(duì)采用GPIHBP1KO基因小動(dòng)物血清TG水平均顯著降低，肝素治療后血漿LPL蛋白水平和活性顯著升高，同時(shí)GPIHBP1KO大鼠的自發(fā)性HTG-AP的易感性和疾病嚴(yán)重程度降低或減輕。提示利用AAV靶向表達(dá)LPL可能是治療由GPIHBP1缺乏引起的HTG-AP的新方法。多因素共同參與的MFCS較FCS更為常見，且受原發(fā)性和繼發(fā)性因素的共同作用。其中原發(fā)性因素主要包括顯著相關(guān)的5種典型TG代謝基因 (LPL、ApoC2、ApoA5、LMF1、GPIHBP1)中的一個(gè)雜合變異，以及某些與TG升高相關(guān)的單核苷酸突變(SNPs)累積，后者可間接影響HTG脂蛋白的代謝。目前對(duì)于SNPs具體如SNPs增加了HTG的易感性，這在嚴(yán)重HTG患者中已得到證實(shí)。繼發(fā)性筆者所在研究中心對(duì)15例HTG-APIP患者進(jìn)行基因篩查，結(jié)果顯示其中10例患者均發(fā)生ApoA5p.G185C基因突變，其中ApoA5c.553G>T1例LPLp.S124P突變患者呈典型復(fù)發(fā)性HTG-APIP,對(duì)其進(jìn)行全外顯子測(cè)序，顯示124位點(diǎn)的絲氨酸突變?yōu)楦彼?，氨基酸結(jié)構(gòu)域改變，使得患者在剖宮產(chǎn)前的LPL濃度僅為正常人濃度的2.93%,活性僅為正常女性活性的11.59%,證明S124P為有害突變。高濃度的FFA會(huì)自發(fā)聚合并形成具有表面活性劑性質(zhì)的膠束結(jié)構(gòu)，攻擊Patel等研究發(fā)現(xiàn)，胰腺脂肪酶對(duì)內(nèi)臟脂肪細(xì)胞TG的脂解可促進(jìn)輕癥AP進(jìn)展為重癥AP。與C57BL/6小鼠比較，肥胖小鼠的FFA、炎癥因子水平明顯升高，且伴有多器官功能衰竭，并于造模后2~3d全部死亡；但給存率顯著提高。提示胰腺脂肪酶通過分解肥胖小鼠內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生的FFA可加重AP病情。體外研究中Transwell體系共培養(yǎng)腺泡細(xì)胞和脂肪細(xì)胞時(shí)，培養(yǎng)基中FFA濃度明顯增高，并伴有大量但是需要指出的是，不同類型的脂肪酸對(duì)腺泡細(xì)胞的損傷程度有所不同。Khatua等用不飽和脂肪酸(UFAs)和飽和脂肪酸分別喂養(yǎng)小鼠并構(gòu)建相關(guān)炎癥因子表達(dá)增加更高。體外實(shí)驗(yàn)也表明，原代致腦或心血管系統(tǒng)缺血，同時(shí)刺激血管內(nèi)皮細(xì)AP時(shí)當(dāng)TG水平達(dá)到10~20mmol/L,血液中形成乳糜微粒，即大直徑鈣峰-鈣平臺(tái)型鈣信號(hào)，又被稱為腺泡細(xì)胞“鈣超載”。病理性的細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加是AP最重要的啟動(dòng)過程之一，普遍認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加會(huì)引孔增加、ATP合成下降、壞死通路激活等一系列AP相關(guān)的病理生理學(xué)改變。鈣超載盡管是多種病因?qū)е翧P病理生理機(jī)制的共同通路，但HTG高濃度UFAs會(huì)誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞質(zhì)Ca2+濃度持續(xù)升高，胰蛋白酶活Ca2+非依賴性線粒體損傷，且隨著UFAs和培養(yǎng)升高而大幅增加。同時(shí)大量的UFAs抑制腺泡細(xì)胞線粒體復(fù)合物I和V,降低ATP水平，從而誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞線粒體毒性。因此UFAs通過細(xì)胞趨化因子、丙二醛、一氧化氮和過氧化氫化劑與氧化劑比值失衡，引發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)FFA主要通過蛋白激