雙膦酸鹽藥劑科標(biāo)準(zhǔn)幻燈片

雙膦酸鹽藥劑科標(biāo)準(zhǔn)幻燈片惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療目標(biāo)與方法治療目標(biāo)緩解疼痛,恢復(fù)功能,改善生活質(zhì)量預(yù)防或延緩骨相關(guān)事件得發(fā)生治療方法對癥支持治療雙膦酸鹽藥物治療止痛藥物治療放射治療外科治療高鈣血癥得治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識2008年版雙膦酸鹽得作用機(jī)理

——對破骨細(xì)胞得作用與骨基質(zhì)結(jié)合釋放并被吸收到細(xì)胞內(nèi)PCPPCPPCPPCP骨PCPPCPPCPPCPPCPPCPPCP在骨吸收部位積聚骨骨破骨細(xì)胞凋亡PCPPCPPCPPCPCourtesyofMikeRogers2005雙膦酸鹽不同分類方式伊替膦酸鹽(Etidronate) 1氯膦酸鹽(Clodronate) 10帕米膦酸鹽(Pamidronate) 100阿侖膦酸鹽(Alendronate) 10000伊班膦酸鹽(Ibandronate)50000唑來膦酸鹽(Zoledronate)100000活性:達(dá)到臨床療效所需要得藥物劑量來源:通常以動物實(shí)驗(yàn)為依據(jù)(invitro)療效:藥物在臨床使用中得效果來源:以患者癥狀、生化、影像指標(biāo)為依據(jù) (invivo)活性≠療效活性≠療效舉例說明: B藥1mg鎮(zhèn)痛作用和A藥10mg鎮(zhèn)痛作用相同,B藥效價就是A藥得10倍

A藥B藥活性(效價強(qiáng)度)110 等效劑量 1mg0、1mg活性≠療效舉例說明:

糖糖精活性(效價強(qiáng)度)1100 等效劑量 100 1服用舒適程度 好 不好不同活性雙膦酸鹽沒有療效差異帕米帕米帕米氯膦酸氯膦酸氯膦酸帕米薈萃研究證實(shí):不同分代和不同給藥途徑雙膦酸鹽沒有療效差異PavlakisN,StocklerM、Bisphosphonatesforbreastcancer(CochraneReview)、In:TheCochraneLibrary,Issue3,2004、Chichester,UK:JohnWiley&Sons,Ltd、正確得雙膦酸鹽分類雙膦酸鹽分類不含氮類含氮類口服&靜脈靜脈氯膦酸鹽(固令)帕米膦酸鹽伊班膦酸鹽唑來膦酸鹽1600mgoral1500mgiv4h60/90mgiv>2h6mg

iv>2h4mgiv>15min用藥指南中對于分類得描述藥理分類藥品適應(yīng)證Tmax/hT1/2(h)劑型/劑量癌癥骨轉(zhuǎn)移癌致高鈣血癥口服注射不含氮類雙膦酸鹽氯膦酸**0、52膠囊400mg300mg/5ml含氮類雙膦酸鹽阿侖膦酸11、9(bone10y)片劑10mg-伊班膦酸*0、5-210-60-6mg/6ml帕米膦酸**1-30mg唑來膦酸*注射結(jié)束時T1/2β0、23,T1/2α1、75-4mgMIMS疾病用藥指南2008惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識2008年版不同分類雙膦酸鹽安全性雙膦酸鹽不含氮含氮口服口服靜脈頜骨壞死○●●●腎功能損害○○●●消化道反應(yīng)●(腹瀉)●●(食道炎)○眼部損害○●●●急性發(fā)熱○●●●注:○-幾乎無不良反應(yīng),

●-有不良反應(yīng),●●-有明顯不良反應(yīng)MIMS疾病用藥指南2008雙膦酸鹽藥物得毒性報(bào)告(AustralianReportApril2004)AustralianAdverseDrugReactions

BulletinVol、23No、2,April2004固令得不良反應(yīng)發(fā)生率與OTC一致,遠(yuǎn)優(yōu)于其她處方藥雙膦酸鹽不含氮類含氮類產(chǎn)品氯膦酸阿侖膦酸帕米膦酸唑來膦酸國內(nèi)商品名固令福善美(OTC)博寧、奧拓康擇泰、天晴依泰等處方數(shù)62,0005,049,0006,600316不良反應(yīng)1086622330比例0、02％0、02％3、38％9、49％大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅(jiān)持繼續(xù)保持安靜為什么含氮類雙膦酸鹽不良反應(yīng)發(fā)生率高？不含氮BP(eg,固令)結(jié)合力低離解較高重結(jié)合低骨基質(zhì)內(nèi)擴(kuò)散較多含氮類BP(eg,zoledronate)結(jié)合力高離解低重結(jié)合多骨基質(zhì)內(nèi)聚集明顯BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPRusselletal,2003、雙膦酸鹽骨表面得結(jié)合與分離示意圖不同雙膦酸鹽不良反應(yīng)得分析含氮類雙膦酸鹽對腎功能得影響在使用唑來膦酸鹽得4、7個月中,腎功能下降停藥后,腎功能部分恢復(fù)鏡檢:中毒性急性腎小管壞死(ATN)KidneyInt、2003Jul;64(1):281-9、血清肌酐變化氯膦酸鹽(不含氮)良好得腎臟安全性基線血清肌酐水平治療組腎功能下降比例(Ccr增加>40umol/L)正常(=120umol/L)固令組4/100(4、0%)安慰劑6/102(5、9%)不正常(>120umol/L)固令組2/83(2、4%)安慰劑3/92(3、3%)PecherstorferetalJNucmed1993;34:1039-1044含氮類雙膦酸鹽唯一不可逆副反應(yīng)

頜骨壞死報(bào)道病例靜脈制劑帕米磷酸鹽唑來磷酸鹽口服制劑阿倫磷酸鹽高風(fēng)險！ONJ發(fā)生機(jī)制由于人類頜骨骨轉(zhuǎn)換速率最快,所以更易發(fā)生骨壞死。其中下頜骨壞死占絕大多數(shù)(約2／3以上),上頜骨占1／4,還有部分病例同時累及上、下頜骨。BPs作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制內(nèi)皮細(xì)胞分化誘導(dǎo)凋亡內(nèi)皮細(xì)胞損害后血栓得形成營養(yǎng)骨得終小動脈發(fā)生閉塞形成缺血性骨壞死(avascularosteonecrosis)雙膦酸鹽致ONJ得特點(diǎn)1)時間越長,發(fā)病率越高。2)BPs種類與ONJ關(guān)系密切。3)停藥不可逆Dimopoulos:202例多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)用BPs發(fā)生ONJ時間39個月,未發(fā)生28個月。使用唑來磷酸1年發(fā)生率1％,4年發(fā)生率14％DimopolulosMA,KastritisE,AnagnostopoulosA,etal、Osteonecrosisofthejawinpatientswithmultiplemyelomatreatedwithbisphosphonates:evidenceofincreasedriskaftertreatmentwithzoledronicacid[J]、Haematologica,2006,91(7):968-971、2004年國際骨髓瘤基金開展調(diào)查:1203名患者,唑來磷酸引發(fā)得ONJ發(fā)病率為10％,帕米磷酸ONJ得發(fā)病率4％(P＝0、002),唑來膦酸引發(fā)ONJ得危險性顯著高于帕米膦酸。而氯膦酸鹽(固令)沒有發(fā)現(xiàn)ONJ得報(bào)道DurieBG,KatzM,CrowleyJ、Osteonecrosisofthejawandbisphosphonates[J]、NEnglJMed,2005,353(1):99-102、雙膦酸鹽應(yīng)用后下頜骨壞死得發(fā)生率1203patients(904MM,299BC)insurvey、IncidenceofONJ(6、2%)andsuspectedONJ(6、4%)