《GMP》文件培訓資料一

制藥企業(yè)GMP文件編制培訓班資料選編（一）資料選編（三）資料選編（四）國家藥品監(jiān)督管理局培訓中心資料，湖南有色凱鉑生物藥業(yè)有限公司質(zhì)量管理部翻錄編制6/25/20251資料選編（一）1.驗證管理的文件編制2.GMP認證申報材料編制的關鍵點3.GMP認證現(xiàn)場檢查過程6/25/20252一、驗證管理文件的編制一、驗證的定義是：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。（GMP98修訂版第八十五條）驗證是GMP的重要組成部分，是GMP發(fā)展史上新的里程碑，是藥品質(zhì)量管理治本的必要基礎。驗證也是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)量保證靠它來實現(xiàn)對GMP的承諾。驗證也是檢驗GMP實施的一面鏡子。實施驗證對保證藥品質(zhì)量具有重要的意義，它從法制化、科學化的藥品管理上，確保了GMP原則的體現(xiàn)。編制驗證管理的文件應以國家法定的GMP為基點，結合制藥企業(yè)的實際，群策群力，按輕重緩急的順序，札札實實地做好GMP規(guī)定的驗證工作，盡可能再多做一些驗證，以確保藥品質(zhì)量完美無缺陷，并且不斷地穩(wěn)定提高。我認為驗證工作并不是非常深奧和神秘的，我們在實際工作中都做過大量的驗證和再驗證。比如：欲購買一臺新設備，都要按生產(chǎn)數(shù)量、產(chǎn)品質(zhì)量的要求，結合本廠的實際情況，與供應商進行技術交流，簽訂購買合同。這就是設計/立標。設備進廠后，首先要進行開箱檢查，與合同及裝箱單核對無誤，這就是預確認；然后在指定位置安裝，根據(jù)設備的需要，配置相應的公用工程設施，核對電壓、配線線徑、各種用水流量、氣、汽供應量及壓力等，這就是安裝確認；安裝完畢，都要開機運行，這就是運行確認；設備性能是否達到設計和出廠的技術要求，達到了，就繼續(xù)使用，達不到就要與設備供應商進行交涉，這就是性能確認；以水代料試運行后，在特定的監(jiān)控條件下進行試生產(chǎn)，生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，這就是產(chǎn)品驗證；對有關的工藝過程和工藝參數(shù)的摸索和實驗，最終將其確定下來，這就是工藝驗證。再驗證工作我們也都做過，比如，設備大修或更換關鍵部件后，我們首先要注意是否影響產(chǎn)品質(zhì)量，設備性能是否有變化等等；這就是再驗證的部分內(nèi)容。這些工作我們都做過，只是事先沒有方案，事后沒有記錄，做的不系統(tǒng)、不規(guī)范，更沒有審批手續(xù)，也沒有存檔。因此沒有文件證明。6/25/20253驗證工作是非常重要的，它不但能夠證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預期結果；而且，還要根據(jù)驗證結果來確定任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)的條件或參數(shù)；還能夠查出發(fā)生質(zhì)量問題或差錯的原因。例如：我們按照2000版藥典的要求，使用集菌儀將20瓶大輸液通過集菌器過濾后，加入培養(yǎng)基到集菌器中進行培養(yǎng)，初期，不合格和復檢很多，分析原因，認為可能是滅菌不完全或集菌器原始帶菌，為此，首先對滅菌柜進行再驗證，滅菌柜沒有發(fā)現(xiàn)問題，對集菌器進行驗證，發(fā)現(xiàn)集菌器有10%帶菌，經(jīng)過與供貨廠商交涉，他們提高了產(chǎn)品質(zhì)量，做到集菌器絕對無菌，結果是我們的產(chǎn)品全部合格。我們感到驗證是有用的，絕對不是走形式。6/25/202541GMP對驗證的規(guī)定我國GMP（1998年修訂）特設驗證一章，其規(guī)定如下：第五十七條藥品生產(chǎn)企業(yè)驗證應包括廠房、設施及設備安裝確認、運行確認、性能確認和產(chǎn)品驗證。第五十八條產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關鍵設施、設備應按驗證方案進行驗證。當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設備等發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后應進行再驗證。第五十九條應根據(jù)驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。第六十條驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應以文件形式歸檔保存。驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價報告、評價和建議、批準人等。藥品GMP認證檢查評定標準中有關驗證的規(guī)定有：*5701企業(yè)是否進行藥品生產(chǎn)驗證，是否根據(jù)驗證對象建立驗證小組，提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。*5702藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容是否包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝及其變更、設備清洗、主要原輔料變更。*5703關鍵設備及無菌藥品的驗證內(nèi)容是否包括滅菌設備、藥液濾過及封（分裝）系統(tǒng)。5801生產(chǎn)一定周期后是否進行再驗證。5901驗證工作完成后是否寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。6001驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形式歸檔保存。驗證文件是否包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。其中有三條是關鍵項目，關鍵項目如不合格稱為嚴重缺陷，檢查中如果有一項不合格，則不能通過GMP認證，由此可見驗證工作的重要性。6/25/202552驗證項目GMP98修訂版在附錄的總則里規(guī)定了必須驗證的項目，其中，所有藥廠必須進行驗證的項目有：空氣凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)工藝及其變更設備清洗主要原輔料變更無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證還應增加；滅菌設備藥液濾過及罐封（分裝）系統(tǒng)上述驗證項目還應該根據(jù)本廠實際情況進行細化，盡量對關鍵設備、關鍵工藝過程、關鍵原材料進行驗證和再驗證。6/25/202563驗證文件的編制驗證文件與驗證管理文件都屬于制藥企業(yè)的文件系統(tǒng)。驗證文件是再驗證過程中形成的，是記錄驗證活動全過程的技術資料，包括驗證方案，各種生產(chǎn)標準操作規(guī)程、驗證人員組織機構、各項原始數(shù)據(jù)、驗證結果出現(xiàn)偏差時的調(diào)查結論及必要時對生產(chǎn)標準操作規(guī)程的修訂內(nèi)容；驗證管理文件則是按驗證管理要求制定的標準類和記錄（憑證）類文件。其中生產(chǎn)標準操作規(guī)程是進行驗證的基礎文件，既是驗證對象，又是驗證時需遵循的操作步驟。確定驗證項目，編制驗證目錄驗證管理文件應包括：3.3.1驗證管理標準3.3.2再驗證管理標準3.3.3具體驗證項目的驗證規(guī)程3.3.4具體驗證項目驗證方案3.3.5具體驗證項目再驗證方案6/25/202574驗證文件編制舉例

4.1驗證管理標準4.2再驗證管理辦法4.3注射用水系統(tǒng)驗證規(guī)程4.4注射用水系統(tǒng)驗證方案4.5注射用水系統(tǒng)在驗證方案6/25/20258二、GMP認證申報材料編制的關鍵點GMP認證申報材料的編制是對本企業(yè)實施GMP工作的檢查和總結，通過編寫GMP認證申報材料可以發(fā)現(xiàn)企業(yè)實施GMP工作存在的問題，還可以在GMP認證檢查前的時間內(nèi)做一些整改工作，臨陣磨槍，也是對實施GMP工作的促進。按照SDA國藥關安【1999】105號文件頒發(fā)的<藥品GMP認證管理辦法>第二章<認證申請>的規(guī)定，申請GMP認證的企業(yè)應報送：1《藥品GMP認證申請書》一式二份。（最少三份）2藥品GMP認證申報材料一式二份。（最少應該準備七份，上報國家SDA二份，省SDA一份，檢查時使用四份）6/25/20259藥品GMP認證申報材料包括：（一）、有關法規(guī)文件資料1藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證（復印件）2營業(yè)執(zhí)照(復印件)3商標注冊證(復印件)4申請認證企業(yè)(車間)藥品生產(chǎn)文號批準文件(二)、藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理自查情況1企業(yè)概況2GMP實施情況3GMP培訓情況（三）、人員素質(zhì)情況1廠級領導概況一覽表（與認證車間有關者）2中層干部概況一覽表（與認證車間有關者）3技術人員概況一覽表（與認證車間有關者）4檢驗人員概況一覽表（與認證車間有關者）5各級人員比例表（與認證車間有關者）6/25/202510（四）、組織機構情況1公司組織機構圖2質(zhì)量保證體系織機構圖3職能部門的職責范圍4各職能部門負責人情況表（五）、藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）生產(chǎn)的所有劑型和品種表（六）、藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）的環(huán)境條件、蒼儲及總平面布置圖1企業(yè)總平面布置圖2蒼儲總平面布置圖（七）、藥品生產(chǎn)車間概況及工藝布局平面圖1車間生產(chǎn)組織機構圖2車間部門負責人一覽表3車間人流、物流平面圖4車間潔凈級別劃分平面布置圖5車間設備平面布置圖6車間空調(diào)凈化管路及風口平面布置圖6/25/202511（八）、所生產(chǎn)劑型或品種工藝流程圖，并注明主要過程控制點（九）、藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）的關鍵工序、主要設備驗證情況和檢驗儀器、儀表校驗情況1驗證情況表2儀器儀表校驗情況表（十）、藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理文件目錄1文件統(tǒng)計表2文件目錄6/25/202512下面重點介紹藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理自查情況1企業(yè)概況要簡要、概括、全面的講清企業(yè)的歷史沿革、公司性質(zhì)、隸屬關系；地理位置、周圍環(huán)境、占地面積、建筑面積、綠化硬化情況；資產(chǎn)狀況；組織機構、員工數(shù)量及技術人員數(shù)量、比例；生產(chǎn)的劑型品種、銷售情況；企業(yè)經(jīng)濟效益等。2GMP實施情況要簡要匯報：（1）公司的機構設置與人員（2）廠房設施（3）工藝用水系統(tǒng)（4）工藝衛(wèi)生（5）設備管理（6）物料管理（7）驗證管理（8）文件（9）生產(chǎn)管理（10）質(zhì)量管理（11）GMP自檢及改造方案6/25/2025133GMP培訓情況三、GMP認證現(xiàn)場檢查過程我公司于99年10月上旬向吉林省藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)處申請GMP認證現(xiàn)場檢查初檢，經(jīng)吉林省藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)處初檢合格后，10月17日正式向國家藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司提報“GMP認證申請”，經(jīng)安監(jiān)局初審，GMP認證管理中心技術審查后，同意受理，11月6日電后通知，將于11月11日——13日進行現(xiàn)場檢查，11月8日收到藥品GMP認證現(xiàn)場檢查日程表及專家名單。我公司按通知安排，于11月10日將檢查組從長春接到四平。11月11日——13日對我公司進行了認真嚴格的檢查具體檢查過程是：首次會議檢查組首先講解認證檢查的日程安排及注意事項，然后由公司總經(jīng)理匯報了藥品GMP認證檢查的準備情況，基本上就是按GMP認證申請了材料的主要內(nèi)容進行匯報，我們向每位檢查員提供了GMP認證檢查申報材料，然后，檢查組較詳細的查看了廠區(qū)周圍環(huán)境、公用設施及生產(chǎn)現(xiàn)場具體路線是水處理工段→一般工作服洗衣室→變電所→煤棚→鍋爐房→動物飼養(yǎng)室→危險品庫→包裝物庫→標簽庫→原材料庫→原材料取樣間→成品庫6/25/202514下午檢查大輸液車間:按程序更換一般工作服→廁所→車間備品庫→空調(diào)機房→一般區(qū)域清潔工具室→塑料存放、粉碎、混合、送料間→原料拆包間，分兩組進入潔凈區(qū)，一組成型→配制→洗罐封另一組配制→洗罐封→成型→滅菌→涼瓶→微孔檢漏→燈檢→貼標→包膜→裝箱。第二天上午查看了化驗室。再這里我講一些現(xiàn)場的情況：在水處理工段檢查員問操作工一些基本操作問題和純化水質(zhì)量情況，操作工一一做了回答。在動物飼養(yǎng)室問了有關動物生活、生長情況，較詳細詢問微機熱原檢測儀的使用情況及其優(yōu)缺點。在危險品庫發(fā)現(xiàn)庫容較小，通風不好，物品堆放不合理；在標簽庫檢查了臺帳，貨位卡與實物數(shù)量，詢問了標簽計量方法，用商量的語氣指出貨架布局不合理，并無防塵措施。在原料庫檢查時，較詳細核對帳物卡，發(fā)現(xiàn)檢驗取樣單上的數(shù)量含有4袋外袋破損的葡萄糖，而這4袋外袋破損葡萄糖存放在不合格貨位上；原料、輔料入庫取樣后的包裝取樣標志有的放在袋內(nèi)，有的放在袋外。庫房未安裝防鳥網(wǎng)。在檢查化驗室時重點檢查毒品儲藏柜，用減量法檢查了一種毒品的數(shù)量，并與藥品臺帳進行了核對。較詳細的查看了無菌室，半無菌室。一名檢查員更換無菌服與化驗員一起進入了無菌室，半無菌室，讓化驗員做了化驗操作表演。6/25/202515檢查車間時，按規(guī)定要求更換工作服、工作鞋后進入車間，見到車間備品庫的門鎖著，要求立即打開，并同時要求將所有鎖著的門全部打開。在塑料粉碎間詢問了除塵情況；在原料進入、拆包間指出車間原料接收區(qū)時，打開幾個潔凈地漏，發(fā)現(xiàn)有二個潔凈地漏的水封無水，起不到水封作用；在原料稱量間問工人用什么樣秤稱量復方氯化鈉注射液中的氯化鉀和氯化鈣，工人回答用天平稱量，檢查員問天平在什么地方？工人回答在生產(chǎn)復方氯化鈉注射液時將化驗室的天平借來使用，由此判定用于生產(chǎn)的衡量適用范圍不符合生產(chǎn)要求。（無稱量Kcl、CaCl的天平，只有臺秤）；在塑料瓶成型工段發(fā)現(xiàn)模具存放在工段的墻邊，由此判定生產(chǎn)用具（模具）無貯存間。我們感覺檢查員認為合格的，他們就不問，認為有問題的就要一問到底，直到有結論時才停止。接著檢查軟件情況，一人在檢查成品庫時隨機記錄一個品種的一個批號，檢查軟件時就要這個產(chǎn)品的這個批號的批記錄，對照工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程、設備使用、維修保養(yǎng)規(guī)程、工藝用水管理規(guī)程、清潔衛(wèi)生規(guī)程及原輔包裝材料、半成品、成品質(zhì)量標準、檢驗規(guī)程，一步一步查看，隨時要一些批記錄中沒有的原始記錄，如空調(diào)凈化管理文件、記錄、溫濕度記錄、各房間壓差記錄、原輔材料臺帳、銷售臺帳、信息反饋及不良反應管理文件及記錄等。我們安排一名檔案員按要求提供文件。檢查中突然要高效過濾器管理文件，我們將文件提供以后，又要求我們回答高效過濾器何時進行更換，我們回答對了，但是，他要文件規(guī)定條款，我們沒有找到，經(jīng)檢查手稿發(fā)現(xiàn)打印時漏掉了，這就判定部分標準操作規(guī)程的內(nèi)容不完整。（高效過濾器沒規(guī)定失效標準）。在批記錄中發(fā)現(xiàn)該批總收率低于工藝規(guī)程規(guī)定，而審核批記錄時沒有作出有效說明，被判定產(chǎn)品成品率有顯著差異的個別批號，沒有查明原因。（有一批成品率92%，低于工藝規(guī)程規(guī)定，批記錄審核時未作原因分析，就放行了）。6/25/202516一位檢查設備檔案、設備管理文件及記錄、設備驗證情況，調(diào)閱了空凋凈化系統(tǒng)驗證規(guī)程、空凋凈化系統(tǒng)驗證材料；滅菌柜驗證規(guī)程、滅菌柜驗證材料；工藝用水驗證材料和工藝驗證材料。檢查了兩臺設備的相關文件。一位檢查文件目錄、文件管理系統(tǒng)、機構設置、人員情況、人員培訓情況、原輔料主要供應廠商資料及臺帳、銷售管理文件及臺帳，在檢查人員培訓情況，先看了培訓記錄及人員名冊，抽檢后勤人員、機修人員的個人培訓檔案與培訓記錄對照、核實，對因故未培訓人員的補充培訓情況進行抽檢。在檢查化驗員資質(zhì)時，在名冊中隨機抽三人，查看他們的化驗員證。核對主要人員的配置及學歷、簡歷情況。查看了GMP自檢報告及整改措施落實情況。軟件整整檢查一天，在上述檢查的基礎上，檢查組及省局觀察員一起進行評定，結論是：綜合評定：根據(jù)《認證管理辦法》規(guī)定，國家藥品監(jiān)督管理局認證中心派檢查組，于1999年11月11日至13日對四平巨能藥業(yè)有限公司（大輸液）進行了GMP認證現(xiàn)場檢查，評定意見如下：廠區(qū)環(huán)境綠化好；組織機構設置及人員配備符合要求；廠房工藝布局及潔凈級別劃分基本合理；生產(chǎn)設備及檢測儀器配置與生產(chǎn)相適應；建立了生產(chǎn)和質(zhì)量管理文件系統(tǒng)，并付諸實施。6/25/202517檢查組對180項，其中關鍵項目40項，次關鍵項目73項，一