潔凈廠房建設(shè)的要求

1、.PS和清潔現(xiàn)場的建設(shè)要求1、GMP的基本概念GMP是英語good制造流程的縮寫，中文的意思是“產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”。 世界衛(wèi)生組織將GMP定義為指導(dǎo)食品、藥品、醫(yī)療產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的法規(guī)。 世界衛(wèi)生組織于1975年11月正式公布了GMP標(biāo)準(zhǔn)。2 .隨著GMP的發(fā)展，國際間實施了藥品GMP認證。 GMP提供了藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本標(biāo)準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)必須滿足GMP的要求，藥品質(zhì)量必須滿足法定標(biāo)準(zhǔn)。 中國衛(wèi)生部于1995年7月11日發(fā)布了衛(wèi)生藥發(fā)(1995 )第35號關(guān)于開展藥品GMP認證的通知。 藥品GMP認證是國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)(工廠)和藥品品種實施GMP監(jiān)督檢查獲得認可的制度，是國際藥

2、品貿(mào)易和藥品監(jiān)督管理的重要內(nèi)容，也是確保藥品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性和有效性的科學(xué)先進管理手段。 同年，中國藥品認證委員會(chinacertificationcommitteefordrugs，簡稱cccd )成立。 1998年國家藥品監(jiān)督管理局成立后，國家藥品監(jiān)督管理局的藥品認證管理中心成立。 自1998年7月1日起，未取得藥品GMP認證證書的企業(yè)，衛(wèi)生部批準(zhǔn)不接受新藥生產(chǎn)申請的，只發(fā)放新藥證書，不發(fā)放藥品批準(zhǔn)號碼。 嚴格新建藥品生產(chǎn)企業(yè)審批，未取得藥品GMP認證證書的，不得發(fā)給藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證。3、取得藥品GMP認證證書的企業(yè)(工廠)在申請新藥生產(chǎn)時，由藥品監(jiān)督管理部門優(yōu)先受理：到1998年

3、6月30日為止沒有取得藥品GMP認證的企業(yè)(工廠)將不再由藥品監(jiān)督管理部門受理新藥生產(chǎn)的申請。 取得藥品GMP認證證明書的藥品，在參與國際藥品貿(mào)易的時候，可以向國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門申請藥品出口銷售的證明書，可以按照國家有關(guān)藥品價格管理的規(guī)定，向物價部門申請鑒定其藥品價格。 各級藥品經(jīng)營部門和醫(yī)療部門應(yīng)當(dāng)優(yōu)先購買和使用取得藥品GMP認證證書的藥品和取得藥品GMP認證證書的企業(yè)(工廠)生產(chǎn)的藥品。 藥品GMP認證的藥品可以在相應(yīng)的藥品廣告宣傳、藥品包裝和標(biāo)簽、說明書上使用認證標(biāo)志。4、食品GMP認證是美國60年代開始的。 目前，除美國制定了強制實施食品GMP的法律外，日本、加拿大、新加坡、德國、

4、澳大利亞、中國等國家還以建議方式自愿實施食品GMP。GMP是優(yōu)良藥品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的英語good manufacture practice for drugs的簡稱，我國制定為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。 GMP是在藥品生產(chǎn)全過程中以科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法保證優(yōu)質(zhì)藥品生產(chǎn)的一系列科學(xué)管理方法和實施措施。 實施GMP的目的是讓用戶獲得優(yōu)質(zhì)藥品，但不僅僅是最終的檢查，還要在藥品生產(chǎn)的全過程中實施科學(xué)的全過程管理和嚴格的監(jiān)測，獲得期待品質(zhì)的藥品。 因此，GMP在藥品生產(chǎn)企業(yè)接收原料后，必須制定制造、包裝、標(biāo)簽粘貼、發(fā)貨等各生產(chǎn)步驟和操作明確的標(biāo)準(zhǔn)和管理方法，同時通過嚴格的生產(chǎn)過程管理和質(zhì)量管理，對上述各

5、環(huán)節(jié)實施正確的檢查、監(jiān)視和記錄。二、中國GMP的發(fā)展和歷史1988年8月，衛(wèi)生部公布了中國第一部分藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的簡稱GMP的規(guī)范，內(nèi)容為比較原則，應(yīng)從1989年到1990年由衛(wèi)生部組織相關(guān)人員起草實施細則，1991年根據(jù)規(guī)范和細則的內(nèi)容修改藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范新修訂的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (1992 )于1993年2月16日公布。在今后的實踐中，階段性地進行了修正，(98 )版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和(1999/6/18 )版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范出版，現(xiàn)在99版指導(dǎo)了GMP的實施和認證。三藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (99修訂版)的主要內(nèi)容新版GMP (指1999/6/18日修訂版)以從中國藥

6、品生產(chǎn)整體水平和加入WTO的特殊要求出發(fā)，嚴格堅持GMP的基本標(biāo)準(zhǔn)為手段，結(jié)合現(xiàn)代國際標(biāo)準(zhǔn)，敦促指導(dǎo)國內(nèi)制藥企業(yè)規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)模生產(chǎn)建設(shè)。新版GMP論述了以下幾點： 1總則2人3現(xiàn)場4設(shè)備5衛(wèi)生6原料、輔助材料及包裝材料7生產(chǎn)管理8包裝和貼紙9生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理10文件質(zhì)量管理部門11自檢12銷售記錄13用戶的意見和副作用報告書14附錄。新規(guī)范參考了世界衛(wèi)生組織和發(fā)達國家GMP的要求，規(guī)定了藥品生產(chǎn)現(xiàn)場的潔凈度水平和適用于藥品生產(chǎn)的種類和工序，規(guī)定了中藥劑的前處理、提取、濃縮及動物器官、組織的清洗或處理的現(xiàn)場和生產(chǎn)操作要求，對中藥劑生產(chǎn)的后續(xù)工序制劑的制造， GMP的要求必須與化學(xué)藥品的制

7、劑生產(chǎn)相同，藥品包也包括在GMP生產(chǎn)控制范圍內(nèi)的生物制品的現(xiàn)場、加工和填充有特殊要求，因此根據(jù)生物制品的生產(chǎn)特征制定了相應(yīng)的條款，新修訂的規(guī)范不僅是化學(xué)藥品和抗生素藥品的原料和制劑，還包括中藥和新規(guī)范明確規(guī)定了“藥品”的定義、明確了批量確定原則等的生產(chǎn)前現(xiàn)場檢查、生產(chǎn)結(jié)束后的清場要求純水、注射用水的生產(chǎn)、輸送和儲藏要求等。檢驗藥品生產(chǎn)中使用的設(shè)備、工藝、滅菌方法等是極其重要的質(zhì)量保證措施，是GMP的新發(fā)展，技術(shù)難度大，根據(jù)我國醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)的實際情況，新規(guī)范也作了相應(yīng)的調(diào)整。四、GMP制藥現(xiàn)場的清潔要求1 .清潔現(xiàn)場的清潔水平清潔現(xiàn)場的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，各國都有國家標(biāo)準(zhǔn)，在電子工業(yè)、航天工業(yè)中已經(jīng)應(yīng)用

8、，例如美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)(US Fesferal standard )209B、英國標(biāo)準(zhǔn)5295(BS5295 )、中國潔凈廠房設(shè)計規(guī)范 (GB78-84 )中有清潔等級的規(guī)定。潔凈廠房設(shè)計規(guī)范時的空氣潔凈度等級等級每立方米空氣中 0.5微米每立方米空氣中 5微米的塵埃粒子數(shù)100級35100(3.5 )1000級351000(3.5 )250(0.25 )10000級3510000(3.5 )2500(2.5 )一百萬級35100000(3.5) 規(guī)范25000(25 )。300000級35300000(3.5) 規(guī)范 300000級的環(huán)境潔凈度管理對制藥行業(yè)來說不太現(xiàn)實。 上述四級基本能滿足各種

9、藥品、原料藥各工序生產(chǎn)環(huán)境的清潔要求，國際GMP和現(xiàn)場潔凈度的區(qū)分基本相同。 新修訂的規(guī)范現(xiàn)場清潔等級分類如下表所示清潔等級。塵土粒數(shù)/立方米活著的微生物數(shù)量立方公尺沉降菌換氣次數(shù) 0.5微米 5微米盤子100級10003，500035，00052011垂直層流0.3米/秒平層流0.4米/秒10，000級350，000 2，000 25次/小時100，000級3，500，000 20，000 15次/小時班級300，00010，500，000 12次/小時PS及歐洲共同體PS現(xiàn)場潔凈度分類表粉塵粒的最大允許值/M3 (相等或超過)微生物的最大允許值/M30.5微米五微米a層流工作站3500沒有

10、5乙級聯(lián)賽3500沒有5c.c3500002000100德. d350000020000500評論： 1、本表來源于歐洲共同體GMP補充指南2、層流空氣系統(tǒng)根據(jù)需要供給垂直方向0.30米/秒、水平方向0.45米/秒速度的空氣的氣流方向，層流可分為垂直層流和水平層流。3 .為了達到b、c和d級，進入室內(nèi)的空氣必須用良好的流動方式和適當(dāng)?shù)腍EPA過濾器進行過濾處理，換氣次數(shù)至少要20次/小時。4、上表中規(guī)定的塵粒的最大粒值符合美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E，為100級(a和b級)、10000級(c級)、100000級(d級)。a級和b級(100級)是無菌的最后一個容器中不能滅菌的藥品的調(diào)配液和適用于澆注的粉

11、針劑的分注、壓蓋、大輸液的過濾、澆注。c級(10000級)是適合大輸液稀釋配合的注射劑的配合液、過濾、澆注等。d級(100000級)適于片劑、膠囊、丸劑等的生產(chǎn)。2 .潔凈室的氣流組織潔凈室氣流組織也是凈化環(huán)境的保證措施之一。 氣流組織有非層流方式和層流方式兩種。 用高度凈化后的空氣稀釋工廠內(nèi)產(chǎn)生的粉塵稱為非層流方式(湍流方式)。 以高度凈化的氣流為載體，排出粉塵稱為層流方式。 后者有垂直層流和水平層流方式。 從屋頂方向吹入的清潔空氣通過地面稱為垂直層流，從側(cè)壁方向吹入清潔空氣，從相反側(cè)的側(cè)壁稱為水平層流。 這些方式分別如圖1、圖2所示，表示各種方式的示意圖和特征。 湍流方式根據(jù)換氣次數(shù)的變化

12、，清潔度也發(fā)生變化，通常，清潔度要求10000級的情況下，換氣次數(shù)要求2535次/時間范圍內(nèi)的清潔度要求10000級的情況下，換氣次數(shù)要求1525次/時間范圍內(nèi)的清潔度要求30000級的情況下，交換時間范圍內(nèi)100000級范圍內(nèi)的層流方式通常規(guī)定氣體流速為0.250.5M/S。a湍流方式的優(yōu)點是過濾器和空氣處理簡單；設(shè)備費用低；規(guī)模擴大比較容易與潔凈工作臺并用，能保持級數(shù)高的潔凈度。b湍流方式的缺點是室內(nèi)的清潔度容易被作業(yè)人員干擾容易產(chǎn)生渦流，污染粒子在室內(nèi)循環(huán)的可能性換氣次數(shù)少，因此進入通常運轉(zhuǎn)的時間長，動力費增加衣帽間、更衣室、淋浴室等緩沖室的整備，作業(yè)服的清洗等必須充分注意。c垂直層流方

13、式的優(yōu)點：不受室內(nèi)作業(yè)者的作業(yè)狀態(tài)影響，能夠維持高清潔度換氣數(shù)非常多，幾乎一邊運轉(zhuǎn)一邊變得穩(wěn)定的狀態(tài)塵埃的堆積和再浮游非常少，室內(nèi)產(chǎn)生的塵埃被氣流除去，迅速從污染狀態(tài)恢復(fù)到清潔狀態(tài)。d垂直層流方式的缺點：安裝端過濾器和更換板很麻煩，過濾器密封口墊容易破損設(shè)備費用高規(guī)模擴大困難。e級層流方式的優(yōu)點：由于渦電流、死角等原因，塵埃堆積、漂浮的機會少；由于換氣次數(shù)非常多，自凈化時間短；室內(nèi)的潔凈度不太受作業(yè)人數(shù)、作業(yè)狀態(tài)的影響。f級層流方式的缺點：受風(fēng)面附近可以保持高清潔度，但靠近吸風(fēng)面的話，半清潔度降低規(guī)模難以擴大設(shè)備費用不增加垂直層流高度遮光罩之間，要充分注意更衣室、淋浴室等緩沖室，好好清洗工作服

14、等。將操作室整體的凈化設(shè)計成上述氣流方式，因為附加設(shè)備費用高，所以有必要考慮采用局部凈化方式。 實際上層流空氣凈化方式被幾個重要設(shè)備采用。 比如輸液的填充設(shè)備、冷凍干燥注射劑的填充和填充設(shè)備等，藥品在生產(chǎn)填充時暴露于空氣的部分達到100級，即使工廠大環(huán)境的潔凈度不高，實際上也很難使工廠的潔凈度達到100級。3 .生物清潔技術(shù)原則從生物清潔技術(shù)的觀點出發(fā)，微生物污染的控制有以下4個原則對進入潔凈室的空氣進行充分除菌或滅菌(例如，高效過濾器、電子自凈化氣體、臭氧發(fā)生器等)迅速有效地吸收室內(nèi)微生物顆粒并排出室外(換氣次數(shù)和最佳吸氣口和回風(fēng)口的設(shè)計)不蓄積室內(nèi)的微生物粒子使其誘導(dǎo)(氣流組織形式和合格的

15、凈化內(nèi)裝)如果不能防止和防止細菌從進入室內(nèi)的人或物品飛散，就必須盡量限制擴散。在上述原則中，(1)和(2)兩個關(guān)系到除菌和滅菌的措施、操作和管理。 、兩種與室內(nèi)氣流組織的通風(fēng)次數(shù)有關(guān)。 良好的氣流組織能圓滿地完成這兩項內(nèi)容。必須指出，無塵室的微生物污染的控制，與嚴格的管理和限制人員除菌的宇宙有著密切的關(guān)系。 良好的除塵、除菌措施，如防塵服、防靜電設(shè)施等，是生物清潔技術(shù)中非常重要的內(nèi)容。4 .潔凈過濾器方案的選定和特性進入潔凈室的潔凈空氣不僅要求潔凈度，還要求溫濕度，潔凈室溫度一般控制在1826，相對濕度在45%65%之間，為了保證人員的生理學(xué)，新風(fēng)比不能低于15%，是貴州地區(qū)獨特的氣候特征(四

16、) 相對而言，可以用固體制劑、頭孢菌素制劑、防爆現(xiàn)場、動物室等排氣要求高的潔凈空調(diào)系統(tǒng)來適當(dāng)?shù)靥岣咝嘛L(fēng)比。潔凈空調(diào)系統(tǒng)必須設(shè)置三級過濾，以確保潔凈室的潔凈度。 制藥生產(chǎn)企業(yè)的潔凈空調(diào)系統(tǒng)一般來說，將中學(xué)有效的二級過濾設(shè)計成中央空調(diào)機組，用潔凈室末端有效的送風(fēng)口，將有效過濾后的潔凈風(fēng)像潔凈室一樣輸送，正確選擇中學(xué)有效的過濾器是符合潔凈度標(biāo)準(zhǔn)的重要因素初效過濾器：主要過濾10微米以上的粉塵，用于新風(fēng)過濾和空調(diào)機組的保護，過濾材料為WY-CP-200聚酯無紡布，由箱體、固定過濾材料和過濾材料的框架三部分組成。 如果濾材在一定程度上堆積，請使用初期過濾段的差壓警報裝置，提醒作業(yè)人員立即更換過濾器。 初效過濾器使用的濾材可以水洗再生后再使用。中效過濾器：主要過濾1-10微米的塵埃粒子，一般放在高效過濾器前面，風(fēng)機后保護高效過濾器。 一般是袋式過濾器，濾材是WZ-CP-2聚酯無紡布。亞高效過濾器：可以過濾小于5微米的塵埃粒子，濾材一般為玻璃纖維制品。(4)高效過濾器(HEPA ) :主要用于過濾小于1