IBD常用的免疫抑制劑

1、炎癥性腸病常用免疫抑制劑,李 瑾 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 湖北省腸病醫(yī)學(xué)臨床研究中心,新的IBD治療目標(biāo),粘膜修復(fù),住院率,手術(shù)率,改變自然病程,長(zhǎng)期緩解率,Inpatient,Outpatient,Traditional Bottom-Up Therapy in IBD Induction,Early,Late,5-ASA Agents,Oral steroids,Infliximab,Cyclosporine,Surgery,IV steroids,Kornbluth A, Sachar D. Am J Gastroenterol. 2004;99:1371. Hanauer SB. Alime

2、nt Pharmacol Ther. 2008;27 (Suppl 1):15.,Top-Down Therapy in IBD: Invert the Pyramid?,Early,Late,5-ASAs,Oral steroids,AZA/6-MP,Infliximab,?,Data currently available for Crohns disease only,Severe,Moderate,Mild,Surgery,Cyclosporine,Systemic Corticosteriods,Oral Steroids,Aminosalicylates,Infliximab,In

3、fliximab,Topical Steroids,AZA/6-MP,Therapeutic Pyramid for Active UC,Aminosalicylates?,Aza,Reversing the Therapeutic Pyramid Severe Ulcerative colitis,有效的控制和維持 良好的臨床過(guò)程 減少并發(fā)癥 減少藥物的副作用 減少外科手術(shù)率,Infliximab,難治性直腸炎和遠(yuǎn)段結(jié)腸炎,靜脈應(yīng)用類固醇激素，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于難治性直腸炎和遠(yuǎn)段結(jié)腸炎，靜脈應(yīng)用類固醇激素明顯快于且優(yōu)于口服藥物或局部藥物治療 靜脈應(yīng)用類固醇激素療效不佳時(shí)，可以嘗試應(yīng)用CsA、tac

4、rolimus或 infliximab,Refractory distal colitis 口服激素6-8周治療后仍存在癥狀，病變部位局限在直腸或左半結(jié)腸者,激素依賴型活動(dòng)性UC,1. 首選硫唑嘌呤（2mg/kg/d） 2. Infliximab 和手術(shù)治療可考慮,Steroid-dependent colitis 停用激素3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者，或在維持疾病不復(fù)發(fā)的前提下，3個(gè)月內(nèi)激素用量不能減量至相當(dāng)于10 mg/d強(qiáng)的松的水平,激素(口服)抵抗型UC,1. 應(yīng)用免疫抑制劑：硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤EL1b, RG B 2. 靜脈應(yīng)用激素、infliximabEL1b, RG B 或 calcine

5、urin 抑制劑EL3, RG C也可考慮使用 3. 手術(shù)治療也應(yīng)列入考慮范圍,Steroid-refractory colitis 強(qiáng)的松0.75 mg/kg/d治療4周，疾病仍處于活動(dòng)狀態(tài)，不能緩解者,免疫抑制劑抵抗型UC,1. 手術(shù)治療：結(jié)腸切除術(shù)（更合適） 2. InfliximabEL1b, RG B：沒(méi)有其禁忌癥時(shí),Immunomodulator-refractory colitis 合適劑量的免疫抑制劑（硫唑嘌呤22.5mg/kg/d、6-巰基嘌呤0.751mg/kg/d）治療滿3個(gè)月，疾病仍處于活動(dòng)狀態(tài)或復(fù)發(fā)者,復(fù)發(fā)的治療-UC,對(duì)于復(fù)發(fā)的患者，通常使用初次誘導(dǎo)緩解的治療方案E

6、L5, RG D 對(duì)于早期復(fù)發(fā)者（3月），最好開(kāi)始應(yīng)用硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤,回盲部局限性活動(dòng)性克羅恩病,結(jié)腸活動(dòng)性克羅恩病,輕度者選用5-ASA EL1b, RG A或全身應(yīng)用皮質(zhì)激素 EL1a, RG A 中重度復(fù)發(fā)者，抗-TNF制劑和（或）免疫調(diào)節(jié)劑EL1a, RG B 頻繁復(fù)發(fā)者，皮質(zhì)激素免疫調(diào)節(jié)劑的方案 抗-TNF制劑或免疫調(diào)節(jié)劑治療前，部分病人可考慮手術(shù)治療 EL5, RG D,小腸廣泛性活動(dòng)性克羅恩病,全身應(yīng)用皮質(zhì)激素加巰基嘌呤或MTX EL5, RG D 中重度復(fù)發(fā)者，抗-TNF制劑和（或）AZA EL5, RG D 合適的營(yíng)養(yǎng)輔助支持治療 EL4, RG C 臨床表現(xiàn)提示預(yù)后

7、不佳者，盡早應(yīng)用巰基嘌呤、MTX或抗-TNF制劑 EL5, RG D 疾病早期，可考慮手術(shù)治療,食管、胃十二指腸性活動(dòng)性克羅恩病,PPI制劑EL5, RG D，必要時(shí)加用皮質(zhì)激素EL4, RG C、巰基嘌呤或MTX EL4, RG C 重度或激素抵抗者，抗-TNF制劑 EL4, RG D 伴梗阻癥狀者，可考慮內(nèi)鏡下擴(kuò)張術(shù)或手術(shù)治療 EL4, RG C,術(shù)后復(fù)發(fā)-CD,預(yù)防是關(guān)鍵 EL1, RG A，術(shù)后2周開(kāi)始，持續(xù)時(shí)間2年 EL1b, RG B ，所有患者術(shù)后應(yīng)戒煙 EL1a, RG B 預(yù)防內(nèi)鏡下或臨床復(fù)發(fā)，巰基嘌呤優(yōu)于5-ASA和咪唑類抗生素 EL1, RG A 有早期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素者，應(yīng)

8、選用AZA或MP EL3, RG C 回腸切除者，高劑量5-ASA治療有效EL1b, RG B 回結(jié)腸切除者，咪唑類抗生素有效EL1a, RG A 類克術(shù)后1月開(kāi)始，高?；颊撸o(wú)禁忌癥）,免疫抑制劑應(yīng)用的主要適應(yīng)癥,減輕或消除患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的依賴 糖皮質(zhì)激素依賴患者誘導(dǎo)及維持緩解 氨基水楊酸和糖皮質(zhì)激素均無(wú)效或療效欠佳的患者 氨基水楊酸維持緩解無(wú)效的患者 合并瘺管的患者 糖皮質(zhì)激素治療誘導(dǎo)緩解后復(fù)發(fā)的CD患者,常用免疫抑制劑,傳統(tǒng) 6-巰嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP） 硫唑嘌呤(Azathioprine, AZA) 甲氨喋呤（Methotrexate, MTX） 新型

9、環(huán)孢素（cycloporine，CsA） 他可莫司(Tacrolimus) 嗎替麥考酚酯(Mycophenolate mofetil，MMF),硫代嘌呤,6-巰嘌呤（6-MP） 硫唑嘌呤(AZA) 起效緩慢，多需2-3個(gè)月以上 往往合用激素和生物制劑 誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，抑制過(guò)強(qiáng)的T細(xì)胞免疫反應(yīng),不良反應(yīng)較常見(jiàn)，高達(dá)28,過(guò)敏反應(yīng)：最常見(jiàn)，常發(fā)生于治療早期（治療2-3周），表現(xiàn)為：發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、惡心、腹瀉、肝炎等，發(fā)生率約為5% 劑量相關(guān)毒性：如骨髓抑制，常見(jiàn)，表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，其中白細(xì)胞減少多見(jiàn)。血小板下降可單獨(dú)或與白細(xì)胞下降同時(shí)發(fā)生。肝功能損害中部分屬于劑量相關(guān)性

10、副作用，發(fā)生率低，表現(xiàn)為堿性磷酸酶升高，轉(zhuǎn)氨酶多輕度升高。亦有報(bào)道導(dǎo)致胰腺炎，但少見(jiàn)（低于5%） 腫瘤：淋巴瘤的發(fā)生報(bào)道不一。一些大樣本的病例對(duì)照研究顯示應(yīng)用6-MP和AZA治療的IBD患者其淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)并未增加。但一項(xiàng)大宗病例的前瞻性研究（近20000例病例隨訪超過(guò)3年）顯示，接受6-MP和AZA治療的IBD患者，其淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，但其絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際上非常低（應(yīng)用超過(guò)10年風(fēng)險(xiǎn)增加1%）。還有報(bào)道增加非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)妊娠的影響：能否在妊娠后繼續(xù)應(yīng)用目前尚未統(tǒng)一。一些資料顯示6-MP和AZA不增加流產(chǎn)、胎兒發(fā)育異常及感染的幾率 目前對(duì)于IBD的患者是否長(zhǎng)期應(yīng)用6-MP和AZA的觀點(diǎn)是

11、：利大于弊，應(yīng)鼓勵(lì)應(yīng)用，但應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè),防治對(duì)策,6-TGN濃度檢測(cè)：低TPMT活性導(dǎo)致6-TGN濃度增高與白細(xì)胞減少癥的發(fā)生有關(guān)，因此在服藥期間，檢測(cè)細(xì)胞6-TGN濃度來(lái)指導(dǎo)IBD治療有一定的幫助。但目前缺乏我國(guó)IBD患者的資料 TPMT的檢測(cè)：TPMT是AZA及6-MP藥物代謝途徑中重要的代謝酶，競(jìng)爭(zhēng)性抑制6-TGNs的生成，并與AZA類藥物毒副作用及療效有著重要關(guān)系。鑒于國(guó)人中TPMT基因突變率低及低活性者極少，其檢測(cè)在國(guó)內(nèi)IBD患者中預(yù)測(cè)AZA副作用的應(yīng)用可能有限 外周血白細(xì)胞和血小板的檢測(cè)：外周血白細(xì)胞和血小板的變化不能反應(yīng)治療效果，但可以及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降3x109/

12、L時(shí)，應(yīng)該停用此類藥物。建議開(kāi)始服藥前8周內(nèi)每2-4周檢查一次，達(dá)到目的劑量或者患者能夠耐受的劑量，外周血白細(xì)胞和血小板沒(méi)有異常變化后，每4-8周一次 減少日曬，加強(qiáng)防曬：嘌呤類藥物可能增加非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)，建議正在接受嘌呤類藥物治療的IBD患者避免強(qiáng)日曬并加強(qiáng)防護(hù),甲氨蝶呤(MTX),二線免疫抑制劑，用于對(duì)6-MP和AZA抵抗或不耐受的IBD患者 干擾核酸的合成與修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡 導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞被絲裂原激活后發(fā)生凋亡， 抑制淋巴細(xì)胞活化，抑制細(xì)胞因子和類花生酸的合成，從而發(fā)揮體內(nèi)抗炎作用,不良反應(yīng),發(fā)生率達(dá)27%-49%，約10%-25%的患者因可預(yù)料的毒性而停藥 早期有惡心、嘔吐、

13、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，食欲減退常見(jiàn)，偶見(jiàn)假膜性或出血性腸炎等，可用5mg/d的葉酸預(yù)防，無(wú)效則停用。此外，還有口腔炎、口腔潰瘍、咽喉炎等 特異性過(guò)敏或超敏反應(yīng)：包括皮疹和肺炎，應(yīng)重視其導(dǎo)致的肺損害，據(jù)報(bào)道發(fā)生率約為311%，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡。其引起的肺炎特征為：咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱、低氧血癥、限制性通氣障礙、氣體交換困難及放射影像圖像顯示彌漫性間質(zhì)改變，停藥后可改善 肝毒性：最值得擔(dān)憂，表現(xiàn)為黃疸，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶等增高，長(zhǎng)期口服引起的組織學(xué)變化包括巨大囊腫脂肪變性，肝細(xì)胞壞死、脂肪肝，進(jìn)一步發(fā)展為纖維化甚至肝硬化 骨髓抑制：主要變現(xiàn)為白細(xì)胞減少和血小板減少，長(zhǎng)期服用發(fā)生率較高。與硫唑嘌

14、呤相比，骨髓抑制的發(fā)生率相對(duì)較低 對(duì)妊娠的影響：甲氨蝶呤可以導(dǎo)致閉經(jīng)和精子減少或缺乏并致畸，因此禁用于準(zhǔn)備生育的女性和男性，3-6月以上才能懷孕。不建議母乳哺乳 對(duì)腫瘤發(fā)生的影響：長(zhǎng)期服用有潛在的導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤的危險(xiǎn),防治對(duì)策,給藥途徑：研究表明，低劑量口服甲氨蝶呤的生物利用度為5090%，肌肉注射及皮下注射則顯示幾乎完全的生物利用度，因此考慮到給藥的方便性，皮下注射較好 劑量調(diào)整：在頑固性IBD患者中比較每周服用甲氨蝶呤15mg或25mg，療程16周，未發(fā)現(xiàn)兩種劑量之間存在療效和毒性方面的明顯差異。通常開(kāi)始治療時(shí)，患者每周一次皮下注射甲氨蝶呤15mg或25mg，一但有滿意的效果，劑量每周減為

15、15mg 外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及肝功能檢查：與硫唑嘌呤相似，開(kāi)始服藥時(shí)每周檢查一次，1個(gè)月后每月檢查一次 肝活檢：并不推薦定期肝活檢，即使患者已經(jīng)發(fā)生肝功能損害。每月肝功能檢查正常的患者，如果甲氨蝶呤使用達(dá)到1年，建議進(jìn)行1次肝活檢 服用甲氨蝶呤期間應(yīng)戒酒,環(huán)孢素,特異性抑制T淋巴細(xì)胞的活化 僅用于激素?zé)o效的重癥UC的治療 短期靜脈應(yīng)用（7-14天）誘導(dǎo)緩解后即改為口服，最好控制在6個(gè)月以內(nèi) 或加用嘌呤類藥物或甲氨蝶呤維持緩解，以免發(fā)生嚴(yán)重毒副作用,不良反應(yīng),輕微不良反應(yīng)：發(fā)生率31%51% 多毛癥和感覺(jué)異常（20%） 高血壓（10%） 震顫、胃腸道不適、頭痛、齒齦增生以及肝毒性 亦可見(jiàn)頭疼、乏力

16、、食欲減退、閉經(jīng)、皮疹等 較嚴(yán)重的不良反應(yīng)：發(fā)生率約0%-17% 腎毒性（5-10%）：多輕微、可逆 感染和神經(jīng)毒性 兒童或低膽固醇（3.0mmol/L）、低鎂（0.5mmol/L）患者可出現(xiàn)驚厥 機(jī)會(huì)性感染（如曲霉菌感染）（3%-5%）,他可莫司 不良反應(yīng),最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為震顫，其發(fā)生率高于環(huán)孢素 主要副作用是腎毒性，腎功能損害發(fā)生率為35%42% 肝毒性遠(yuǎn)小于環(huán)孢素 機(jī)會(huì)性感染率小于環(huán)孢素 可引起糖尿病，甚至引起酮癥酸中毒，多發(fā)生在用藥后不久，適當(dāng)減量可能不發(fā)生糖尿病，停藥后血糖迅速恢復(fù)正常 致命性不良反應(yīng)罕見(jiàn)，如機(jī)會(huì)性感染和惡性腫瘤,防治對(duì)策,監(jiān)測(cè)血藥濃度：靜脈用藥期間，需每天檢測(cè)血藥

17、濃度，直到達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定的劑量，口服用藥期間，起初每周檢測(cè)2次血藥濃度，達(dá)到穩(wěn)定的劑量后，1-2周檢測(cè)一次。環(huán)孢素A能夠產(chǎn)生臨床效應(yīng)的藥物濃度是150-300ng/ml（高效液相法），他可莫司有效血藥濃度3-8ng/ml，需根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，維持血藥濃度250 ng/ml時(shí)較安全。目前尚缺乏我國(guó)患者適宜劑量及血藥濃度的資料 腎毒性的防治：嚴(yán)格注意用藥適應(yīng)癥和禁忌癥，肝腎功能或腎組織病理檢查明顯小管間質(zhì)病變者慎用或禁用，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓、電解質(zhì)，出現(xiàn)高血壓者可選用硝苯地平或維拉帕米等藥物治療。中藥如冬蟲(chóng)夏草對(duì)環(huán)孢素引起的急性腎毒性有保護(hù)作用 其它：環(huán)孢素治療前應(yīng)排除低膽固醇血癥，治療中必須每周測(cè)兩

18、次血壓，每1-2周檢測(cè)一次血清肌酐、血鉀、血糖水平等,嗎替麥考酚酯（MMF）,廣泛應(yīng)用于器官移植后 對(duì)于難治性IBD（嘌呤類無(wú)效或不能耐受）有一定療效 抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞增殖以及B細(xì)胞抗體的合成，進(jìn)而發(fā)揮免疫抑制 作用,不良反應(yīng),與硫唑嘌呤相比，最大的特點(diǎn)是極低的肝毒性、腎毒性和骨髓抑制，亦無(wú)高血壓、糖尿病、胰腺炎及骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)：最常見(jiàn)，表現(xiàn)為：腹痛、腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、消化不良，嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)消化道出血，亦見(jiàn)結(jié)腸炎、肝臟酶異常，主要見(jiàn)于治療初期，絕大部分患者通過(guò)減少劑量，分次服藥后癥狀可消失。腹瀉是主要癥狀，少數(shù)報(bào)道可誘發(fā)潰瘍、出血，對(duì)于具有活動(dòng)性出血的病人使用該藥應(yīng)特別慎重 血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)：除胃腸道不良反應(yīng)外，血液系