《藥劑學》第八章-浸出技術與中藥制劑di8

1、第八章 浸出技術與中藥制劑,山西醫(yī)科大學藥劑教研室,藥 劑 學 pharmaceutics,第一節(jié) 概 述,一、中藥制劑及浸出制劑概念,中藥制劑是在中醫(yī)理論指導下，以中醫(yī)方劑為基礎，中藥材為原料，經加工制成各種劑型的制劑。 浸出技術指用適當溶劑和方法，從藥材中浸出有效成分的工藝技術。,實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的意義,中藥為我國傳統(tǒng)醫(yī)藥，用中藥防病治病在我國具有悠久的歷史。由于化學藥品的毒副作用逐漸被人們所認識及合成一個新藥又需巨大的投資，西醫(yī)西藥對威脅人類健康的常見病、疑難病的治療藥物還遠遠不能滿足臨床的需要，因此，全世界范圍內掀起了中醫(yī)中藥熱。,美國1806年嗎啡的提取和純化為轉折；1906年純食品和

2、藥品法案，成分清楚；1938年食品藥品和化妝品法案后，植物藥消失。70年代回歸自然，F(xiàn)DA植物藥研制指導原則。 德國山楂治心臟病、銀杏治失憶、金絲桃治憂郁、尋麻治頭疼和關節(jié)炎勝過阿司匹林；占70%市場。 英國：天然、副作用小。法國1999年中草藥列入國家醫(yī)療保險，16億美元，占29%市場。 日本漢藥廠200余家，劑型多，銷售額1533.92億日元，重視工藝和質量標準。 東南亞、印度、韓國中醫(yī)藥治療已很普遍。 全世界有40億人使用中草藥，占世界總人口80%。未來10年中草藥的開發(fā)和利用將在世界上全面興起。,中藥的國際市場,目前，我國中藥產值比1979年翻了五番，約占醫(yī)藥工業(yè)產值的30以上。然而，

3、我國現(xiàn)階段創(chuàng)制的中成藥還難以在國外注冊、合法銷售與使用。從目前全世界天然藥物的貿易額來看，中國僅占l%左右，與天然藥物主產國的地位極不相稱。,實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的意義,產業(yè)現(xiàn)代工程技術水平不高，制備工藝和劑型現(xiàn)代化方面還很落后； 生產過程缺乏科學、嚴格的工藝操作參數(shù)，導致了消耗高、效率低； 有效成分損失、療效不穩(wěn)定、劑量大服用不方便、產品外觀差、內在質量不穩(wěn)定； 缺少系統(tǒng)的量化指標，大多數(shù)產品缺乏療效基本一致的內在質量標準； 許多復方制劑難以搞清作用的物質基礎?！巴?、散、膏、丹，神仙難辨” 的狀況尚未根本改變。,存在的技術原因,實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化,技術現(xiàn)代化：超臨界流體技術、膜分離技術、 冷凍干燥技術

4、、微波誘導萃取技術、 一步造粒技術、緩控釋制劑技術等 工藝工程化：生產程控化、檢測自動化、 輸送管道化、包裝機電化 質量標準化：中藥材、飲片、中成藥國際認可的 質量標準（包括生物檢測模式與 控制標準、 重金屬質量標準） 產品規(guī)?；浩髽I(yè)應發(fā)展高科技含量大品種； 開辟名牌產品系列產品大市場； 爭取生產達到經濟規(guī)模大效益。,實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化,關 鍵,實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化就是將傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論、優(yōu)勢、特色與現(xiàn)代科學技術相結合，按國際通行的醫(yī)藥標準和規(guī)范，進行研究、開發(fā)、管理、生產安全、有效、量小、可控的中藥產品。,實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的意義,中藥西制不是中藥現(xiàn)代化，中藥西方化也不是中藥現(xiàn)代化。中藥現(xiàn)代化包括多方面

5、內容。但重要的包括兩個方面： 它還是中藥，是在中醫(yī)理論指導下應用的； 對中藥的基本內容給予現(xiàn)代科學的宏觀闡述，同時給予明確的微觀闡述。 微觀闡述包括物質和生物活性。 物 質：達到分子乃至量子水平的表達； 生物活性：以現(xiàn)代科學的生理、生化、病理 等指標和術語表達。,實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的意義,發(fā)揚和創(chuàng)新傳統(tǒng)中醫(yī)中藥的優(yōu)勢特色， 充分利用現(xiàn)代科學技術探索新的工藝； 建立和完善國際公認的標準規(guī)范體系； 能夠滿足社會對衛(wèi)生保健和健康需求。,實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化四個要素,二、中藥制劑的特點,成分復雜，性質各異 成分數(shù)量可達幾十、幾百個 各成分是發(fā)揮療效的物質基礎 療效體現(xiàn)多成分、多途徑、多方位 的綜合作用，這是有別

6、于西藥的獨到之處 多成分的復雜性使治療作用及機理不太清楚,二、浸出制劑的分類,1、傳統(tǒng)中藥制劑在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導下組方，以傳統(tǒng)工藝制成，處方中藥材必須具有法定標準。 2、現(xiàn)代中藥制劑在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導下組方，可以采用非傳統(tǒng)工藝制成。 3、天然藥物制劑在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導下組方，其適應癥用現(xiàn)代醫(yī)學術語表達。,（一）常用浸出制劑的分類,水浸出制劑 含醇浸出制劑 含糖浸出制劑 精制浸出制劑 有效成分 無效成分 輔助成分,（二）浸出制劑的特點,成分復雜，性質各異 成分數(shù)量可達幾十、幾百個 各成分是發(fā)揮療效的物質基礎 療效體現(xiàn)多成分、多途徑、多方位 的綜合作用，這是有別于西藥的獨到之處 多成分的復雜性使治

7、療作用及機理不太清楚,第二節(jié) 浸出操作與設備,步驟：,藥材處理 藥材品質檢查,藥材來源與品質鑒定,有效成分或總浸出物的測定,含水量測定 9%-16%,藥材的粉碎,極性的晶形物質,非極性晶形物質,非晶形藥物,易吸潮藥物,貴重藥物等,二、浸出過程,浸出是指用適當?shù)慕橘|和方法，從藥材中提取出有效成分的過程，不同于以溶解和分配系數(shù)為主的液-液萃取，通常需要預先的浸出過程（leaching process）。,溶劑浸出及影響因素,浸出過程的四個階段 浸潤、滲透 解吸、溶解 擴散 置換,浸潤、滲透：溶劑首先破壞藥材表面氣膜，并附著于藥材表面使之潤濕，再通過毛細管作用和細胞間隙進入細胞組織，使藥材內部充分潤

8、濕； 解吸、溶解：透過細胞質膜的溶劑溶解、膠溶可溶性成分，使細胞質膜內外出現(xiàn)較大的濃度差，形成較大的滲透壓差，促使更多溶劑滲入，以致細胞質膜破裂，此即溶解過程；,浸出過程的四個階段,擴散：溶解造成了濃度的不均勻性，產生擴散作用，使得溶質從高濃度區(qū)域向低濃度區(qū)域遷移。擴散是自發(fā)過程，是浸出的動力。 置換：當體系中各部分濃度平衡時，浸出也將停止。用新鮮的溶劑或低濃度的溶液置換濃溶液，則浸出繼續(xù)進行，此置換作用是浸出過程的關鍵。,浸出過程的四個階段,浸出溶劑： 水、乙醇 藥材粉碎度 提高粉碎度可以增加藥材比表面積，有利于浸出。但藥材粉碎度應適當，并非越細的粉末浸出效率越高。 浸出溫度 溫度影響擴散速

9、率和溶液粘度而影響浸出效果，一般溫度近于溶劑沸點為好，可形成較高的浸出速率。 濃度梯度 在藥材種類、粉碎度、浸出條件確定后，濃度差是影響浸出效果的關鍵，濃度梯度越大越好 。,影響浸出效果的因素,浸出時間 延長浸出時間，可使浸出量增加，但大分子物質亦增多（多為無效成分），應掌握適當?shù)慕鰰r間，并非時間越長效果越好。 浸出壓力 提高壓力有利于浸出。 藥物與溶劑相對運動速度 新技術,影響浸出效果的因素,四、浸出方法及設備,（一） 煎煮法 煎煮法（decoction）泛指用加熱煮沸浸出藥材成分的方法，包括以水為溶劑煎煮和以不同濃度乙醇水溶液為溶劑回流浸出。,四、浸出方法及設備,（二） 浸漬法 浸漬法（

10、maceration）是加定量溶劑浸泡提取藥材有效成分的靜態(tài)浸出方法。,四、常用基本浸出方法,（三） 滲漉法 滲漉法（percolation）是將藥材粉末盛于一定規(guī)格的滲漉裝置中，使浸出溶劑滲過藥粉、同時連續(xù)收集浸出液的動態(tài)浸出方法。,四、常用基本浸出方法,（四） 蒸餾法 蒸餾法（distillation）是指將含有揮發(fā)性成分的藥材與水共蒸，使其揮發(fā)性成分隨水蒸氣一并餾出的一種浸出方法。,超臨界流體萃?。╯upercritical fluid extraction，SFE）技術是利用流體在超臨界狀態(tài)時具有密度大、黏度小、擴散系數(shù)大的優(yōu)良傳質特性而對物料進行的一種新型分離技術。 該技術于20世紀

11、60年代興起，現(xiàn)已引起中藥界廣泛關注。,三、超臨界流體浸出原理及應用,超臨界流體即指沸點曲線或蒸發(fā)曲線的頂點C為臨界點以上流體。,超臨界流體的三相圖,超臨界流體（supercritical fluid，SCF）是指在臨界溫度和臨界壓力以上的非氣、非液流體。 超臨界流體具有液體的高密度和氣體的低黏度的雙重特性，有很大的擴散系數(shù)，對許多化學成分有很強的溶解性。,超臨界流體的術語,超臨界流體的特性,超臨界流體兼有氣液的雙重特性： 密度較大，接近液體，用作溶劑時分子相互作用力很強，很容易溶解其它物質 粘度較小，接近氣態(tài)，擴散力和滲透力都較大,其擴散系數(shù)比氣體小,但比液體高一個數(shù)量級；故具有良好的溶解特

12、性和傳質特性，,超臨界流體的特性,在臨界點附近，這種特性對壓力和溫度的變化非常敏感。溫度不變時，溶解度隨壓力增加而增加；壓力不變時，增加溫度，則溶解度增加或降低。 這些特性決定了超臨界流體是一種變化極大的溶劑。超臨界狀態(tài)下，溶解性能極佳，當?shù)陀谂R界壓力時，溶解性能則非常差。,SCF密度高接近液體，粘度小接近氣體，擴散系數(shù)大是液體的100倍。因此，與液體溶劑萃取相比，可以更快地完成傳質, 達到平衡，且對物料有較好的滲透性，較強的溶解能力，從而實現(xiàn)高效提取。 （浸潤、溶解、擴散、置換）,超臨界流體浸出原理,SCF具有選擇性溶解物質的能力，其密度與介電常數(shù)對溫度、特別是壓力極為敏感，因此控制溫度或利

13、用程序升壓可改變其溶解特性，從而將不同極性的成分進行分步提取，得到最佳比例的混合成分。,超臨界流體浸出原理,臨界點附近，溫度、壓力的微小變化，都會引起SCF密度的顯著變化，從而引起待萃物溶解度發(fā)生變化，被萃取出來。然后通過減壓、升溫或吸附使SCF變成普通氣體，讓被萃取物質分離析出，達到分離提純的目的。,超臨界流體浸出原理,CO2的臨界壓力Pc=7.38MPa，臨界溫度tc=31.06 水的臨界壓力Pc=22.08MPa（218大氣壓），臨界溫度tc=374 超過臨界點，氣、液兩相差別消失，呈現(xiàn)非氣、非液流體狀態(tài)，具有溶解物質的能力，可作溶劑。,超臨界流體浸出原理,常用的超臨界流體,超臨界流體分

14、為非極性和極性兩大類。 非極性超臨界流體： 二氧化碳； 低分子烴類：乙烯、丙烯、乙烷、丙烷、 丁烷、戊烷等； 芳烴化合物：苯、甲苯、對二甲苯等。 極性超臨界流體： 主要包括水、氨、丙酮、低級醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等。,非極性超臨界流體應用最為廣泛的是CO2，約90%以上的超臨界流體萃取應用研究均使用CO2，這是它的一系列優(yōu)異特性決定的。 其它非極性超臨界流體也是優(yōu)良萃取劑，如超臨界丙烷-丙烯混合物可用渣油脫瀝青工藝；乙烷可用于廢油的提煉等。但低分子烴類溶劑的缺點是易燃，需進行防爆處理。而芳烴化合物的臨界溫度都較高，在300左右，僅在高溫操作下才能用作超臨界萃取劑。,非 極 性 超 臨

15、界 流 體,極性溶劑，主要包括水、氨、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等。 水是應用最廣、最安全的溶劑。超臨界水能與非極性物質烴和其他有機物及空氣、氧氣、氮氣、氫氣、二氧化碳等氣體完全互溶，而無機物特別是鹽類在超臨界水中的溶解度很低。所以，超臨界水可作為有機物的萃取劑。使有害有機物質和超臨界水相中的氧發(fā)生氧化反應，達到消除有機有害物質的目的。,極 性 超 臨 界 流 體,甲醇、乙醇、丁醇、丙酮等極性有機溶劑，因它們的臨界溫度較高，所以限制了實際應用尤其是在天然產物及中藥的超臨界流體萃取。 但它們卻常被用作夾帶劑加入到超臨界萃取主溶劑中，以便改善單一組分的超臨界溶劑對溶質的溶解度或選擇性。,極 性

16、 超 臨 界 流 體,夾帶劑,單一組分的超臨界液體對溶質的溶解度和選擇性常有較大局限性。 如非極性的CO2只能有效萃取分子量較低的非極性的脂性物質，不宜用于極性化合物的萃取，限制了使用。 為提高單一組分的超臨界流體對溶質的萃取能力，適量加入少量非極性或極性溶劑即夾帶劑，以拓寬超臨界流體萃取技術的應用范圍。,夾帶劑的作用,大大增加被分離組分在超臨界流體中的溶解度； 在加入與溶質起特定作用的適宜夾帶劑時，可大大提高該溶質的選擇性。 以煙草為例，用10%13%水為夾帶劑提取芳香性成分，提高水量達25%可提尼古丁達95%。,選擇夾帶劑的原則,在萃取段，選擇的夾帶劑應能與溶質相互作用，改善溶質的溶解度和

17、選擇性； 在分離段，夾帶劑與超臨界溶質應能較易分離，同時夾帶劑應與分析物也能容易分離， 夾帶劑應對人體沒有毒性或毒性??； 夾帶劑一般選用揮發(fā)度介于超臨界流體和被萃取物質之間的溶劑，以液體的形式少量加入到超臨界溶劑之中； 常用的夾帶劑為具有較好溶解性能的醇類、丙酮、乙酸乙酯等。,提取效率高，尤適于水不溶性成分 具選擇性浸出特性，使有效成分高度富集 適于不耐熱、易氧化分解組分的提取 提取時間快，生產周期短，節(jié)能顯著 流程簡單,操作方便,溶劑易回收，不殘留 以CO2為SCF，安全，無污染 與GC、IR、MS、LC聯(lián)用成為高效分析手段 較易從中藥中發(fā)現(xiàn)新成份，開發(fā)新藥,超臨界流體萃取優(yōu)點,超臨界流體提

18、取法基礎研究還有待加強，相平衡與傳質基礎理論與數(shù)據(jù)尚顯不足； 被分離物系混合物，組成復雜，操作條件或夾帶劑的應用均帶有相當?shù)慕涷炐裕?操作壓較高（840MPa，0.1MPa約為1大氣壓），對設備要求嚴格； 適用范圍、品種選擇、生產規(guī)模都還受到限制。,超臨界流體萃取不足,SFE工藝流程,SFE工藝流程由三部分組成： 一、高壓泵制備SCF 二、提取 三、經膨脹閥使SCF與浸出物分離,超臨界CO2流體萃取工藝,超臨界流體萃取流程圖,首先將萃取劑通過高壓泵由常溫常壓態(tài)轉變?yōu)槌R界流體； 超臨界流體進入萃取器與樣品接觸，將溶質溶解出來，并借助流體的流動作用使之與樣品中的共存組分分開； 再使流體及被萃取出

19、來的溶質經噴口后減壓降溫轉變?yōu)槌爻簯B(tài)，流體則揮發(fā)逸出，而被萃取組分被吸收器多孔填料所吸附，最后用適當?shù)南匆合疵搨溆谩?超臨界流體萃取技術在 中草藥提取中的應用,1. 生物堿的提取,生物堿為中草藥中重要的有效成分，但往往在植物體內以鹽的形式存在，僅有少數(shù)堿性極弱的生物堿以游離態(tài)存在。 傳統(tǒng)提取方法除極少數(shù)具揮發(fā)性的生物堿可用水蒸氣蒸餾法提取外，一般用溶劑法、酸水提取法等。,根據(jù)超臨界CO2的原理，用超臨界CO2流體很難萃取出以鹽或苷形式存在的生物堿。有兩個辦法： 對于游離生物堿，使其極性降低 使用夾帶劑，增強萃取能力。 盡管這樣提取生物堿不十分有效且應用不廣泛，但有一點可以肯定，就是超臨界C

20、O2流體萃取可大大減少酸或堿的用量，其提取效率也較高。,超臨界流體萃取,表1 部分生物堿的超臨界CO2萃取條件,舉 例,.醌類及其衍生物的提取,醌類及其衍生物包括苯醌、萘醌、菲醌等，極性較大。在應用超臨界CO2流體萃取時，一般壓力較大，且需加入適當?shù)膴A帶劑。,表2 醌類及衍生物超臨界CO2萃取結果,舉 例,香豆素和木脂素的提取,香豆素在植物體內常以游離狀態(tài)或與糖以苷形式存在，小分子香豆素具揮發(fā)性，可采用水蒸氣蒸餾法提取，其他香豆素可采用堿溶酸沉法及系統(tǒng)溶劑法等進行提取。 木脂素在植物體內常與大量樹脂狀物共存，提取時常先以乙醇，丙酮等提出，回收溶劑后再以氯仿，乙醚等提取。,超臨界CO2流體萃取可

21、用來提取游離香豆素和木脂素，極性較強者可通過加入夾帶劑增加溶解度。 香豆素苷和木脂素苷則因其極性大而無法有效提取。,超臨界流體萃取,黃酮類化合物的提取,用超臨界CO2萃取銀杏葉，得深黃色膏狀提取物，鑒定出15種成分，主要為酚類和酸類化合物。而極性較大的黃酮類化合物含量較低。 超臨界流體萃取銀杏葉有效成分銀杏黃酮和內酯，流程短，萃取分離一步完成，得率高，有效成分的質量高于國際現(xiàn)行公認的質量標準。 超臨界CO2提取銀杏葉中黃酮類化合物，得到黃綠色精提物，得率為4.1，黃酮為35以上，回收率為87。,皂苷及多糖的提取,皂苷及多糖的極性較大，用純超臨界CO2無法萃出，應使用夾帶劑，必要時可用梯度超臨界

22、CO2萃取。 如萃取藏藥雪靈芝時，用四種方法比較： 傳統(tǒng)溶劑法； 不帶夾帶劑的超臨界CO2萃取法； 加不同極性夾帶劑； 加不同夾帶劑進行梯度萃取。 此外,還有應用超臨界CO2萃取技術提取人參皂苷、黃山藥中薯蕷皂苷元的研究。,揮發(fā)油的提取,揮發(fā)油因其所含成分極性較小，分子量小且沸點較低，在超臨界CO2流體中有良好的溶解性能。 大多數(shù)揮發(fā)油由于性質不穩(wěn)定，用常規(guī)的供水蒸餾或水蒸氣蒸餾易造成揮發(fā)油的分解或氧化，且收率普遍較低。 超臨界CO2流體可以克服以上問題，所得產品無論收率還是質量均較傳統(tǒng)方法好。,大孔吸附樹脂分離原理 吸附是一種界面現(xiàn)象，是由表面分子自由能引起。 吸附力可以是靜電力或氫鍵吸附。

23、 一般分子間作用力較弱，大多為物理吸附。 被吸附成分在吸附劑表面濃集，并不進入其內部。 大孔吸附樹脂是一種高聚物吸附劑，根據(jù)其特殊的吸附性和分子篩相結合的原理，從中藥提取液中有選擇性地吸附有效成分，去除雜質。,樹脂吸附技術的核心： 一是吸附樹脂的性能 二是相關的應用工藝 兩者對分離效果均有重要影響。 因此，使用吸附樹脂進行中藥成分提取分離時，首先應該掌握吸附樹脂的性能及樹脂的使用方法。,吸附樹脂(XAD)的類型 非極性XAD:由苯乙烯-二乙烯苯聚合而成 中等極性XAD: 具甲基丙烯酸酯的結構 極性XAD: 具有酰胺、氮氧、硫氧等基團 常用的非極性吸附樹脂吸附藥液的有效 成分時，主要是物理結構（

24、比表面積、孔徑、 空隙率等）起吸附作用。,根據(jù)“類似物容易吸附類似物”的原則： 極性溶劑中，非極性吸附劑優(yōu)先吸附疏水部分 極性溶劑中，中等極性吸附劑同時吸附 非極性溶劑中，中等極性吸附劑吸附親水部分,圖7 大孔吸附樹脂的吸附作用示意圖,吸附樹脂的結構 孔的形態(tài)結構孔的形狀不規(guī)則，孔 徑大小也不均勻。 孔的比表面積顆粒外表面積很小，0.1m2/g左右；而其內部孔的表面積很大，多為5001000 m2/g。 孔的總體積多為0.51.1ml/g。孔總體積占樹脂總體積的百分數(shù)稱為空隙率或孔度。,大孔吸附樹脂的純化工藝 樹脂的預處理 藥液的上柱吸附與洗脫分離 吸附物的洗脫分離 樹脂的再生,預處理：大孔吸

25、附樹脂水洗，乙醇濕法裝柱，繼續(xù)醇洗，再水洗凈乙醇。少量乙醇殘留會大大降低樹脂的吸附力。 上柱：將樣品溶于少量水，或溶于少量乙醇與樹脂拌樣，揮去乙醇，加到柱上。先用水，繼而以乙醇-水梯度洗脫。洗脫完畢，以大量水洗去乙醇，即可下次使用。 再生：樹脂再生一般用75%乙醇洗脫。反復使用，樹脂顏色變深，吸附效果下降時，可以1mol/L NaOH(或HCl)洗滌或浸泡，用水洗至中性。,(二)浸出工藝及設備,單級浸出工藝與間歇式提取器： 適用于滲漉、溫浸、回流、循環(huán)浸漬、加壓或減壓浸出。 特點：提取時間短；應用范圍廣；采用氣體自動排渣，快而凈；操作方便、安全、可靠；便于實現(xiàn)中藥自動化。,多級浸出工藝 特點：

26、有效的利用固液兩相的濃度梯度；盡可能減少藥渣吸收浸出液引起的成分損失，提高浸漬法的效率。 連續(xù)逆流浸出工藝 優(yōu)點：浸出效率高；浸出液濃度高；浸出速度快,中藥浸出物的分離 與純化,分離 （一）濾過與沉降 （二）反滲透法 （三）濃 縮 （四）干 燥 純化 （一）物理純化法 溶劑沉淀法 熱處理冷藏法 超濾法 吸附法 分子蒸餾 （二）化學純化法,一、概 述,二、中藥浸出物的 分離原理與方法,（一）濾過與沉降,濾過與沉降是粗分散體系中獲得藥液或沉淀的過程，是制備中藥制劑常用的重要操作工藝。 如黃芩 水 煎煮 過濾 藥液 調pH1-2 離心沉降 黃芩苷粗品,保溫靜置,濾過措施 加壓或減壓 熱濾或保溫濾 預

27、濾、粗濾、回濾、精濾結合 加助濾劑：濾紙漿、滑石粉、活性炭、硅藻土 自然沉降與加速沉降 自然沉降可用Stokes定律表達 加速沉降可加熱或使用澄清劑 常用澄清劑（絮凝劑）：堿式氯化鋁、三氯化鋁、明礬、硫酸高鐵、蛋清、殼聚糖等 離心分離 各式離心機,（二）反滲透法,反滲透法（reverse osmosis）分離中藥藥液，是依據(jù)其選擇性吸附毛細管流動機理的凈水原理，從藥液中分離溶劑，起到濃縮的作用。 特別適合不耐熱的中藥藥液的“濃縮”。但應提高效率。,（三）濃 縮 濃縮（concentration）是通過加熱蒸發(fā)從藥液中分離過多溶劑，使藥液體積減少到一定標準的過程。濃縮以蒸發(fā)為基礎，可通過蒸發(fā)、蒸

28、餾來完成。,提高濃縮效率的方法： 增大液體表面積 降低大氣壓 降低實際蒸氣壓 增大傳熱溫度差 提高傳熱系數(shù),常用的濃縮方法： 常壓濃縮 減壓濃縮 膜式蒸發(fā),（四）干 燥,干燥（drying）是從濕固體或膏狀物中分離除去所含水分從而獲得相對干燥產品的過程。,常用的干燥方法： 膜式干燥常壓接觸傳熱干燥 減壓干燥低壓進行蒸發(fā)干燥 氣流干燥流化動態(tài)蒸發(fā)干燥,五、浸出液的蒸發(fā)與干燥,（一）蒸發(fā) 是用加熱的方法，使溶液中部分溶劑氣化并除去，從而提高溶液的濃度的工藝操作。 分類：自然蒸發(fā)與沸騰蒸發(fā)。 影響因素：傳熱溫度差 傳熱系數(shù),（二）干 燥,干燥（drying）是從濕固體或膏狀物中分離除去所含水分從而獲

29、得相對干燥產品的過程。,常用的干燥方法： 常壓干燥常壓接觸傳熱干燥 減壓干燥低壓進行蒸發(fā)干燥 噴霧干燥 冷凍干燥,三、中藥浸出物的 純化原理與方法,（一）物理純化法,物理純化法是利用浸出物復雜成分的不同物理性質，用物理方法將無效成分從浸出物中分離出去的方法。,利用成分溶解度的差異，可用醇提水沉或水提醇沉法純化； 利用溫度對成分物理性質的影響，采用加熱凝聚變性，或改變溶解度的方法純化； 利用成分分子量大小或分子運動自由程的差異，可用膜分離技術（超濾法）、分子篩、分子蒸餾等純化； 利用成分的吸附特性，可采用吸附樹脂，聚酰胺，氧化鋁，活性炭等吸附劑純化。,原 理,常用純化方法,溶劑沉淀法 常用水提醇

30、沉法和醇提水沉法。 熱處理冷藏法 熱處理冷藏法是中藥注射液解決澄明度問題常用方法之一，通常將待純化藥液濃縮至規(guī)定體積，煮沸后，04冷藏過夜，濾過，若必要，可再煮沸510min，冷藏再濾過。,超濾法 超濾法（ultrafiltration）是利用特殊具有選擇透過性的高分子膜，以外界能量或化學位差為推動力，將多組分體系中不同分子量物質加以分離的新技術，是膜分離技術之一。 該技術適用性強、富集產物效率高；常溫操作、無相變、能耗低；可分級分離；除菌除熱原效果好；簡化工藝、周期短、節(jié)約資源，是國際公認的到21世紀中期最有發(fā)展前途的重大高新技術。,優(yōu) 點,超濾法原理 超濾膜上微孔具有不對稱結構的特點。濾膜

31、面是極薄的致密層，該層微孔的孔徑小至215nm，下面是結構較疏松的支持層，空隙大于15nm。 這種典型的結構使大分子溶質隨溶液切向流經膜表面時，由于壓力的推動力快速流動,既不能進入致密細孔，引起膜的內堵塞，也不會停留在膜面使表面堵塞。小分子溶質和溶劑則順利穿過上下層。 超濾膜可保持較恒定的產量和分離效果，長期、反復使用。,膜分離技術的特點,高效過程。重力分離最小極限是微米，膜分離卻可為相對分子質量為幾百的物質。 多數(shù)過程不相變，且為室溫，耗能小。 無需從外界加入其他物質，可節(jié)約資源，保護環(huán)境。 可實現(xiàn)同時分離與濃縮，提高效率。 選擇范圍廣，實用性強。如病毒、細菌、有機物和無機物。 設備體積小，

32、可連續(xù)操作，可靠度很高，易自控和維修。,膜分離技術在中藥制劑中的應用,膜分離技術在中藥制劑中的應用主要包括四個方面： 分離純化，降低有效成分的損失 濃縮，提高有效成分的濃度，減少劑量 制劑生產，包括制備注射液、口服液等 有機溶劑回收，循環(huán)利用，節(jié)約資源，保護環(huán)境,膜分離過程分為：微濾、超濾、納濾與反滲透，四者組成一個可分離固態(tài)微粒到離子的四級分離過程。可用于中藥分離濃縮。,傳統(tǒng)水提工藝,膜分離工藝,傳統(tǒng)工藝：有效成分損失率高，雜質去除率低， 周期長，成本高。 膜分離工藝：以微濾、超濾替代醇沉法。微濾可 直接除去水提液大量亞微粒、微粒、 絮狀沉淀；超濾可除去淀粉,樹膠,果膠, 黏液質、蛋白質等可

33、溶性大分子雜質。,中藥煮提液常用水煎醇沉法。若煮100kg藥材，水提液為100200L，加入乙醇含量要達到60%，則需要加入170340L的乙醇(95%) 。超濾法可省去大量乙醇。 復方丹參注射液。原水-醇法，生產周期1230天；超濾法23天，且節(jié)約大量乙醇，有效成分提高0.51倍。 補骨脂素注射液。原水醇法6天，超濾法12天，有效成分補骨脂素和異補骨脂素含量高，產品色澤深且澄明度好。,節(jié) 約 乙 醇,縮 短 周 期,提 高 質 量,人參精口服液. 具有澄明度、穩(wěn)定性和除菌效果好、節(jié)約成本1/2等優(yōu)點，人參皂苷含量達到標準。 生脈飲口服液. 超濾法18個月仍澄清透明，無沉淀產生；原水醇法6個月開始不同程度的沉淀產生，并有乳光出現(xiàn)。 復方植物多糖營養(yǎng)液. 超濾法解決了產品的細菌數(shù)量、熱原、澄明度等最難解決的問題。 泰一口服液. 超濾法有效去除了重金屬有毒物質，并取消了高溫滅菌工藝,出口美國。,分子蒸餾 分子蒸餾（molecular distillation）是在高真空條件下，利用待蒸餾藥液表面分子平均自由程的不同，進行的特殊的連續(xù)的液-液分離技術。 分子蒸餾操作壓力只有0.133Pa，混合物可在遠低于常壓沸點的溫度下?lián)]發(fā)，組分受熱停留時間很短（約0.11s），故為最溫和的蒸餾方法。特別適合于分離低揮發(fā)度、高沸點、熱敏性和具