3第三章-藥效學(xué)

1、第三章 藥物效應(yīng)動力學(xué),藥物基本作用,作用: 藥物對機(jī)體細(xì)胞的初始作用，是產(chǎn)生效應(yīng)的起因（特異性）,藥物效應(yīng),機(jī)體細(xì)胞對藥物作用的反應(yīng)（選擇性），表現(xiàn)為細(xì)胞功能的改變：興奮 (亢進(jìn)) , 抑制(麻痹)和衰竭,藥物作用的選擇性,藥物對不同組織器官在作用性質(zhì)和作用強(qiáng)度上的差異,選擇性高，針對性強(qiáng)，應(yīng)用范圍小，不良反應(yīng)少 選擇性低，針對性差，應(yīng)用范圍廣，不良反應(yīng)多,藥物作用的效果,藥物作用的效果具有兩重性 治療效應(yīng) 不良反應(yīng),治療效果,也稱療效 用藥物治療某種疾病的良性效果，使機(jī)體恢復(fù)正常,1對因治療 ( 治本 ) 能消除原發(fā)致病因子的藥物。 2. 對癥治療 ( 治標(biāo) ) 僅能改善癥狀的藥物。 急則

2、治其標(biāo)，緩則治其本 標(biāo)本兼治。,不良反應(yīng),與用藥目的無關(guān)，并給病人帶來不適或痛苦的反應(yīng) 包括：副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng),副作用,治療劑量下發(fā)生的與治療目的無關(guān)的效應(yīng)，與選擇性低有關(guān) （1） 常用劑量下發(fā)生的。 （2） 一般不太嚴(yán)重。 （3） 難以避免的。 （4） 可以預(yù)知的。,毒性反應(yīng) 劑量過大或蓄積過多時發(fā)生的危害性反應(yīng)，包括急性毒性、慢性毒性以及特殊毒性反應(yīng)（三致：致癌、致畸、致突變）,特點,（1）劑量過大時發(fā)生的 （2） 一般比較嚴(yán)重 （3） 可以避免的 （4） 可以預(yù)知的,后遺效應(yīng),停藥后血藥濃度已降到閾水平以下時殘留的藥理效應(yīng)，如長期使用糖皮質(zhì)激素停

3、藥后的腎上腺皮質(zhì)功能低下,停藥反應(yīng),長期使用某藥，突然停藥時原有疾病癥狀迅速重現(xiàn)或加重。又稱回躍反應(yīng)。,變態(tài)反應(yīng),也稱過敏反應(yīng) 常見于過敏體質(zhì)者，非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合為抗原后，引起的免疫反應(yīng) 其性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，其嚴(yán)重程度與劑量無關(guān).,僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人， 很小量即可引起。,特異質(zhì)反應(yīng),少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物特別敏感的反應(yīng)，為藥理遺傳異常所致 不是免疫反應(yīng)，是一類先天遺傳異常所致的反應(yīng),藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系,量效曲線 量反應(yīng)曲線 質(zhì)反應(yīng)曲線 安全性評價 治療指數(shù) 安全范圍,量效關(guān)系,藥物的藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正相關(guān)關(guān)系，這就是劑量效應(yīng)關(guān)系 簡稱量效關(guān)系,量效曲

4、線,以效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物劑量或藥物濃度為橫坐標(biāo)所作的曲線， 稱量效曲線,量反應(yīng) 藥理效應(yīng)強(qiáng)弱為連續(xù)增減的量變?？梢杂镁唧w數(shù)值表示。 例如：心率、血壓等。,量反應(yīng)的量效曲線,以效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，藥物劑量或藥物濃度為橫坐標(biāo)，可獲得直方雙曲線 如將濃度取對數(shù)值，曲線為典型的對稱“S”型.,量反應(yīng)量效曲線,ECmin EC50 Emax KD PD2,效能與效價,質(zhì)反應(yīng),全無，陽性陰性表示者 用累加陽性率與對數(shù)劑量（或濃度）作圖也呈典型對稱S型質(zhì)反應(yīng)量效曲線,累加量效 曲線 EDmin ED50 LD50 頻數(shù)分布 曲線,質(zhì)反應(yīng)量效曲線,治療指數(shù)(TI),TI = LD50 / ED50 安全范圍(S

5、M) SM ED95 LD5的距離,治療指數(shù)(TI)其值越大越安全。但有時并不可靠。 圖3-4 藥物A和B的效應(yīng)和毒性的量效曲線 兩藥的LD50/ ED50相等，但B藥的毒性 A藥 LD/ ED9 或 LD5/ ED95 （或 距離）衡量安全性，更可靠。,藥物-受體作用機(jī)制,受體 配體 親和力 內(nèi)在活性,受體,細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的特殊蛋白組分 能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合 并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)相應(yīng)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng).,配體：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，也稱第一信使 內(nèi)源性配體：機(jī)體內(nèi)本來存在的配體：神經(jīng)遞質(zhì)、激素。 親和力:配體與受體結(jié)合的能力 內(nèi)在活性：配體與

6、受體結(jié)合后，產(chǎn)生效應(yīng)的能力,受體（與配體結(jié)合）的特性,高度特異性：只能與化構(gòu)特異性 配體結(jié)合 高度親和力（靈敏性）：藥物易與之結(jié)合，小量引起明顯效應(yīng) 飽和性：說明受體有限 可逆性：解離成受體和原藥（多數(shù)）多樣性：受體亞型,k1 D + R DR k2 Kd = DR/DR If RT = R + DR R = RT-DR,DR D RT Kd + D,=,基于占領(lǐng)學(xué)說的 DRUG-RECEPTOR 相互作用,EFFECT,effect,Max. effect,=,effect DR D Max. effect RT Kd + D,=,=,D = Kd 時,= 0.5,DR RT,當(dāng)DKD時，D

7、R/RT=100%，達(dá)最大效能，即DRmax=RT。,解離常數(shù),Kd ：解離常數(shù)，引起50%最大效應(yīng)時的藥物劑量 Kd 越大，藥物與受體的親和力越小，即二者成反比。,親和力指數(shù),pD2 = Kd 的負(fù)對數(shù) 其值與親和力成正比,激動藥 agonist,激動相應(yīng)受體，既有親和力又有內(nèi)在活性 a=1,親和力及內(nèi)在活性對量效曲線的影響,-,不同藥物比較,親和力相等，內(nèi)在活性越大，效能越高,拮抗藥 (antagonist) 有親和力但無內(nèi)在活性( a=0),競爭性拮抗藥 與激動藥互相競爭同一受體，其與受體結(jié)合為可逆，可使激動藥的量效曲線平行右移。Emax不變,拮抗參數(shù)（pA2）:,當(dāng)激動藥與拮抗藥并用時

8、，拮抗藥使加倍（2）濃度A2的激動藥僅引起原濃度激動藥的效應(yīng)水平。此時，拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對數(shù)值為pA2。,意義,1. pA2越大，拮抗作用越強(qiáng). 2. 可以判斷激動藥的性質(zhì)：如兩種激動藥被同一拮抗藥拮抗，且二者pA2相近，則說明此二激動藥是作用于同一受體.,非競爭性拮抗劑,對激動劑產(chǎn)生不可逆性拮抗的拮抗劑 特點：量效曲線右移，Emax壓低,激動藥 遞增劑量的競爭性拮抗藥,激動藥,劑量比,對數(shù)濃度（激動藥 ）,最大效應(yīng)（%）,激動藥,藥物的對數(shù)濃度,最大效應(yīng)（%）,兩種拮抗劑對激動劑量效曲線的影響,A圖：降低親和力，但不降低內(nèi)在活性；曲線平行右移，但Emax不變競爭性 B圖：親和力和內(nèi)在活性均

9、降低；曲線右下移，Emax降低非競爭性,部分激動劑,與受體有一定的親和力，但內(nèi)在活性有限，與受體結(jié)合后僅產(chǎn)生較弱效應(yīng)的配體 具有激動劑和拮抗劑的雙重特性,部分激動藥特點,單獨存在為弱激動劑，與一定量激動劑同時存在時其效應(yīng)表現(xiàn)為： 小劑量時，與激動劑協(xié)同；大劑量時，與激動劑拮抗。,作用于同一受體的藥物分類,親和力 效應(yīng)力 完全激動藥 強(qiáng) 強(qiáng)（= 1） 部分激動藥 強(qiáng) 弱（01） 拮抗藥 強(qiáng) 無（= 0） 二類藥合用時互相競爭,受體類型,1. G蛋白耦聯(lián)受體 2. 配體門控離子通道受體 3. 酪氨酸激酶受體 4. 細(xì)胞內(nèi)受體 5. 其它酶類受體,第一信使,多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子等細(xì)胞外信使

10、物質(zhì)。 與細(xì)胞膜表面的特異受體結(jié)合，激活受體引起生物學(xué)效應(yīng)。,G-蛋白 cAMP cGMP 肌醇磷脂 Ca2+,第二信使,為第一信使作用于靶細(xì)胞后在細(xì)胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信使分子。,受體的調(diào)節(jié),受體處于不斷代謝的動態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力和反應(yīng)性經(jīng)常受各種生理及藥理因素的影響而向上、下調(diào)節(jié)。,調(diào)節(jié)方式,受體脫敏(receptor desensitization)：長期使用一種激動劑后，組織或細(xì)胞對其敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。,激動藥特異性脫敏,僅對一種類型的受體激動藥的反應(yīng)性下降，而對其他類型受體激動藥的反應(yīng)性不變,激動藥非特異性脫敏,組織或細(xì)胞對一種類型的激動藥脫敏，而對其他類型受體激動藥的反應(yīng)性也不敏感.,受體增敏(receptor