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文檔簡介

1、第三章 藥物效應(yīng)動力學(xué),藥物基本作用,作用: 藥物對機(jī)體細(xì)胞的初始作用,是產(chǎn)生效應(yīng)的起因(特異性),藥物效應(yīng),機(jī)體細(xì)胞對藥物作用的反應(yīng)(選擇性),表現(xiàn)為細(xì)胞功能的改變:興奮 (亢進(jìn)) , 抑制(麻痹)和衰竭,藥物作用的選擇性,藥物對不同組織器官在作用性質(zhì)和作用強(qiáng)度上的差異,選擇性高,針對性強(qiáng),應(yīng)用范圍小,不良反應(yīng)少 選擇性低,針對性差,應(yīng)用范圍廣,不良反應(yīng)多,藥物作用的效果,藥物作用的效果具有兩重性 治療效應(yīng) 不良反應(yīng),治療效果,也稱療效 用藥物治療某種疾病的良性效果,使機(jī)體恢復(fù)正常,1對因治療 ( 治本 ) 能消除原發(fā)致病因子的藥物。 2. 對癥治療 ( 治標(biāo) ) 僅能改善癥狀的藥物。 急則

2、治其標(biāo),緩則治其本 標(biāo)本兼治。,不良反應(yīng),與用藥目的無關(guān),并給病人帶來不適或痛苦的反應(yīng) 包括:副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng),副作用,治療劑量下發(fā)生的與治療目的無關(guān)的效應(yīng),與選擇性低有關(guān) (1) 常用劑量下發(fā)生的。 (2) 一般不太嚴(yán)重。 (3) 難以避免的。 (4) 可以預(yù)知的。,毒性反應(yīng) 劑量過大或蓄積過多時發(fā)生的危害性反應(yīng),包括急性毒性、慢性毒性以及特殊毒性反應(yīng)(三致:致癌、致畸、致突變),特點,(1)劑量過大時發(fā)生的 (2) 一般比較嚴(yán)重 (3) 可以避免的 (4) 可以預(yù)知的,后遺效應(yīng),停藥后血藥濃度已降到閾水平以下時殘留的藥理效應(yīng),如長期使用糖皮質(zhì)激素停

3、藥后的腎上腺皮質(zhì)功能低下,停藥反應(yīng),長期使用某藥,突然停藥時原有疾病癥狀迅速重現(xiàn)或加重。又稱回躍反應(yīng)。,變態(tài)反應(yīng),也稱過敏反應(yīng) 常見于過敏體質(zhì)者,非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合為抗原后,引起的免疫反應(yīng) 其性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān),其嚴(yán)重程度與劑量無關(guān).,僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人, 很小量即可引起。,特異質(zhì)反應(yīng),少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物特別敏感的反應(yīng),為藥理遺傳異常所致 不是免疫反應(yīng),是一類先天遺傳異常所致的反應(yīng),藥物劑量與效應(yīng)的關(guān)系,量效曲線 量反應(yīng)曲線 質(zhì)反應(yīng)曲線 安全性評價 治療指數(shù) 安全范圍,量效關(guān)系,藥物的藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正相關(guān)關(guān)系,這就是劑量效應(yīng)關(guān)系 簡稱量效關(guān)系,量效曲

4、線,以效應(yīng)為縱坐標(biāo),藥物劑量或藥物濃度為橫坐標(biāo)所作的曲線, 稱量效曲線,量反應(yīng) 藥理效應(yīng)強(qiáng)弱為連續(xù)增減的量變??梢杂镁唧w數(shù)值表示。 例如:心率、血壓等。,量反應(yīng)的量效曲線,以效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo),藥物劑量或藥物濃度為橫坐標(biāo),可獲得直方雙曲線 如將濃度取對數(shù)值,曲線為典型的對稱“S”型.,量反應(yīng)量效曲線,ECmin EC50 Emax KD PD2,效能與效價,質(zhì)反應(yīng),全無,陽性陰性表示者 用累加陽性率與對數(shù)劑量(或濃度)作圖也呈典型對稱S型質(zhì)反應(yīng)量效曲線,累加量效 曲線 EDmin ED50 LD50 頻數(shù)分布 曲線,質(zhì)反應(yīng)量效曲線,治療指數(shù)(TI),TI = LD50 / ED50 安全范圍(S

5、M) SM ED95 LD5的距離,治療指數(shù)(TI)其值越大越安全。但有時并不可靠。 圖3-4 藥物A和B的效應(yīng)和毒性的量效曲線 兩藥的LD50/ ED50相等,但B藥的毒性 A藥 LD/ ED9 或 LD5/ ED95 (或 距離)衡量安全性,更可靠。,藥物-受體作用機(jī)制,受體 配體 親和力 內(nèi)在活性,受體,細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的特殊蛋白組分 能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì),首先與之結(jié)合 并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng),觸發(fā)相應(yīng)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng).,配體:能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì),也稱第一信使 內(nèi)源性配體:機(jī)體內(nèi)本來存在的配體:神經(jīng)遞質(zhì)、激素。 親和力:配體與受體結(jié)合的能力 內(nèi)在活性:配體與

6、受體結(jié)合后,產(chǎn)生效應(yīng)的能力,受體(與配體結(jié)合)的特性,高度特異性:只能與化構(gòu)特異性 配體結(jié)合 高度親和力(靈敏性):藥物易與之結(jié)合,小量引起明顯效應(yīng) 飽和性:說明受體有限 可逆性:解離成受體和原藥(多數(shù))多樣性:受體亞型,k1 D + R DR k2 Kd = DR/DR If RT = R + DR R = RT-DR,DR D RT Kd + D,=,基于占領(lǐng)學(xué)說的 DRUG-RECEPTOR 相互作用,EFFECT,effect,Max. effect,=,effect DR D Max. effect RT Kd + D,=,=,D = Kd 時,= 0.5,DR RT,當(dāng)DKD時,D

7、R/RT=100%,達(dá)最大效能,即DRmax=RT。,解離常數(shù),Kd :解離常數(shù),引起50%最大效應(yīng)時的藥物劑量 Kd 越大,藥物與受體的親和力越小,即二者成反比。,親和力指數(shù),pD2 = Kd 的負(fù)對數(shù) 其值與親和力成正比,激動藥 agonist,激動相應(yīng)受體,既有親和力又有內(nèi)在活性 a=1,親和力及內(nèi)在活性對量效曲線的影響,-,不同藥物比較,親和力相等,內(nèi)在活性越大,效能越高,拮抗藥 (antagonist) 有親和力但無內(nèi)在活性( a=0),競爭性拮抗藥 與激動藥互相競爭同一受體,其與受體結(jié)合為可逆,可使激動藥的量效曲線平行右移。Emax不變,拮抗參數(shù)(pA2):,當(dāng)激動藥與拮抗藥并用時

8、,拮抗藥使加倍(2)濃度A2的激動藥僅引起原濃度激動藥的效應(yīng)水平。此時,拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對數(shù)值為pA2。,意義,1. pA2越大,拮抗作用越強(qiáng). 2. 可以判斷激動藥的性質(zhì):如兩種激動藥被同一拮抗藥拮抗,且二者pA2相近,則說明此二激動藥是作用于同一受體.,非競爭性拮抗劑,對激動劑產(chǎn)生不可逆性拮抗的拮抗劑 特點:量效曲線右移,Emax壓低,激動藥 遞增劑量的競爭性拮抗藥,激動藥,劑量比,對數(shù)濃度(激動藥 ),最大效應(yīng)(%),激動藥,藥物的對數(shù)濃度,最大效應(yīng)(%),兩種拮抗劑對激動劑量效曲線的影響,A圖:降低親和力,但不降低內(nèi)在活性;曲線平行右移,但Emax不變競爭性 B圖:親和力和內(nèi)在活性均

9、降低;曲線右下移,Emax降低非競爭性,部分激動劑,與受體有一定的親和力,但內(nèi)在活性有限,與受體結(jié)合后僅產(chǎn)生較弱效應(yīng)的配體 具有激動劑和拮抗劑的雙重特性,部分激動藥特點,單獨存在為弱激動劑,與一定量激動劑同時存在時其效應(yīng)表現(xiàn)為: 小劑量時,與激動劑協(xié)同;大劑量時,與激動劑拮抗。,作用于同一受體的藥物分類,親和力 效應(yīng)力 完全激動藥 強(qiáng) 強(qiáng)(= 1) 部分激動藥 強(qiáng) 弱(01) 拮抗藥 強(qiáng) 無(= 0) 二類藥合用時互相競爭,受體類型,1. G蛋白耦聯(lián)受體 2. 配體門控離子通道受體 3. 酪氨酸激酶受體 4. 細(xì)胞內(nèi)受體 5. 其它酶類受體,第一信使,多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子等細(xì)胞外信使

10、物質(zhì)。 與細(xì)胞膜表面的特異受體結(jié)合,激活受體引起生物學(xué)效應(yīng)。,G-蛋白 cAMP cGMP 肌醇磷脂 Ca2+,第二信使,為第一信使作用于靶細(xì)胞后在細(xì)胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信使分子。,受體的調(diào)節(jié),受體處于不斷代謝的動態(tài)平衡狀態(tài),其數(shù)量、親和力和反應(yīng)性經(jīng)常受各種生理及藥理因素的影響而向上、下調(diào)節(jié)。,調(diào)節(jié)方式,受體脫敏(receptor desensitization):長期使用一種激動劑后,組織或細(xì)胞對其敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。,激動藥特異性脫敏,僅對一種類型的受體激動藥的反應(yīng)性下降,而對其他類型受體激動藥的反應(yīng)性不變,激動藥非特異性脫敏,組織或細(xì)胞對一種類型的激動藥脫敏,而對其他類型受體激動藥的反應(yīng)性也不敏感.,受體增敏(receptor

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