骨髓衰竭性疾病

1、骨髓衰竭癥的鑒別,邵宗鴻 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院,骨髓衰竭癥,骨髓造血功能低下導(dǎo)致的血細(xì)胞減少癥候群 紅系低下純紅細(xì)胞再障 粒系低下粒細(xì)胞缺乏 巨核低下血小板減少 全髓低下全血細(xì)胞減少 骨髓衰竭癥形態(tài)+功能學(xué)概念！ 治療需針對其機(jī)制。,骨髓衰竭癥,繼發(fā)性-易鑒別 如腫瘤浸潤、骨髓壞死、放/化療等 原發(fā)疾病特征、明確誘因 原發(fā)性-須謹(jǐn)慎 AA, IRP, PNH, MDS, ICUS 、FA, AHA 后兩者易鑒別。著重闡述前四者的異同。,發(fā)病率,AA 1/10萬 (亞洲，1980s) IRP 2/10萬？ (中國，2005） PNH 0.27/10萬 (中國，1994) MDS 0.3-2.7/1

2、0萬 (亞洲，1991) 3-13/10萬 （歐美，1991-2004）,危險因素,AA 男多于女 病毒感染（EB病毒、肝炎病毒、微小病毒、HIV） 化學(xué)物質(zhì)、放射線接觸 IRP 女性多見，中青年稍多 病原微生物感染、化學(xué)物質(zhì)及過敏原接觸、妊娠 PNH 青壯年居多，亞洲男多于女 MDS 主要發(fā)生于老年人群，男多于女 電離輻射、高壓電磁場等 化學(xué)物質(zhì)接觸如烷化劑、苯、有機(jī)溶劑、染發(fā)劑等,發(fā)病機(jī)制（關(guān)鍵環(huán)節(jié)）,AA 細(xì)胞免疫亢進(jìn) IRP 體液免疫亢進(jìn) PNH 克隆性疾病！+細(xì)胞免疫亢進(jìn)？ MDS 造血單克隆、免疫低監(jiān)視、癌性！,發(fā)病機(jī)制,AA 機(jī)制探尋：逆水行舟 全血細(xì)胞減少 骨髓增生低下 造血細(xì)

3、胞過度凋亡 T淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn),和虹，邵宗鴻，何廣勝，等。Th1細(xì)胞在再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制中的作用。中華血液學(xué)雜志，2002，23：574-577,SAA發(fā)病與T細(xì)胞異常密切相關(guān),和虹，邵宗鴻，何廣勝，等。Th1細(xì)胞在再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制中的作用。中華血液學(xué)雜志，2002，23：574-577,SAA患者外周血Th1細(xì)胞比例增高,1.發(fā)病組Th1細(xì)胞比例增加，顯著高于正常對照組(P0.05),何廣勝，邵宗鴻，和虹，等。重型再生障礙性貧血患者骨髓中輔助性T細(xì)胞數(shù)量及功能的變化。中華血液學(xué)雜志，2004，25：613-616,Th1:Th2比例失衡 、Th1亢進(jìn)、Th2代償不足,何因素引起T淋

4、巴細(xì)胞功能亢進(jìn)？ DC細(xì)胞 T調(diào)控細(xì)胞,pDC1細(xì)胞數(shù)量增加，pDC1/pDC2比值增高，免疫格局向pDC1偏移,涂梅峰，崔振珠，孫娟，等。重型再生障礙性貧血患者外周血樹突細(xì)胞亞群及共刺激分子表達(dá)的研究。中華血液學(xué)雜志，2006,CD86表達(dá)增高，DC呈遞抗原能力增強(qiáng)，致T細(xì)胞異常激活,涂梅峰，崔振珠，孫娟，等。重型再生障礙性貧血患者外周血樹突細(xì)胞亞群及共刺激分子表達(dá)的研究。中華血液學(xué)雜志，2006,Th3細(xì)胞(CD4+ TGF-+ 細(xì)胞)減少,涂梅峰，邵宗鴻，劉鴻，等。重型再生障礙性貧血患者Th3細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量和轉(zhuǎn)化生長因子1的水平。中華血液學(xué)雜志，2006，27：753-756,新發(fā)

5、SAA患者Tr百分率(3.320.81)% 明顯低于 SAA治療未恢復(fù)組(7.091.84)%、 SAA恢復(fù)組(7.491.27)%、 正常對照組(8.251.96)% （P值均0.05,發(fā)病機(jī)制,PNH 克隆性疾病 PIG-A突變 GPI錨連蛋白缺失 細(xì)胞免疫亢進(jìn)？ 低增生 趙明峰，邵宗鴻等。PNH患者細(xì)胞免疫功能研究。中國實用內(nèi)科雜志2001；6,發(fā)病機(jī)制,MDS 造血單克隆 30%-60%患者有持久的染色體核型異常 30%患者有癌基因激活或抑癌基因失活型突變 免疫低監(jiān)視 T細(xì)胞功能相對低下 癌性 高轉(zhuǎn)白率（20%） Shi J, Shao ZH,et al. Characteristic

6、s of preleukemia.CMJ.2001；1 Shi J, Shao ZH,et al. Leukemia transformation from MDS.CMJ.2002,血象,AA:網(wǎng)織紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板均減少，淋巴細(xì)胞百分比增高，血細(xì)胞形態(tài)無明顯異常，不見幼稚細(xì)胞。 IRP：三系或兩系血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞或/和中性粒細(xì)胞百分比不低,可見血細(xì)胞形態(tài)異常（MCV偏大），可見幼稚細(xì)胞（晚階段）。 PNH：三系或兩系血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例多大于正常，可見血細(xì)胞形態(tài)異常（MCV偏小），可見幼稚細(xì)胞（晚階段）。 MDS：多見病態(tài)造血特征（ MCV偏大），易見幼稚細(xì)胞（早階段）

7、。,骨髓-分類及活檢,AA 增生減低或重度減低，三系均減少，淋巴細(xì)胞比例增高 活檢增生減低，主要為非造血細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞）等。 IRP 多為增生活躍或明顯活躍，少數(shù)增生減低，紅系比例不低或巨核不少，可見“紅系造血島”。 活檢可見“灶性”紅系、粒系、巨核系增生表現(xiàn)。 PNH 多增生活躍或明顯活躍，紅系增生旺盛，可見病態(tài)造血。 MDS 一系或多系病態(tài)造血，原始細(xì)胞比例增高 活檢可見ALIP或MF現(xiàn)象,免疫特征,AA IRP PNH MDS,AA DC1/DC2 T調(diào)控細(xì)胞相對不足3 激活DC1/未激活DC21-2 CD4+ TGF-+ 細(xì)胞 CD4+ CD25+ FOXP3+ 細(xì)胞 Th1:Th2

8、比例失衡 、Th1亢進(jìn)、Th2代償不足4-5 型淋巴因子（IL-2、IFN-）水平增高 CD8+CD25+效應(yīng)T細(xì)胞比例增加、功能亢進(jìn) 破壞骨髓 涂梅峰，崔振珠，孫娟，等。重型再生障礙性貧血患者外周血樹突細(xì)胞亞群及共刺激分子表達(dá)的研究。中華血液學(xué)雜志，2006 何廣勝，邵宗鴻，和虹，等。重型再生障礙性貧血患者骨髓型樹突細(xì)胞亞群的變化。中華血液學(xué)雜志，2004，25：649-652 涂梅峰，邵宗鴻，劉鴻，等。重型再生障礙性貧血患者Th3細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量和轉(zhuǎn)化生長因子1的水平。中華血液學(xué)雜志，2006，27：753-756 和虹，邵宗鴻，何廣勝，等。Th1細(xì)胞在再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制中的作用。

9、中華血液學(xué)雜志，2002，23：574-577 何廣勝，邵宗鴻，和虹，等。重型再生障礙性貧血患者骨髓中輔助性T細(xì)胞數(shù)量及功能的變化。中華血液學(xué)雜志，2004，25：613-616,IRP DC21 Th0向Th2極化2 IL-4、IL10 CD5+B淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)3-5 產(chǎn)生針對骨髓未成熟造血細(xì)胞的自身抗體破壞骨髓 邵宗鴻。造血功能衰竭性疾病診斷進(jìn)展。中華血液學(xué)雜志。2007，2：5-7 付蓉，邵宗鴻，劉鴻，等。免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少患者骨髓造血祖細(xì)胞增殖功能及輔助性T淋巴細(xì)胞功能觀察。中華血液學(xué)雜志。2004，25：213-216 邵宗鴻，付蓉。免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥一種新認(rèn)知的疾病（上）

10、。中國醫(yī)刊。2005，40：5-8 邢莉民，邵宗鴻，付蓉，等。自身免疫性血細(xì)胞減少癥患者骨髓CD5+細(xì)胞數(shù)量變化及其臨床意義。中國實用內(nèi)科雜志。2005，25：994-996 付蓉，邵宗鴻，劉鴻，等。免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少癥患者骨髓B淋巴細(xì)胞數(shù)量、功能及凋亡。醫(yī)學(xué)研究通訊。2003，32：9-12,PNH CD55- CD59-粒細(xì)胞和紅細(xì)胞比例高于正常 異常T細(xì)胞免疫參與PNH發(fā)病的幾個模型 PIG-A作為靶抗原 GPI錨作為靶抗原 GPI錨連蛋白作為靶抗原 GPI錨連蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用,MDS：T細(xì)胞功能低下1-2 T細(xì)胞成熟障礙 骨髓增殖期細(xì)胞含成熟T細(xì)胞少，早期T細(xì)胞多 隨RA向RA

11、EB進(jìn)展，骨髓成熟淋巴細(xì)胞抗原CD3表達(dá)逐步降低 T細(xì)胞數(shù)量減少 外周血及骨髓CD3+淋巴細(xì)胞較正常人少，CD4+、CD8+細(xì)胞均少 邵宗鴻。骨髓增生異常綜合征的發(fā)病機(jī)制。中華血液學(xué)雜志。2004，25：701-702 王秀麗，邵宗鴻。骨髓增生異常綜合征患者T淋巴細(xì)胞功能研究進(jìn)展。中華血液學(xué)雜志。2004，25：59-60,MDS：T細(xì)胞功能低下 Th細(xì)胞亞型比例異常 Th1/Th2比例減低1 T細(xì)胞分泌淋巴因子功能下降 T細(xì)胞產(chǎn)生膜IL-2受體水平低于正常 血清中可溶性sIL-2受體水平高于正常 王秀麗，邵宗鴻，姚程，等。骨髓增生異常綜合征患者骨髓T輔助細(xì)胞亞群的研究。中華血液學(xué)雜志。200

12、5，26：743-745,克隆指標(biāo),AA：少數(shù)AA可能有一定遺傳背景 TERT基因雜合性突變1 PRF1穿孔素基因突變2 IRP：染色體核型正常，無克隆造血證據(jù) Yamaguehi H, Calado RT, Ly H, et al. Mutations in TERT, the gene for telomerase reverse transcriptase, in aplastic anemia. N Engl J Med,2005,352(7):1481-1483 Solomou EE, Gibellini F, Stewart B, et al. Perforin gene muta

13、tions in patients with acquired aplastic anemia.,克隆指標(biāo),PNH CD55-,CD59- PIG-A突變 MDS 染色體異常核型數(shù)量 多指標(biāo)診斷,王化泉，邵宗鴻，曹燕然，等。染色體核型數(shù)量與骨髓增生異常綜合征進(jìn)展和預(yù)后相關(guān)性研究。中華血液學(xué)雜志。2006，27：28-31,八項指標(biāo)（轉(zhuǎn)白相對危險度） 骨髓原始粒細(xì)胞或原幼單核細(xì)胞0.02（9.11） 髓系細(xì)胞分化指數(shù)1.8（6.50） 骨髓涂片可見或經(jīng)微巨核酶標(biāo)證實有淋巴樣微巨核細(xì)胞 （4.55） 外周血出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞 （4.40） 骨髓有核紅細(xì)胞糖原染色（PAS）陽性 （4.26） 有典型染色

14、體核型異常（2.87） 骨髓造血干祖細(xì)胞體外培養(yǎng)粒單核細(xì)胞系集簇與集落的比4.0（2.14） 染色體單體互換（SCD）陰性 曹燕然，邵宗鴻，施均，等。骨髓增生異常綜合征多指標(biāo)綜合診斷的前瞻性研究。中國實用內(nèi)科雜志，2006，26（15）：1145-1147 維也納標(biāo)準(zhǔn)-不謀而合！,治療反應(yīng),AA：對細(xì)胞免疫抑制劑反應(yīng)好 IRP：對體液免疫抑制劑反應(yīng)好 PNH：對阻斷補(bǔ)體激活或降低PNH克隆符荷有效；低增生者對細(xì)胞免疫抑制劑有反應(yīng) MDS：對降低或清除MDS克隆負(fù)荷反應(yīng)好,治療-AA,1.免疫抑制治療 ATG/ALG 馬、兔、豬等，法國馬10-15mg kg- 1d 1，德國兔3-5 mg kg

15、- 1d 1，療程5天 用前應(yīng)做過敏試驗 用后一周可出現(xiàn)血清病反應(yīng) 多與CsA、雄激素、造血刺激因子合用 起效時間：6-9個月，個別可早或晚 聯(lián)合方案有效率80%,治療-AA,1.免疫抑制治療 CsA 常規(guī)用量3-5mg kg- 1d 1 小劑量長療程鞏固 與ATG/ALG有互補(bǔ)作用，故聯(lián)用效佳 副反應(yīng)：消化道反應(yīng)、齒齦增生、肝腎功能損害等,治療-AA,1.免疫抑制治療 腎上腺皮質(zhì)激素 1mg kg- 1d 1 于ATG/ALG后15天開始逐步減藥，31天減完 大劑量靜脈免疫球蛋白(HDIVIG) 與CsA、雄激素合用療效40%-70% 400mg kg- 1d 1，5天,治療-AA,2.免疫

16、支持治療 小劑量靜脈免疫球蛋白(LDIVIG) 2.5-5g/d 胸腺肽 適于AA合并各型病毒性肝炎 20-40mg/d 白膜輸注 每次10-20U，最好連輸2-3d,治療-IRP,1.去癥治療 糾正貧血 控制出血 預(yù)防、控制感染 維護(hù)重要臟器功能,治療-IRP,2.治本治療 免疫抑制-非細(xì)胞毒類 腎上腺皮質(zhì)激素：0.5-1.0mg kg- 1d 1，血象正常后逐漸減量 靜脈丙種球蛋白：沖擊治療可0.4mg kg- 1d 1 CsA：0.5-3.0mg kg- 1d 1，小劑量長療程 CD20單抗(美羅華)：適用于CD20+淋巴細(xì)胞增多者，每次375mg/m2，每月1次,治療-IRP,2.治本

17、治療 免疫抑制-細(xì)胞毒類 長春新堿（VCR） 環(huán)磷酰胺（CTX） 氟達(dá)拉濱,治療-IRP,2.治本治療 促造血治療 G-CSF、GM-CSF、EPO、TPO等 雄激素 補(bǔ)充造血原料：葉酸、維生素B12等,治療-PNH,常規(guī)治療 腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素、輸血及抗凝等 抗T細(xì)胞的免疫抑制治療 如CsA等 對低增生PNH療效較好,治療-PNH,化療 DA或HA是治療難治、復(fù)發(fā)性PNH較為安全、有效的方法1 8 例患者化療均有效,所有患者腎上腺糖皮質(zhì)激素的用量較化療前減少66%100%(中位數(shù)75 %) 。 6 例檢查PNH克隆患者治療后5例PNH細(xì)胞比例明顯減少,1 例無變化。 6 例溶血指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)。 8 例患者經(jīng)治療后2 例進(jìn)步,6 例明顯進(jìn)步。 7 例依賴輸血者中6 例脫離輸血。 未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 1. 曹燕然，邵宗鴻，賈海蓉，等。DA或HA方案治療難治、復(fù)發(fā)性陣發(fā)性睡眠型血紅蛋白尿癥的初步觀察。中華血液學(xué)雜志，2004，25：202-204,治療-MDS,根據(jù)向AML進(jìn)展風(fēng)險分層治療 低風(fēng)險 促造血、免疫調(diào)節(jié)、輸血支持等 高風(fēng)險 化療 47例患者中，29.85%CR(14/47)，21.3%PR(10-47)，總 有效率51.1% DA的CR率(38.7%)和總有效率(61.3%)顯著高于H