抗生素的臨床應(yīng)用進(jìn)展

1、抗生素的臨床應(yīng)用進(jìn)展,抗菌藥物合理應(yīng)用的“界定”或“標(biāo)準(zhǔn)”,明確指征下選用適宜藥物，適當(dāng)劑量和療程，達(dá)到殺滅致病微生物和控制感染的目的 同時(shí)采用相應(yīng)措施增加患者的免疫力和防治不良反應(yīng)的發(fā)生。 戴自英實(shí)用抗菌藥物學(xué)1998,抗菌藥物合理應(yīng)用的判斷標(biāo)準(zhǔn),不合理使用抗菌藥物, 選用對病原體無效或療效不強(qiáng)的藥物； 劑量不足或過大； 用于無細(xì)菌并發(fā)癥的病毒感染； 病原體產(chǎn)生耐藥后仍繼續(xù)用藥； 過早停藥或感染已控制不及時(shí)停藥；,預(yù)防用抗生素的正確使用,無菌手術(shù)術(shù)前應(yīng)用： 1次，在麻醉誘導(dǎo)時(shí)使用 腫瘤或化療后： WBC 2x109 老年患者腦血管病后，排痰不暢或神志不清、昏迷 器官移植前后 自身免疫病用大劑

2、量糖皮質(zhì)激素沖擊治療,病毒感染不用抗生素； 口服 肌注 靜脈 常用一種抗生素，危重患者2-3種抗生素聯(lián)合； 廣譜抗生素的療程一般7-10天；盡早換用窄譜抗生素；,治療用抗生素的合理使用,抗生素更換的原則,一般為3天，無效再考慮更換； 藥敏不敏感而臨床有效-繼續(xù)使用； 藥敏敏感而臨床無效-更換。,國內(nèi)臨床各類抗菌藥物應(yīng)用比例,抗菌藥物 比例(%) -內(nèi)酰胺類 50.9 頭孢菌素類 31.9 青霉素類 19.0 喹諾酮類 19.6 氨基糖甙類 8.4 大環(huán)內(nèi)脂類 4.0 其他 17.1,青霉素類,頭孢菌素類,非典型-內(nèi)酰胺類,天然青霉素類(如青霉素G) 耐酶青霉素(如苯唑青霉素) 廣譜青霉素(如氨

3、芐青霉素),第一代(如頭孢唑林) 第二代(如頭孢呋新) 第三代(如頭孢他定) 第四代(如頭孢匹羅),-內(nèi)酰胺酶抑制劑(舒巴坦) 單環(huán)類(氨曲南) 頭酶素類(先鋒美他醇) 碳青霉烯類(亞胺培南) 頭孢烯類(拉氧頭孢),-內(nèi)酰胺類抗生素特點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)：（1）血藥物濃度較高 （2）抗菌普廣，殺菌力強(qiáng) （3）毒性低 缺點(diǎn)：（1）耐藥菌株增多 （2）此類藥在肺組織的濃度只是血濃度的幾分 之一，可在避免毒性的前提下增大劑量,非典型-內(nèi)酰胺類,1. -內(nèi)酰胺酶抑制劑:舒巴坦、棒酸、他唑巴坦 2. 單環(huán)類(氨曲南、君刻單） 3. 頭霉素類（頭孢美唑 、先鋒美他醇） 4. 碳青霉烯類（亞胺曲南、美洛培南） 優(yōu)點(diǎn)：對

4、內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定，抗菌普 廣，幾乎覆蓋所有常見的需氧、 厭氧菌，但對嗜麥芽桿菌無效。 5. 頭孢烯類（拉氧頭孢）,頭孢菌素的分類和特點(diǎn),第一代,頭孢氨芐（先鋒）、頭孢唑啉（先鋒）、頭孢拉定 （先鋒 ） 頭孢琉咪； 抗菌譜：對多數(shù)G+及G-菌均有殺滅作用，但主要對G+球菌作用強(qiáng)。先鋒、有口服劑型。,第二代,有頭孢呋辛（力復(fù)樂、西力欣、新復(fù)欣）口服叫新菌靈， 頭孢克羅（?？虅冢?。 抗菌譜：G+球菌作用不如第一代強(qiáng)，對G桿作用不如第三代強(qiáng)。 優(yōu)點(diǎn)：對細(xì)菌-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性不僅比第一代高，而且也比第三代高；同時(shí)其CSF滲透度高，價(jià)格比第三代低。故除綠膿桿菌感染外，一般可先選用第二代。 第三代：,第三代

5、,有頭孢他定（凱復(fù)定、復(fù)達(dá)欣）、頭孢哌酮（先鋒必）、頭孢噻肟（凱得窿）、頭孢曲松或頭孢三嗪（羅氏芬、菌必治） 抗菌譜：廣譜，但對G桿菌殺滅作用更強(qiáng)，其中凱復(fù)定對綠膿桿菌作用最好，羅氏芬對大腸桿菌作用最好。,第四代,有頭孢匹羅（馬斯平）是從第三代發(fā)展而來，提高了對超廣譜酶（ESBLS）的穩(wěn)定性，但不如泰能?？咕V擴(kuò)大，特別是對 G+球菌。易透過血腦屏障，用于細(xì)菌性腦膜炎、機(jī)械通氣相關(guān)性肺炎、敗血癥等。,球菌 桿菌 第一代 + + 第二代 + + 第三代 + + 第四代 + +,-內(nèi)酰胺抗生素對抗-內(nèi)酰胺 酶的水解作用的途徑,提高-內(nèi)酰胺抗生素對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，使其不被破壞。 比如伊米培能等碳

6、青霉烯類抗生素對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，一般不被-內(nèi) 酰胺酶水解，只有非常少見的金屬酶（見附表）才能水解掉碳青霉烯類抗 生素； 將一種-內(nèi)酰胺抗生素與其他藥物或-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑，用另一 種藥物（大多為- 內(nèi)酰胺抗生素）或酶抑制劑來對抗、抑制-內(nèi)酰胺酶， 保護(hù)原來的藥物不被破壞，仍然發(fā)揮抗菌作用。其中， -內(nèi)酰胺抗生素 與酶抑制劑組成的復(fù)合制劑在臨床上應(yīng)用更為普遍。,目前臨床應(yīng)用的各種 -內(nèi)酰胺抗生素/酶抑制劑一覽,阿莫西林/克拉維酸 替卡西林/克拉維酸 氨卞西林/舒巴坦 美洛西林/舒巴坦 頭孢哌酮/舒巴坦 派拉西林/他唑巴坦,-內(nèi)酰胺抗生素與酶抑制劑的組合原則,應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)指出的是，不是任意一種-

7、內(nèi)酰胺抗生素隨便與一種酶抑制劑就能組成新藥。兩藥組合應(yīng)符合以下原則: -1. 配伍用后毒性不增加但有良好的協(xié)同殺菌作用; -2. 兩藥的藥代動力學(xué)特征應(yīng)非常相似，比如達(dá)峰時(shí)間、排泄途徑以及在臟器中的濃度與分布等應(yīng)盡量接近。否則就失去了二藥伍用制成合劑的價(jià)值。,超廣譜-內(nèi)酰胺酶, 隨著第三代頭孢菌素在我國的廣泛應(yīng)用，產(chǎn)超廣譜 -內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的細(xì)菌越來越常見 大多數(shù)第三代頭孢菌素可被ESBLs水解失去活性。我國不同地區(qū)、不同醫(yī)院細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs的能力有所不同，以較常產(chǎn)ESBLs的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌為例，其產(chǎn)ESBLs的比例在1350%或更高,超廣譜-內(nèi)酰胺酶, 一般第三代頭孢菌素

8、應(yīng)用得越早、越普遍的地區(qū) 細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs的比例越高。 我國廣州、深圳等城市細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs的現(xiàn)象比較嚴(yán)重，第三代頭孢菌素耐藥情況也很顯著。有的學(xué)者建議，醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌對第三代頭孢菌素的耐藥率一旦超過30%，就應(yīng)當(dāng)暫停其使用而策略性更換藥物。,治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的抗生素選擇,-內(nèi)酰胺抗生素/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑 頭霉素類抗生素（如頭孢西丁、頭孢美唑等） 碳青霉烯類抗生素 頭孢菌素（包括第四代）不推薦使用 非-內(nèi)酰胺類抗生素（如氨基甙類、喹諾酮類），但也可能通過其他機(jī)制產(chǎn)生耐藥,AmpC -內(nèi)酰胺酶,AmpC -內(nèi)酰胺酶的分類,根據(jù)其編碼基因的存在位置可分為： 1. 質(zhì)粒型AmpC - 內(nèi)酰

9、胺酶 2. 染色體型AmpC - 內(nèi)酰胺酶 根據(jù)其表達(dá)水平是否能被- 內(nèi)酰胺抗生素等誘導(dǎo)可分為： 1. 誘導(dǎo)性AmpC - 內(nèi)酰胺酶 2. 非誘導(dǎo)性AmpC - 內(nèi)酰胺酶,染色體型AmpC - 內(nèi)酰胺酶,誘導(dǎo)性AmpC - 內(nèi)酰胺酶：存在于陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、摩氏摩根氏菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、普羅威登氏菌、耶爾森氏菌、變形桿菌、不動桿菌及銅綠假單包菌等菌中 非誘導(dǎo)性AmpC - 內(nèi)酰胺酶：存在于大腸桿菌、克雷伯桿菌及志賀氏菌等菌中,產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌感染的抗生素選擇,第四代頭孢菌素 碳青霉烯類抗生素 對其敏感的非-內(nèi)酰胺類抗生(如氨基甙類、喹諾酮類)，但也可能通過其他機(jī)制產(chǎn)生耐藥

10、,喹喏酮類抗菌藥分類及特點(diǎn),（一）分類 1.第一代：6269年合成，萘啶酸，主要用于尿道感染?？咕V窄，作用弱。 2.第二代：7075年合成，吡哌酸（PPA），用于尿道、胃腸道 感染?？咕V窄作用中等 3.第三代：76年至今，氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星，左氧氟沙星等。適用于各系統(tǒng)感染。為廣譜抗菌藥，作用較強(qiáng)。（二）優(yōu)點(diǎn),喹諾酮的新分類方法,第一代 第二代 第三代 第四代 左氧氟沙星 藥物 萘定酸 氧氟沙星 司帕沙星 曲伐沙星 吡派酸 環(huán)丙沙星等 帕珠沙星 莫西沙星等 抗菌譜 G桿菌 G桿菌為主 G桿菌 G+球菌 G+球菌 G桿菌厭氧菌 應(yīng)用范圍 尿路感染各 系統(tǒng)感染 系統(tǒng)感染 系統(tǒng)

11、感染 或腸道感染,喹諾酮類藥物的長處,如口服吸收好，臨床應(yīng)用方便，較少有過敏反應(yīng)發(fā)生，抗菌譜較廣，組織穿透力強(qiáng)，在肺組織濃度高，對軍團(tuán)菌等細(xì)胞內(nèi)臨床應(yīng)用的主要有：諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、培氧沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氟羅沙星、左氟沙星，其中絕大多數(shù)國內(nèi)已能生產(chǎn)。,應(yīng)用喹諾酮藥物應(yīng)注意的問題,喹諾酮類藥物雖有口服吸收好，臨床應(yīng)用方便，較少有過敏反應(yīng)，抗菌譜廣，組織細(xì)胞穿透力強(qiáng)等許多優(yōu)點(diǎn)，但也有以下不足。 （1）神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)如頭痛、頭暈、睡眠障礙、情緒變化等發(fā)生率較高，嚴(yán)懲時(shí)可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。 （2）因有潛在催畸作用及影響幼年動物的骨關(guān)節(jié)發(fā)育，孕婦及兒童不宜應(yīng)用。 （3）雖然MIC比較理

12、想，但一般血藥濃度不很高，決定殺菌活性的Cmax/MIC并不十分理想。,應(yīng)用喹諾酮藥物應(yīng)注意的問題,（4）一些早期開發(fā)的藥物有較嚴(yán)懲的不良藥物相互作用，比如依諾沙星可升高血中茶堿濃度50-60%之多。 （5）在我國某些細(xì)菌對喹諾酮類藥物的耐藥發(fā)展很快。比如在我院大腸桿菌耐環(huán)丙沙星株1990年為3%，1993年迅速上升到34%， 而近年多個大醫(yī)院ICU報(bào)告大腸桿菌耐環(huán)丙沙星株高達(dá)70%以上。因細(xì)菌在喹諾酮藥物間有交叉耐藥性，此種現(xiàn)象如持續(xù)發(fā)展，后果不堪設(shè)想。耐藥菌株的迅速增多，也從側(cè)面說明我們一定程度的濫用現(xiàn)象。最近才開始在臨床應(yīng)用的曲伐沙星，在亞洲地區(qū)就有21.6%大腸桿菌對其耐藥。,氨基糖甙

13、類,分類： 1.第一代：鏈霉素，主要與青霉素聯(lián)合應(yīng)用。目前因耳毒性很少用，主要用 于抗癆治療。 2.第二代：新霉素、卡那霉素 副作用大，較少用。 3.第三代：耐酶：丁胺卡那霉素；不耐酶：慶大霉素、妥布霉素，用于綠膿 桿菌和其他G桿菌感染，對金葡萄球菌有較強(qiáng)的作用。 4.第四代: 奈特(乙基西梭霉素）悉能 抗菌譜廣，對G菌及G菌均有一定作 用，耳腎毒性減輕。 特點(diǎn)： 1.抗菌譜較廣，在肺組織中濃度稍高于-內(nèi)酰胺類。 2.單獨(dú)用此藥物，細(xì)菌可在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生耐藥性。 3.要聯(lián)合應(yīng)用，多與-內(nèi)酰胺類聯(lián)合，有協(xié)同作用。 4.因其耳、腎毒性，合其應(yīng)用受到很大限制，而第四代力求在減低毒性 的同時(shí)，增加對綠膿

14、桿菌、金葡萄的抗菌活性。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗菌活性及藥代動學(xué)特點(diǎn),一、包括 紅霉素、白霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等 二、抗菌譜 其抗菌活性主要在于G球菌、G球菌、 G桿菌及支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等，對G桿菌無效 三、優(yōu)點(diǎn) 1、組織穿透力極強(qiáng)，組織中的濃度往往是血中的數(shù)倍甚至十幾倍，彌補(bǔ)了血漿不足的缺點(diǎn) 2、細(xì)胞內(nèi)濃度大于細(xì)胞外濃度，有利于殺滅在細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原菌，如軍團(tuán)菌等。 四、缺點(diǎn) 消化道副作用較大，病人順應(yīng)性較差，臨床應(yīng)用受限制。,新大環(huán)內(nèi)酯類在呼吸系院外感染的特殊地位及其他領(lǐng)域應(yīng)用,新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物的藥代動學(xué)得到改善，半衰期延長，組織穿透力得到進(jìn)一步加強(qiáng)，口服吸收好，同時(shí)

15、減少了副作用及不良藥物相互作用的發(fā)生，提高了病人的順應(yīng)性。 某些品種，如阿齊霉素，對呼吸系感染的重要致病菌中的流感嗜血桿菌也有較好的抗菌活性。新的大環(huán)內(nèi)酯類對于細(xì)菌感染，大致可起到與口 服 內(nèi)酰胺類抗生素同樣的療效。 考慮到近年來在年青患者中，支原體、衣原體感染有增多的趨勢，對院外感染，越來越多的學(xué)者主張首選大環(huán)內(nèi)酯類。,新大環(huán)內(nèi)酯類在呼吸系院外感染的特殊地位及其他領(lǐng)域應(yīng)用,近年來，大環(huán)內(nèi)酯類還用來治療免疫功能不全患者合并的隱孢子蟲、弓形體、分枝桿菌的感染。 已發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類對細(xì)菌生物膜（Biofilm) 有抑制作用， 可與其他抗生素合用治療產(chǎn)生生物膜細(xì)菌所致的慢性感染。 大環(huán)內(nèi)酯類具有免疫調(diào)

16、節(jié)作用，此類藥物對彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）的特殊療效，被認(rèn)為是緣于其免疫調(diào)節(jié)作用。,新大環(huán)內(nèi)酯類藥代動力學(xué)與紅霉素的比較,藥名 劑量（mg） 峰濃度（mg/l）達(dá)峰時(shí) 清除半衰期（h） 紅霉素 500 0.3-2 1.2 1.6 克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7 羅紅霉素 300 9.1-10.8 1.6 11.9 阿齊霉素 500 0.4-0.45 2.0 41.0 氟紅霉素 500 1.2-2 1-2 8.0 地紅霉素 500 0.29 4.0 20-50,多肽類,1.萬古霉素：1958年投放市場 臨床上主要用于嚴(yán)重的革蘭氏陽性菌感染，包括腸球菌，耐藥肺炎球菌的嚴(yán)重感染；以及對

17、青霉素或頭孢菌素過敏病人的嚴(yán)重革蘭陽性菌感染。值得一提的是，美國禮來公司生產(chǎn)的穩(wěn)可信（高效液相層純化萬古霉素）純度達(dá)到98以上，是唯一被美國FDA批準(zhǔn)用于治療MRSA/MRSE感染的抗生素。 2.去甲萬古霉素：是國內(nèi)首創(chuàng)的多肽類抗 生素與萬古霉化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，但因純度低于萬古霉素，只有81.5%，紅人綜合癥、耳毒性、腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率高。 3替考拉寧（他格適），適合腎功損害的金葡菌感染。,抗菌藥物投藥間隔的新觀點(diǎn),抗菌藥物投藥間隔的新觀點(diǎn),抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）： PAE是指抗菌物已全部清除后細(xì)菌恢復(fù)生長延遲時(shí)間。 各種抗菌藥物對G球菌都有程度不同的PAE，而只有氨基甙類與喹諾酮類對G桿菌

18、的PAE較為理想。,抗菌藥物投藥間隔的新觀點(diǎn),根據(jù)以上原因，有的學(xué)者將抗生素分為兩類： 一類稱為“時(shí)間依賴性”，另一類稱為“濃度依賴性”。 青霉素類、典型頭孢菌素類及大多非典型 內(nèi)酰胺類屬時(shí)間依賴性，其殺菌效果主要取決于血與組織中藥物濃度超過MIC的時(shí)間。 其投藥原則： 是將間隔時(shí)間縮短，而不必將每次劑量加大。,抗菌藥物投藥間隔的新觀點(diǎn), 與大多數(shù) 內(nèi)酰胺類相反，氨基甙類與喹 諾酮類屬濃度依賴性， 殺菌效果主要取決于最高血藥濃度。 投藥原則是延長時(shí)間間隔，增大每次劑量。 已有許多證據(jù)表明，氨基甙類無論其半衰期 多長，每日一次投藥與二、三次投藥效果相當(dāng)，甚至更好，但不良反應(yīng)卻明顯減少。,時(shí)間依賴

19、抗菌藥物,其抗菌效果主要求取決于血組織中的藥物濃度超過MIC（最低抑菌濃度）的時(shí)間，而與血藥峰濃度關(guān)系不大。其投藥原則是縮短投藥間隔時(shí)間，而不必增大每次劑量，大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶類屬時(shí)間依賴。,濃度依賴的抗菌藥物,抗菌效果主要取決于藥峰濃度，其投藥原則是延長間隔時(shí)間增大每次劑量，氨基糖甙類藥物與喹諾酮類藥物屬濃度依賴，其他藥物如大環(huán)內(nèi)酯，糖肽類，林可霉素及-內(nèi)酰胺類的碳青霉素類介于時(shí)間與濃度依賴之間,時(shí)間（頻率）性依賴用藥,內(nèi)酰胺類抗生素（主要包括青霉素類和頭孢菌素類），多數(shù)半衰期（T 1/2）短， 如青霉素 G 的 T1/2只有0.5小時(shí)，加之抗生素的作用PAE(抗菌藥物后效應(yīng))短，且對G桿菌幾

20、乎沒有 PAE。故此兩類抗生素屬頻率依賴性抗生素，最好是將 1天用藥總量分成 34 次給予，即采用 68 小時(shí)用藥 1次；如注射困難，可改為每日3 次用藥，開始靜脈應(yīng)用 1/3量，中間再用 1/3量，拔針前用最后 1/3量；最起碼也要每日2次用藥。除羅氏芬因其T 1/2長達(dá)8 小時(shí)、可以每日用藥1次外，其余均不采用每日1次用藥的方式，以要求減少浪費(fèi)，取得更好的療效。,劑量（濃度）性依賴用藥,氨基糖甙類和氟喹諾酮類抗生素屬劑量依賴性抗生素， 將每天所需量一次給予，不僅療效高（殺菌率高、殺菌數(shù)多），而且副作用比分次用藥明顯低。 美國近來報(bào)道一大組病例對比觀察，將氨基糖甙類抗生素每日劑量一次給予，有

21、效率（治愈率顯效率）為91，毒副作用為5；而分次用藥的有效率僅為76，毒副作用上升到21一次給藥的毒副作用之所以明顯低于分次用藥，機(jī)理是氨基糖甙類抗生素在腎皮質(zhì)的濃度集是取飽和的特征，一次用藥飽和一次，影響腎功能一次；多次用藥飽和多次，對腎功能影響多次。 氟喹諾酮類抗生素有興奮中樞和刺激消化道的副作用，故分次用藥可相對減輕副作用。但此類藥物的副作用多較輕，且為暫時(shí)性的，亦可采用其他預(yù)防措施。因此為保證療效，多數(shù)情況下也應(yīng)采用一次給藥方式。,序貫療法, 序貫療法（sequential therapy）是指必須靜脈應(yīng)用抗生素的感染病人，經(jīng)靜脈途徑給藥使病情明顯改善后，即換為口服給藥的一種給藥程序。

22、 序貫療法中所使用的抗生素主要是內(nèi)酰胺類及氟喹諾酮類。 內(nèi)酰胺類為時(shí)間依賴性殺菌藥，在情嚴(yán)重的初期，靜脈給藥的主要目的是使感染部位迅速達(dá)到有效藥物濃度，盡快控制病情，然后給予口服同種或至少是抗菌譜相同的同類口服制劑完成治療。,序貫療法,氟喹諾酮口服制劑種類多，生物利用度高，體內(nèi)分布容積大，半衰期較長，抗菌譜廣，這些優(yōu)點(diǎn)決定了其作為序貫療法的常用藥物。其中左氟沙星和司帕沙星對G菌的抗活性增強(qiáng)，后者對支原體、衣原體的活性尤高，更加適宜序貫療法。,序貫療法,序貫療法靜脈用藥多為23天，一般不超過5天 大部分序貫療法與全程靜脈用藥的對比研究顯示，在臨床有效率及細(xì)菌清除率方面，兩 種方法無顯著差異，而序

23、貫療法可明顯降低治療費(fèi)用，減少住院天數(shù)，并且減少了病人靜脈注射的痛苦及靜脈注射并發(fā)癥。,臨床上科學(xué)、合理地使用抗生素,濫用抗生素是誘發(fā)細(xì)菌產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶并引 起細(xì)菌耐藥的主要原因之一。有人觀察，在某大城 市內(nèi)集中應(yīng)用頭孢噻肟鈉5年后，細(xì)菌耐藥率高達(dá) 60，而停止或明顯減少該藥的應(yīng)用，5年后耐藥 率降到8。提示抗生素要輪換應(yīng)用；應(yīng)用抗生素 首先要有細(xì)菌感染的指征，最好有病原學(xué)的證據(jù)和 藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果。臨床醫(yī)師應(yīng)掌握各種抗生素的抗菌 譜、藥代動力學(xué)、聯(lián)合應(yīng)用效果及不良反應(yīng)知識， 盡最大努力科學(xué)用藥、合理用藥。,常見的聯(lián)合用藥方案,根據(jù)作用機(jī)理，抗菌藥可分為四類： （1）敏殖期殺菌劑如內(nèi)酰胺類、萬古霉素

24、與去甲萬古霉素、磷霉素等。 （2）靜止期殺菌劑如氨基糖甙類、多粘菌素等。 （3）快效抑菌劑如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹喏酮類、氯霉素類與林可霉素類。 （4）慢效抑菌劑如磺胺藥、環(huán)絲氨酸等。 第一、二類聯(lián)合?？色@協(xié)同作用，原因?yàn)榈谝活愃幬锲茐牧思?xì)菌 的細(xì)胞壁，利于第二類聯(lián)合藥物進(jìn)入胞內(nèi)作用于靶位。 第一類與第三類聯(lián)合有發(fā)生拮抗的可能，因后者迅速抑制細(xì)菌生 長而處于靜止?fàn)顟B(tài)，可減弱前者的殺菌作用。臨床上必須合用時(shí)，可 間隔給藥，使二組藥物的峰濃度先后出現(xiàn)以減少拮抗 的可能。 第三、四類合用常獲相加，第二、三類合用常呈相加或協(xié)同作用。,聯(lián)合用藥,1.目的抗菌藥物聯(lián)合用藥在體外或動物實(shí)驗(yàn)中可獲“無關(guān)”、“相加”、“協(xié)同”和“拮抗”四種結(jié)果。臨床上聯(lián)合用藥的目的在于獲生“協(xié)同”，至少獲得“相加”，而避免出現(xiàn)“拮抗”。 2.適應(yīng)癥 （1）病原菌未明的嚴(yán)重感染。 （2）單藥難以控制的嚴(yán)重感染，如敗血