流行病學(xué)平時作業(yè)

1、流行病學(xué)作業(yè)學(xué)號：學(xué)院：專業(yè)：姓名： 班級： 流行病學(xué)平時作業(yè)第一題：流行病學(xué)主要研究方法的區(qū)別與聯(lián)系答：1. 描述性研究利用專門調(diào)查或常規(guī)監(jiān)測記錄所獲得的資料，按照不同地區(qū)、不同時間和不同人群特征分組，描述人群中有關(guān)疾病或健康狀況以及有關(guān)特征和暴露因素的分布狀況，在此基礎(chǔ)上比較分析，獲得疾病三間（人群、地區(qū)、時間）分布特征，今兒獲得病因線索，剔除病因假設(shè)。 種類：現(xiàn)況研究、病例報告、病例系列分析、個案研究、歷史資料分析、隨訪研究和生態(tài)學(xué)研究。 用途：描述疾病或者某種健康狀況的分支及發(fā)生發(fā)展的規(guī)律；獲得病因線索，提出病因假設(shè)。2. 隊列研究 將人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分為不同的亞

2、組，追蹤其各自的結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局頻率的差異，從而判定暴露因子與結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。原理：在一個特點人群中選擇所需的研究對象，根據(jù)目前或過去某個時期是否暴露于某個待研究因素，或其不同的暴露水平而將對象分成不同的組，隨訪觀察一段時間，檢查并登記各組人群待研究的預(yù)期結(jié)局的發(fā)生情況，比較各組結(jié)局的發(fā)生率，從而評價和檢驗研究因素與結(jié)局的關(guān)系。 目的：檢驗病因假設(shè)；評價預(yù)防效果；研究疾病的自然史；新藥的上市后檢測。 研究類型：前瞻性隊列研究、歷史性隊列研究、雙向性隊列研究。3. 病例對照研究病例對照研究是選擇患有和未患有某特定疾病的人群分別作

3、為病例組和對照組，調(diào)查各組人群過去暴露于某種或某些可疑危險因素的比例或水平，通過比較各組之間暴露比例或水平的差異，判斷暴露因素是否與研究的疾病有關(guān)聯(lián)及其關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。 原理：以當(dāng)前已經(jīng)確診的患有某特點疾病的一組病人作為病例組，以不患有該病但具有可比性的一組個體作為對照組，通過詢問、實驗室檢查或復(fù)查病史，搜集研究對象既往各種可能的危險因素的暴露史，測量并比較病例組與對照組中各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，若兩組差別有意義，則可認為因素與疾病之間存在著統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)。目的：初步檢驗病因假設(shè)；提出病因線索；評價防制策略和措施的效果。分類：非匹配病例對照研究和匹配病例對照研究。4.

4、 流行病學(xué)實驗研究者根據(jù)研究目的，按照預(yù)先確定的研究方案將研究對象隨機分配到試驗組和對照組，對試驗組人為地施加或減少某種因素，然后追蹤觀察該因素的作用結(jié)果，比較和分析兩組或多組人群的結(jié)局，從而判斷處理因素的結(jié)果。 特點：屬于前瞻性研究；隨機分組；具有均衡可比的對照組；有人為施加的干預(yù)措施。 分類：臨床試驗、現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗。 用途：驗證假設(shè)；評價疾病防治效果。第二題：某學(xué)校學(xué)生出現(xiàn)肢體紅斑，為什么，如何調(diào)查？答：在一個局部地區(qū)或集體單位中，短期內(nèi)突然出現(xiàn)很多癥狀相同的病人為疾病的暴發(fā)。所以某學(xué)校學(xué)生集體出現(xiàn)肢體紅斑為某流行病的暴發(fā)。應(yīng)進行暴發(fā)調(diào)查一、準(zhǔn)備和組織雖然暴發(fā)發(fā)展迅速、涉及人數(shù)多、時

5、間緊迫，但周密的準(zhǔn)備和組織將使現(xiàn)場工作事半功倍，組織現(xiàn)場調(diào)查，可以從以下幾個方面入手：(1)區(qū)域的確定和劃分 首先是明確調(diào)查的范圍，此案例中應(yīng)為學(xué)校內(nèi)部，將調(diào)查范圍劃分成多個區(qū)域，并確定重點調(diào)查區(qū)，每區(qū)安排一個合適的調(diào)查隊。(2)人員的選擇 現(xiàn)場調(diào)查需要哪些專家和人員取決于資深防疫工作者對暴發(fā)做出的最為可靠的初步假設(shè)。調(diào)查隊成員一般包括：臨床醫(yī)護人員、防疫工作者等。(3)統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)指令 雖然各調(diào)查隊工作分開，但整個調(diào)查隊工作是一盤棋。調(diào)查時必須成立強有力的領(lǐng)導(dǎo)集體，明確上下級關(guān)系，各調(diào)查隊?wèi)?yīng)在統(tǒng)一的領(lǐng)導(dǎo)下開展工作。(4)物質(zhì)籌備與后勤供應(yīng) 調(diào)查隊必須在最短的時間獲得一切必需物質(zhì)和持續(xù)穩(wěn)定的后勤供

6、應(yīng)。所需物質(zhì)主要有交通工具、冷鏈系統(tǒng)、救護裝備、生活用品、防護設(shè)備(如防護服、手套、口罩和呼吸器等)、消毒器械、標(biāo)本采集裝置、各種藥物和充足的現(xiàn)金等。(5)實驗室準(zhǔn)備 事先應(yīng)通知專業(yè)實驗室，準(zhǔn)備必需的實驗物品，做好標(biāo)本的采集和檢測工作。二、核實診斷1.對病例進行核實對該學(xué)校所發(fā)生的病例進行核實。根據(jù)國家“診斷標(biāo)準(zhǔn)”對病人的臨床癥狀、體征和實驗室檢驗結(jié)果進行核實2.確定是否是一起群體性的疾病，各病例之間從三間分布看是否有流行病學(xué)的聯(lián)系。確定是否暴發(fā)并構(gòu)成突發(fā)公共衛(wèi)生事件。3.調(diào)查走訪暴發(fā)病例居住地及相關(guān)環(huán)境場所三、確定暴發(fā)的存在疾病暴發(fā)的信息最初可能來自基層醫(yī)療單位、流行病學(xué)監(jiān)測點、防疫機構(gòu)常規(guī)

7、和緊急報告；或來源于實驗室、藥房、獸醫(yī)站，還有可能首先被教師、居委會主任等人員發(fā)現(xiàn)。防疫工作者接到暴發(fā)信息后，必須仔細核查信息的真實性，排除疫情被人為地夸大或縮小。此時可從3個方面人手：(1)盡快從多個渠道收集信息，將不同來源的信息進行比較。此案例中可通過家訪、到學(xué)校調(diào)查等渠道收集信息。(2)及時向?qū)W校的領(lǐng)導(dǎo)、醫(yī)生和衛(wèi)生員等詳細了解有關(guān)情況。(3)派遣經(jīng)驗豐富的公共衛(wèi)生醫(yī)師進行快速的現(xiàn)場訪問，根據(jù)臨床特征，結(jié)合實驗室檢查判斷暴發(fā)信息確鑿性。如果經(jīng)確認暴發(fā)信息不真實，應(yīng)立即向公眾澄清事實，以免引起不必要的恐慌。一旦認定暴發(fā)屬實，接下來就要初步分析暴發(fā)的總體形勢，分析疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，分析暴發(fā)

8、影響的范圍、發(fā)病人數(shù)、受暴發(fā)威脅的人數(shù)。根據(jù)對形勢的初步推斷，緊急做好暴發(fā)控制準(zhǔn)備和組織工作。4、 病例定義制定病例定義主要確定發(fā)現(xiàn)病例的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，使發(fā)現(xiàn)的具有可比性，并符合突發(fā)公共衛(wèi)生事件調(diào)查的要求。1.建立病例定義的目的：搜索病例。確定發(fā)現(xiàn)病例的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。使發(fā)現(xiàn)的病例具有同質(zhì)可比性，并符合疫情調(diào)查或其他工作的要求。2.根據(jù)不同的目的建立不同的病例定義：根據(jù)工作處于流行病學(xué)調(diào)查的哪個階段；搜索病例；是否為了診斷和治療；是否為了常規(guī)監(jiān)測與報告等。5、 病例的發(fā)現(xiàn)與核實根據(jù)疾病本身的特點和發(fā)生地區(qū)情況，選擇合適的方法查找病歷。發(fā)現(xiàn)病人后應(yīng)積極救治隔離，并保護和密切觀察與病人有密切接觸者。發(fā)現(xiàn)病例

9、后要展開對病例的個案調(diào)查，目的是調(diào)查暴發(fā)的“來龍去脈”。6、 描述疾病的三間分布1、闡述哪些疾病正在流行，在何時、何地、何種人群中流行。2、從時間、地點、人群分布現(xiàn)場調(diào)查資料中進行描述。3、為探索突發(fā)公共衛(wèi)生事件提供系統(tǒng)的方法。4、可以明確事件所危害的人群，并提出有關(guān)病因、傳播方式的假設(shè)。七、建立假設(shè)及驗證假設(shè)建立關(guān)于該病的假設(shè)：A.危險因素來源、引起疾病的特殊暴露因素；B.傳播的方式和載體；C.假設(shè)可能致病的暴露因子；D.高危人群假設(shè)應(yīng)該具備的特征：A.合理性；B.被調(diào)查中的事實所支持（包括流行病學(xué)、實驗室和臨床特點）；C.能夠解釋大多數(shù)的病例建立假設(shè)的過程中應(yīng)注意：A.注意現(xiàn)場的觀察；B.

10、始終保持開放的思維，需要想象力；C.請教相關(guān)領(lǐng)域和專業(yè)的專家。D.一旦發(fā)現(xiàn)假設(shè)不準(zhǔn)確或錯誤，要及時予以調(diào)整。驗證假設(shè)：建立假設(shè)后就需要用分析流行病學(xué)來驗證假設(shè)。需考慮以下幾點：1、分析流行病學(xué)首先是考慮采用那種對照方法2、在什么情況下使用隊列對照，在什么情況下使用病例對照3、除隊列對照和病例對照之外分析流行病學(xué)還可以使用什么方法4、確定選擇方法后制定病例對照的個案調(diào)查表八、完善現(xiàn)場調(diào)查為使現(xiàn)場調(diào)查更加完善，則需進行更加詳細的調(diào)查，用多種方法調(diào)查高危人群，以期發(fā)現(xiàn)更多的病例，并力求發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)確、真實的受累人群。對于新發(fā)或不明原因的疾病，要進一步了解其自然史、病原學(xué)和傳播模式，對于已知疾病，要掌握其更

11、多的特征，如分析危險因素、評價診斷方法和測量控制措施的效果等。9、 實施控制措施現(xiàn)場調(diào)查最終目的是為了采取預(yù)防控制措施，防止疾病的發(fā)生流行，需要特別注意的是，實施控制措施與現(xiàn)場調(diào)查應(yīng)同步進行。在現(xiàn)場調(diào)查中一定要提出可操作、可行的、有效防治措施。根據(jù)調(diào)查結(jié)果提出有針對性的措施，以排除暴露源、減少人群暴露機會或防止進一步暴露，及時保護高危人群同時要考慮怎樣防止類似事件再次發(fā)生。10、 總結(jié)報告調(diào)查結(jié)束后，調(diào)查者應(yīng)盡快將調(diào)查過程整理成書面材料，記錄好暴發(fā)經(jīng)過、調(diào)查步驟和采取的控制措施及其效果，并分析此次調(diào)查的得失。總結(jié)報告要認真、全面、準(zhǔn)確、實事求是，成功的經(jīng)驗及值得借鑒之處，應(yīng)及時上報并力爭發(fā)表，

12、使得所有公共衛(wèi)生人員都能受益。第三題：流行病研究方法在病因中的作用(一)描述性研究描述性研究足利用常規(guī)記錄成通過特殊設(shè)計的調(diào)查收集資料，描述疾病在地區(qū)、時間和人群中的分布特點，也為病因提出線索或假說。常用的描述性研究方法有以下3種：1橫斷面研究就是對某人群疾病或健康的地區(qū)、時間利人群中的分布特征進行調(diào)查的一種最常見的描述性研究。它既可以是所有研究對象的普查，也可以是對部分研究對象的抽樣調(diào)查。2.生態(tài)學(xué)研究通過對某一自然群體與某些可能致病因素的相關(guān)分析來探索可能的病因，即以群體為觀察、分析的單倫，通過描述不同人群影響因素的暴露情況與疾病的頻率，分析該因素與疾病的關(guān)系。3.個案調(diào)查通常是對病因未明

13、的病例、病例的家庭及周圍環(huán)境進行的流行病學(xué)調(diào)查，從而得出病因初次線索。(二)分析性研究分析性研究是對描述性研究提出的病因線索或假說進一步在人群中進行驗證的方法;常用的研究方法有病例對照研究和隊列研究2種。1.病例對照研究是病因研究的重要的分析研究方法。是選定患有某病的病例和未患該病的對照，分別調(diào)查其既往暴露于某個(或某些)危險因子的情況及程度，以判斷暴露危險因子與某病有無關(guān)聯(lián)及其程度大小的一種觀察研究方法。病例對照研究可以廣泛地探索疾病的可疑因素，如在一次食物中毒的暴發(fā)中，可以從食譜中逐一探索哪一種食物可能是致中毒的因素。冠心病的研究中，在病因不明的階段，可廣泛從機體內(nèi)外諸因素中篩選可疑危險因

14、素，如家族遺傳史、個人患病史、飲食史、吸煙飲酒史、體力活動情況、職業(yè)史、經(jīng)濟情況和居住地等等;病例對照研究也可以深入檢驗?zāi)硞€或某幾個病因假說，經(jīng)過描述性研究或探索性的病例對照研究，初步形成病因假說后，可以利用精心設(shè)計的病例對照研究加以檢驗：比如經(jīng)過探索，發(fā)現(xiàn)吸煙與肺癌的發(fā)生關(guān)系極大，環(huán)境污染也可能與肺癌發(fā)病侖關(guān)。于是著重調(diào)查吸煙量、吸煙年限、吸煙方式、戒煙歷史、被動吸煙、吸煙種類等有關(guān)吸煙的詳細情況以印證吸煙與肺癌有關(guān)的假說。著重調(diào)查大氣污染程度、住宅居空面積、通風(fēng)習(xí)慣、廚房通風(fēng)程度、熱源種類、從事炊事操作時間等有關(guān)因素，以考察暴露于空氣污染的各種情況。2.隊列研究 隊列研究是選定暴露及未暴露

15、于某因素的兩種人群，追蹤其各自的發(fā)病結(jié)局，比較兩者發(fā)病結(jié)局的差異。從順而判定暴露因子與發(fā)病有無因果聯(lián)系及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察研究方法。它與病例對照研究一樣，主要用于檢驗病因假設(shè)。它在探求暴露因素與疾病的先后關(guān)系上可確定其因，再縱向前觀察而究其果，因此能助證暴露與疾病的因果關(guān)系。觀察能切實知道暴露在前，疾病發(fā)生在后，故從時間上，將符合因果聯(lián)系的一般規(guī)律，這一點恰好彌補了病例對照研究的缺陷。(3) 實驗性研究實驗性研究是驗證病因的方法，主要包括臨床試驗、現(xiàn)場試驗、社區(qū)試驗。臨床試驗是驗證病因最可靠的手段之一。臨床試驗通常局限在患病人群中，持續(xù)的時間可以較長，目的是了解某種治療措施的療效。例如研究某種

16、新型化療方法治療淋巴性白血病的效果?，F(xiàn)場干預(yù)試驗包括現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗。目的是為了觀察和評價干預(yù)措施的效果，同時也是驗證病因的重要方法。現(xiàn)場干預(yù)試驗往往在某個地區(qū)的所有人群中進行，持續(xù)時間一般較長，目的是通過干擾某些危險因素或施加某些保護措施，然后了解它們在人群中產(chǎn)生的預(yù)防效果。例如在飲用水中加氟防齲齒的人群試驗。由于現(xiàn)場干預(yù)試驗中難以貫徹隨機分配，故又有人稱它為半試驗性研究。3、 案例討論 案例 反應(yīng)停與先天性畸形關(guān)系的研究1、 目的 通過案例討論，熟悉對原因不明疾病病因的流行病學(xué)研究步驟和方法，并加深對各種流行病學(xué)研究方法應(yīng)用的理解。2、 討論題：（1） 案例中進行了哪些方面的研究？運用了

17、哪些流行病學(xué)方法？這些方法各有哪些優(yōu)缺點？ 描述性研究：A. 病例報告：病例報告是對臨床上某種罕見病的單個病例或少數(shù)病例的詳細介紹。1960年有人再一次德國兒科會議上，報告了2例這種畸形，作者報告未發(fā)現(xiàn)遺傳因素，也沒有發(fā)現(xiàn)血液的不相容和染色體異常。優(yōu)點：a.研究只涉及少數(shù)個案，因此比較簡單，可為研究者提供病因線索 c.可以采用多種研究方法進行研究，比較靈活機動，適合實踐工作者。缺點：a.研究采用定性的描述性分析，主觀性較強，難以作出具有普遍意義的、精確性的結(jié)論。 b.研究樣本小，代表性有限，難以用個案研究的結(jié)論推斷總體；B. 個案研究：美國有一例系一名德國婦女嫁給了美國人，隨身攜帶反應(yīng)停到了美

18、國，他服了該藥并生了雙胞胎，其中一個海豹畸形，另一個患十二指腸閉鎖到直腸肛瘺管。優(yōu)點：a.可以對典型案例進行深入細致的個別研究，避免成組研究的粗糙性。 b.可以進行縱向的系統(tǒng)跟蹤研究，避免橫向成組研究可能產(chǎn)生的偶然性。 C.可以采用多種研究方法進行研究，比較靈活機動，適合實踐工作者。缺點：a.研究采用定性的描述性分析，主觀性較強，難以作出具有普遍意義的、精確性的結(jié)論。 b.研究樣本小，代表性有限，難以用個案研究的結(jié)論推斷總體； C.研究常常涉及個人隱私或倫理道德問題；研究結(jié)論缺乏信度和效度檢驗。C. 病例系列研究：對原西德各醫(yī)學(xué)院小兒科和英聯(lián)邦3個中心統(tǒng)計發(fā)病數(shù)據(jù)。發(fā)現(xiàn)原西德幾乎每個兒科診所1

19、961年收治短肢畸形的嬰兒數(shù)都是1960年的約3倍。有研究顯示1949年到1959年平均每年發(fā)生4例短肢畸形，通常為單側(cè)受累。D. 歷史資料分析：案例中大部分病例都是來源于以前的病歷資料。如：分析病例時間分布的資料是來源于原西德的各醫(yī)學(xué)院小兒科和英聯(lián)邦3個中心統(tǒng)計發(fā)病數(shù)據(jù)，此即為歷史性的資料。優(yōu)點：a.可以利用現(xiàn)有的病例記錄等常規(guī)資料進行分析，省時、省力、同時節(jié)省費用。 b.獲取結(jié)果快，可為病因研究提供線索缺點：a.易發(fā)生信息偏倚，很對資料都可能不全。E. 現(xiàn)況研究：是通過對特定的時間，特定范圍內(nèi)人群中的健康狀況或疾病和有關(guān)因素的分布狀況的治療的收集、描述，從而為進一步的研究提供病因線索。資料

20、中對相應(yīng)年份，各地區(qū)疾病的發(fā)生狀況做了統(tǒng)計和描述。優(yōu)點：a.有較強的推廣意義，樣本估計整體的可信度高 b.有均衡可比的對照組 C.一次調(diào)查可觀察多種因素缺點：a.難以確定疾病與暴露因素的因果關(guān)系 b.不能獲得發(fā)病率資料 C.在研究中存在已經(jīng)發(fā)病而處于潛伏期或臨床前期但病人表現(xiàn)正常，在調(diào)查時而誤認為正常人的情況，易造成偏倚。F.生態(tài)學(xué)研究：是在群體的水平上研究某種暴露因素與疾病之間的關(guān)系，以群體為觀察和分析單位，通過描述不同人群中某種因素的暴露狀況與疾病的頻率，分析該暴露因素與疾病之間的關(guān)系。在案例中Leck IM和Millar ELM采用生態(tài)學(xué)分析方法來證明短肢畸形發(fā)生的頻率與反應(yīng)停銷售量成正

21、比的關(guān)系。Smithells Rw研究顯示1960-1962年每4個月短肢畸形和小耳畸形的嬰兒數(shù)和相應(yīng)的9個月前銷售給該地區(qū)批發(fā)商的反應(yīng)停數(shù)量間的關(guān)系，到1961年初銷售量穩(wěn)定上升，約9個月后畸形發(fā)生率達高峰，此后銷售量穩(wěn)定下降，1962年后期畸形發(fā)生率為最低。優(yōu)點：a.生態(tài)學(xué)研究?？蓱?yīng)用常規(guī)資料或現(xiàn)成資料來進行研究，因而節(jié)省時間、人力和物力，可以較快得到結(jié)果。 b.生態(tài)學(xué)研究對不明原因的疾病可提供病因線索以供深入研究。 c.對個人暴露劑量無法測量時的情況，生態(tài)學(xué)研究是唯一可供選擇的研究方法。 d.當(dāng)一個人群中暴露因素變異范圍很小時，很難測量其與疾病的關(guān)系，此時應(yīng)用生態(tài) 學(xué)研究。 e.生態(tài)學(xué)研

22、究適用于群體干預(yù)措施的效果評價。 f.在疾病監(jiān)測中，生態(tài)學(xué)趨勢研究可以估計疾病發(fā)展趨勢。缺點：a.生態(tài)學(xué)謬誤：是由于生態(tài)學(xué)研究是以不同情況個體的“集合”二承德群體為研究和分析單位，以及存在著的混雜因素等原因而造成研究結(jié)果與真實情況不符。 b.混雜因素往往難以控制 c.生態(tài)學(xué)研究難以確定兩變量之間的因果關(guān)系分析性研究A. 病例對照研究案例中，Weiker H等報告了一項正式的病例報告研究：他們分析了放射線、避孕藥、墮胎藥、去污劑等因素，最后只有反應(yīng)停有意義。優(yōu)點：a.適用于罕見病的研究 b.相對更省錢、省力、省時，并較易實施 c.對研究對象多無害 d.可以同時研究一種疾病與多種因素的關(guān)系，適合探

23、索性病因研究。 e.可以檢驗暴露因素與疾病的關(guān)系缺點：a.不適于人群中暴露很低的疾病研究 b.難以避免選擇偏倚 c.易發(fā)生信息偏倚 d.論證因果關(guān)系的能力沒有隊列研究強 e.不能疾病組合非疾病組的發(fā)病率B.歷史性隊列研究1963年MCBride WG報告了他們在澳大利亞悉尼婦科醫(yī)院進行的一次10年的回顧性縱向觀察研究。顯示孕期服用過反應(yīng)停發(fā)生短肢畸形的危險是未服用的146倍。優(yōu)點：a.對因果關(guān)系論證能力較強，可論證因果關(guān)系。 b.樣本量大，結(jié)果較穩(wěn)定 c.有助于了解疾病自然史，可以研究一種因素與多種疾病之間的關(guān)系 d.可以直接獲得暴露組和非暴露組的發(fā)病率和死亡率，可直接計算出RR和AR等反映疾

24、病危險關(guān)聯(lián)的指標(biāo)，可以充分而直接分析暴露的病因作用 e.一般不存在回憶偏倚缺點：a.不適用于發(fā)病率很低的疾病的病因研究 b.由于消耗較大，故對研究設(shè)計的要求更嚴(yán)密 c.耗費大量的人力、物力、財力和時間，其組織和后勤工作亦相當(dāng)艱巨 d.由于隨訪時間比較長，對象不容易保持依從性，易產(chǎn)生各種失訪偏倚，同時研究時間較長，研究對象容易在研究過程中改變他們的態(tài)度。實驗性研究海豹畸形的流行促使很多學(xué)者進行了動物的實驗研究。Bignami G等對兔子和大鼠進行了實驗；Boylen JB 等一直在研究反應(yīng)停對發(fā)育雞胚可能的致畸效應(yīng)等。優(yōu)點：a.由于實驗性研究的采用了隨機化抽樣以及隨機化分組，因此具有更高的可比性

25、，能較好的控制實驗中的混雜和偏倚。 b.為前瞻性的研究，具有更高的論證強度 c.有助于了解疾病的自然史，可以獲得一種干預(yù)與多種疾病之間的關(guān)系。缺點：a.整個實驗難度高，耗費大，控制嚴(yán) b.難以獲得完全隨機無偏的樣本 c.由于試驗時間較長，人群數(shù)量較大，因此易發(fā)生失訪偏倚，人群依從性不易做好 d.由于研究因素是研究者為實現(xiàn)研究目的而施加給研究對象的，故易涉及倫理道德問題(2) 從判斷因果關(guān)系的標(biāo)準(zhǔn)來分析案例中疾病因素的關(guān)系因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)聯(lián)的時序性：Leck IM和Millar ELM采用生態(tài)學(xué)分析方法來證明短肢畸形發(fā)生的頻率與反應(yīng)停銷售量成正比的關(guān)系中顯示，隨著反應(yīng)停供應(yīng)量的增加，短肢畸形

26、的發(fā)生例數(shù)也在增加，而且反應(yīng)停銷售量的增加是出現(xiàn)在短肢畸形曲線上升之前。而且有研究資料顯示1960-1962年每4個月短肢畸形和小耳畸形的嬰兒數(shù)和相應(yīng)的9個月前銷售給該地區(qū)批發(fā)商的反應(yīng)停數(shù)量間的關(guān)系，到1961年初銷售量穩(wěn)定上升，約9個月后畸形發(fā)生率達高峰，此后銷售量穩(wěn)定下降，1962年后期畸形發(fā)生率為最低。Davis相Dobbling提供了原西德的資料，證明隨著反應(yīng)停銷售量的上升，短肢畸形病例數(shù)亦隨之上升，兩條曲線相隔3個季度，恰與病例母親的懷孕期相吻合。1961年12月，市場停止出售反應(yīng)停，1962年下半年以后出生的嬰兒則很少發(fā)生短肢畸形。Lenz W最初的研究也表明，他的短肢畸形病例中約

27、20%其母親妊娠期服用過反應(yīng)停。關(guān)聯(lián)的強度：關(guān)聯(lián)的強度越大，存在的因果關(guān)系的可能性越小。在本案例中Weiker H等報告了一項正式的病例報告研究：他們分析了放射線、避孕藥、墮胎藥、去污劑等因素，最后只有反應(yīng)停有意義，其OR值為13.9。1963年MCBride WG報告了他們在澳大利亞悉尼婦科醫(yī)院進行的一次10年的回顧性縱向觀察研究。顯示孕期服用過反應(yīng)停發(fā)生短肢畸形的危險是未服用的146倍。關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性：指某因素與疾病的關(guān)聯(lián)在不同研究背景下、不同的研究者用不同的研究方法均可獲得一致的結(jié)論。Weiker H等的病例報告研究和1963年MCBride WG的回顧性縱向觀察研究均顯示孕期服用過反應(yīng)

28、停引起短肢畸形的危險性上升。Leck IM和Millar ELM采用生態(tài)學(xué)分析方法來證明短肢畸形發(fā)生的頻率與反應(yīng)停銷售量之間的關(guān)系與Smithells Rw做的反應(yīng)停由市場撤出與胎兒畸形的關(guān)系和Davis提供的原西德資料顯示的反應(yīng)停銷售量與短肢畸形發(fā)生的關(guān)系均顯示反應(yīng)停與短肢畸形存在著聯(lián)系。關(guān)聯(lián)的特異性：是指某因素只能引起某種特定的疾病，也就是說某種疾病的發(fā)生必須有某種因素的暴露才會出現(xiàn)。案例中Weiker H等報告了一項正式的病例報告研究：他們分析了放射線、避孕藥、墮胎藥、去污劑等因素，最后只有反應(yīng)停有意義。而且多個報告顯示出生兒出現(xiàn)海豹短肢畸形之前，大部分相應(yīng)的孕婦均有反應(yīng)停服用史。而且L

29、eck IM和Millar ELM采用生態(tài)學(xué)分析方法來證明短肢畸形發(fā)生的頻率與反應(yīng)停銷售量成正比的關(guān)系。Smithells Rw研究顯示1960-1962年每4個月短肢畸形和小耳畸形的嬰兒數(shù)和相應(yīng)的9個月前銷售給該地區(qū)批發(fā)商的反應(yīng)停數(shù)量間的關(guān)系，到1961年初銷售量穩(wěn)定上升，約9個月后畸形發(fā)生率達高峰，此后銷售量穩(wěn)定下降，1962年后期畸形發(fā)生率為最低。Davis提供的原西德資料,證明隨著反應(yīng)停銷售量的上升，短肢畸形病例數(shù)亦隨之上升。劑量-反應(yīng)關(guān)系：研究顯示劑量的大小和畸形嚴(yán)重程度之間似無關(guān)系。但是畸形的形態(tài)學(xué)類型與攝入時間密切相關(guān)Taussing和Renz經(jīng)過細致的研究，發(fā)現(xiàn)畸形的形態(tài)類型基

30、本是攝入時間的一個函數(shù)。某次月經(jīng)來潮后35-36天服用反應(yīng)停則易發(fā)生外耳缺少，腦神經(jīng)麻痹；再晚3-5天后短肢畸形最多，主要是上肢受累；再晚1-2天，下肢畸形多見。藥物敏感期終止于末次月經(jīng)來潮后的48-50天，此時易發(fā)生拇指發(fā)育不全及直腸肛門狹窄。生物學(xué)合理性：指能從生物學(xué)發(fā)病機制上建立因果關(guān)聯(lián)的合理性。Hunter TAT的研究認為該藥及其分解產(chǎn)物對分裂細胞，特別是迅速分裂的胎兒細胞有很大影響。Williams RT從服用反應(yīng)停的兔、大鼠、人類尿中得到與反應(yīng)停羥基化合物有關(guān)的3-經(jīng)基鈦酸，單在兔尿中發(fā)現(xiàn)了至少15中反應(yīng)停代謝產(chǎn)物，其中12種已鑒別出來。這些物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，使作者認為，在生理PH值下反應(yīng)停是不穩(wěn)定的。事實上反應(yīng)停在PH2-6時是穩(wěn)定的，PH6.5以上自動