單純皰疹病毒感染

1、單純皰疹病毒感染 屬于皰疹病毒科的以人類為自然宿主的皰疹病毒共有6型：單純皰疹病毒型和型、巨細(xì)胞病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、EB病毒及人皰疹病毒6型。本節(jié)主要討論單純皰疹病毒（Herpes simplex virus,HSV)對胎兒及新生兒的影響。 單純皰疹病毒型多引起腰部以上的皮膚皰疹和眼、口腔皰疹。型多引起腰部以下的皮膚皰疹。與胎兒和新生兒有關(guān)的主要是型，但型有進(jìn)也可引起先天懷和新生兒皰疹。 單純皰疹病毒較易分離，接種于組織培養(yǎng)（原代兔腎細(xì)胞、雞胚細(xì)胞、羊膜細(xì)胞或Hela細(xì)胞、WI-38細(xì)胞等）中2448小時(shí)即可出現(xiàn)病變。直接熒光抗體法更可于2小時(shí)內(nèi)得出結(jié)果，不但可確定為單純皰疹病毒，而且可

2、分清型或型。應(yīng)用HSV-DNA酶切電泳圖形分析法，不但可鑒別、兩型，而且可檢測出同型中不同株的差異，故可用于分子流行病學(xué)調(diào)查。 單純皰疹病毒在人群中廣泛存在，人是唯一的宿主。病人及帶毒者是唯一的傳染源。除皮疹皰液外，唾液、尿和糞便中也都含有病毒。傳染方式很多，主要是通過皮膚、粘膜的直接接觸。由于帶毒者和隱性感染的廣泛存在，加上傳播方式很多，且無可靠的疫苗，故預(yù)防較難。 單純皰疹病毒主要侵犯起源于外胚層的組織，如皮膚、粘膜、眼和神經(jīng)系統(tǒng)。人體的特異性細(xì)胞免疫對于HSV感染的限局和中止有重要作用，因此免疫功能正常者的原發(fā)感染常為局部感染，免疫未成熟的新生兒、免疫功能低下和高度營養(yǎng)不良者則可形成全身

3、播散性感染。原發(fā)性局部感染的患者中也有一部分伴有病毒血癥。原發(fā)性感染后的體液免疫可清除體內(nèi)大部病毒，而小部分病毒常潛伏在局部感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi)，如三叉神經(jīng)節(jié)、頸上神經(jīng)節(jié)、迷走神經(jīng)節(jié)、骶神經(jīng)節(jié)等。在某些因素，如發(fā)熱、日曬、創(chuàng)傷、月經(jīng)、情緒激動(dòng)、手術(shù)等刺激下，病毒可在神經(jīng)節(jié)內(nèi)被激活，沿軸突向其支配的周圍組織擴(kuò)散而引起復(fù)發(fā)，故復(fù)發(fā)總是在相同部位反復(fù)發(fā)生，而且在皰疹發(fā)生前常有局部皮膚的感覺異常。這種復(fù)發(fā)多不伴有病毒血癥。 因此，如果孕婦罹患原發(fā)性皰疹病毒感染，病毒就有可能在病毒血癥期間通過胎盤感染胎兒而形成先天感染。如果孕婦產(chǎn)道中皰疹病毒（原發(fā)感染或復(fù)發(fā)均可），則病毒可于分娩過程中感染新生兒而引起新生兒感染

4、。無論是先天感染或新生兒感染，預(yù)后都較差。 （一）先天性單純皰疹病毒感染 1、臨床表現(xiàn)與診斷 根據(jù)受染的胎齡不同可有不同的臨床表現(xiàn)。如妊娠頭8周受染則可發(fā)生先天畸形，如妊娠晚期受染則可與新生兒受染相似。一般主要有以下表現(xiàn)：小頭、小眼、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、晶狀體混濁、心臟異常（如動(dòng)脈導(dǎo)管未閉）、顱內(nèi)鈣化、肢體異常（如短指或短趾）、癲癇發(fā)作、痙攣性肢體癱瘓、精神性運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩（psychomotor retardation)、子宮內(nèi)發(fā)育遲緩、體溫不穩(wěn)、腦發(fā)育不良、腦積水、精神神經(jīng)障礙、角膜翳形成、肝脾腫大、肺炎、出生時(shí)或生后不久出現(xiàn)皰疹等。此外，流產(chǎn)、早產(chǎn)亦很常見。 關(guān)于診斷，由于臨床表現(xiàn)與先天性弓形

5、體病、先天性風(fēng)疹及先天性巨細(xì)胞病毒感染都很類似，甚至有人建議統(tǒng)稱為TORCH綜合征（弓形體、風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹綜合征），因此單從臨床表現(xiàn)很難確診，而主要依靠病毒學(xué)和血清學(xué)檢查。如新生兒病毒分離陽性或血中抗單純皰疹I(lǐng)gM抗體陽性即可確診。直接熒光抗體法檢測病毒抗原亦可迅速診斷。 2、預(yù)防和治療 如上所述，先天感染主要是通過病毒血癥，而只有原發(fā)感染時(shí)才出現(xiàn)病毒血癥，因此，孕婦的原發(fā)性單純皰疹病毒感染的發(fā)現(xiàn)與確診非常重要。一般說來，原發(fā)性感染的臨床表現(xiàn)常比較重，且常伴有全身反應(yīng)，如發(fā)熱，全身不適等。局部癥狀則常有尿痛，白帶，陰部疼痛，腹股溝淋巴結(jié)腫大，外陰、會陰、腰部、臀部、陰道皰疹等。但子

6、宮頸皰疹癥狀較少，常易被忽視。另外也有不少病人，雖屬原發(fā)感染癥狀也極輕微，甚至毫無癥狀，亦易被忽視。因此原發(fā)感染主要依靠血清學(xué)診斷，如抗單純皰疹病毒IgM抗體陽性常提示為原發(fā)感染。一般抗體在病程中由陰性轉(zhuǎn)為陽性亦可協(xié)助診斷。而復(fù)發(fā)或再感染時(shí)，發(fā)病時(shí)和發(fā)病前一般抗體即可陽性。 但是，孕婦罹患原發(fā)感染并非一定感染胎兒。如有人報(bào)告14例原發(fā)感染之孕婦（其中3例為妊娠早期），所有新生兒均未受染，提示，即使是原發(fā)感染，經(jīng)胎盤傳播也不是很常見的，其原因尚不清楚?？赡苋缟纤?，即使是原發(fā)感染，也不一定發(fā)生明顯的病毒血癥。另外，單純皰疹病毒通過胎盤的能力也還值得進(jìn)一步研究。 根據(jù)以上情況，如證實(shí)孕婦為原發(fā)感染

7、，則應(yīng)進(jìn)行羊水檢查，如羊水中病毒分離陽性，則應(yīng)考慮終止妊娠，雖然文獻(xiàn)中也有人報(bào)告，羊水中單純皰疹病毒陽性而小兒正常。 先天感染亦可由子宮頸上行感染。此多發(fā)生于破水后。有人認(rèn)為，如破水后6小時(shí)以上才進(jìn)行剖腹產(chǎn)，則新生兒感染單純皰疹的機(jī)率與經(jīng)產(chǎn)道分娩同，提示已經(jīng)發(fā)生了上行感染。 治療 目前認(rèn)為對單純皰疹病毒感染可能有效的藥物有：局部應(yīng)用皰疹凈、阿糖腺苷（vidarabine）、干擾素、無環(huán)鳥苷（acycloguanosine,acyclovir)等。其中干擾素尚無臨床試用的報(bào)告，阿糖腺苷及acylovir對全身性單純皰疹病毒感染及皰疹性腦炎似有較好的療效（參閱以下“新生兒單純皰疹病毒感染”）。但是

8、這類藥物只能中止皰疹病毒的感染，對于已經(jīng)形成的發(fā)育缺陷則無能為力。在以后的發(fā)育過程中有些缺陷可能被代償或彌補(bǔ)，有些則持續(xù)存在。 （二）新生兒單純皰疹病毒感染 1、臨床表現(xiàn)與診斷 臨床表現(xiàn)可分為三種類型：全身播散型：主為內(nèi)臟受侵，表現(xiàn)為肝炎（血清轉(zhuǎn)氨酶升高或/和黃疸、肝脾腫大）。肺炎（呼吸困難、紫紺）、彌散性血管內(nèi)凝血（紫癜、血小板減少、血尿、血便）、心包炎、循環(huán)衰竭以及全身中毒癥狀（精神萎靡、吸乳差、嘔吐、腹瀉、驚厥、昏迷）等。此型可同時(shí)合并皰疹性腦炎，亦可不合并。皮膚、粘膜皰前也同樣可有可無；中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染型：常表現(xiàn)為腦膜腦炎（昏迷、抽搐、病理反射、視神經(jīng)乳頭水腫、囟門隆起等，腦脊液常呈病

9、毒性感染之改變）。此型可合并皮膚、粘膜皰疹，亦可不合并；單純皰疹型：僅于皮膚、眼睛或口腔等處出現(xiàn)單純皰疹。皰疹部位有時(shí)與分娩時(shí)先露部位有關(guān)，頭位分娩者常在頭部，臀位分娩者常在臀部及肛周。病變與成人同，偶可變成膿皰及大皰。皮疹可迅速剝脫而造成診斷困難。 三型中以型較為常見，兩型可占總數(shù)的3/4以上。病死率分另為80%及30%。幸存者也常有遺有嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害和眼睛損害（較少）。 母親產(chǎn)道有皰疹或單純皰疹病毒陽性者診斷較易。發(fā)病后皮膚、粘膜伴有典型皰疹病變者診斷也不太困難。但確診還必須病毒學(xué)和血清學(xué)證明。對于沒有皮疹的患者或皮疹非常不典型的患者則主要靠病毒學(xué)與血清學(xué)的材料。如果病毒分離陽性或

10、/和新生兒血液中出現(xiàn)特異性IgM抗體，或一般抗HSV抗體在病程中有4倍以上的升高均可協(xié)助診斷。 HSV的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)診斷比較困難。既往多采取顳葉腦組織進(jìn)行病毒分離或檢測特異性抗原、腦脊液分離病毒或檢測特異性抗原雖亦可確診，但陽性率太低，可能由于病毒量太少。1990年開始有人應(yīng)用PCR（聚合酶鏈反應(yīng)）法擴(kuò)增腦脊液中的病毒核酸，然后用特異性探針進(jìn)行雜交，結(jié)果4例經(jīng)腦活檢或尸解證實(shí)的單純皰疹性腦炎全部陽性，6例對照全部陰性。以后有人報(bào)告應(yīng)用巢式聚合酶鏈反應(yīng)（nest PCR),認(rèn)為可以進(jìn)一步提高靈敏性，值得進(jìn)一步試用。 2、預(yù)防 新生兒皰疹主要經(jīng)產(chǎn)道感染，此外亦可生后受染（如醫(yī)院內(nèi)交叉

11、感染）。如前所述，妊娠本身有時(shí)也可引起皰疹復(fù)發(fā)，故孕婦發(fā)生皰疹的機(jī)會較多。有人報(bào)告，妊娠后20周產(chǎn)道皰疹病毒的陽性率可達(dá)1%，相當(dāng)于同年齡組非經(jīng)產(chǎn)婦女的三倍。產(chǎn)道有病毒存在對新生兒的威脅很大，新生兒受染率較高，故有人主張，凡發(fā)娩時(shí)產(chǎn)道有皰疹者或皰疹病毒陽性者均應(yīng)進(jìn)行剖腹產(chǎn)。如有人提出，對于皰疹病毒陽性的孕婦，由妊娠36周開始，每周分離病毒一次，然后根據(jù)分娩前的最后一次病毒分離結(jié)果決定分娩途徑：如陽性即進(jìn)行剖宮產(chǎn)，如陰性即進(jìn)行正常分娩。作者認(rèn)為，應(yīng)用此種方法基本上可保證新生兒不受感染。作者應(yīng)用此法觀察了58次妊娠合并單純皰疹感染的孕婦，共分娩60個(gè)新生兒，均未感染單純皰疹。58次分娩中25次正常

12、分娩，剖腹產(chǎn)33次（其中9次由于產(chǎn)科原因）。關(guān)于母親有皰疹感染能否哺乳的問題，作者認(rèn)為，只要注意隔離：穿隔離衣，戴手套，仔細(xì)洗手，仍可喂奶。在作者所觀察的60例新生兒中，有35例為母乳喂養(yǎng)，其中13例母親正有單純皰疹感染，但新生兒均未感染。 3、治療 如前所述，目前認(rèn)為對全身性單純皰疹病毒感染的有效藥物有兩種，一是阿糖腺苷，一是acyclovir。從理論上干擾素也可能有效，但尚缺乏臨床應(yīng)用的報(bào)告。 關(guān)于阿糖腺苷，有人（Whitley,1980）曾試用于31例新生兒單純皰疹病毒感染，并輸液時(shí)間不少于12小時(shí)。結(jié)果：全身播散性患兒：治療組8/14（57%）病死，對照組11/13（85%）病死。幸存

13、者中，治療組4/6有后遺癥（1例有痙攣，2例有小頭、癲癇發(fā)作、痙攣、失明，1例有嚴(yán)重腦損傷及尿崩癥），對照組中1/2有后遺癥（小頭、癲癇發(fā)作、失明、耳聾）。故總的看來此型的預(yù)后不好。但中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染型則不同，病死率治療組僅1/10，而對照組則為3/6；后遺癥治療組為4/9（小頭、癲癇發(fā)作、痙攣及失明），對照組2/3（1例偏癱，1例小頭、痙攣）。如將兩型合并計(jì)算，則治療組有7/24（29%）小兒健在，對照組僅2/19（11%）。提示，阿糖腺苷治療確有一定好處。至于單純皰疹型，治療組似亦較對照組為優(yōu)，兩組雖均無病死者，但對照組8例中有3例，其皮膚、粘膜皰疹恢復(fù)后1年內(nèi)卻發(fā)生了脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎和/或

14、神經(jīng)系統(tǒng)損害，其中2例發(fā)展至痙攣和失明，1例發(fā)展為小并沒有及痙攣。眼中未分離到病毒，也一直沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的臨床表現(xiàn)或腦脊液異常。提示有些單純皰疹性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可能是亞臨床型的，這些病兒以后仍可能發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損害和智力障礙，值得注意。單純皰疹型治療組有4例，均健在，僅1例于2歲時(shí)發(fā)生了輕度的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎。提示，即使是單純皰疹型患兒似亦值得進(jìn)行阿糖腺苷的治療。在整個(gè)治療過程中，作者未觀察到像成人治療過程中的那些胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，也未見到對骨髓、肝、腎功能的影響，血紅蛋白、白細(xì)胞、肌酐、尿素氮也均與對照組同。其他報(bào)告也均證實(shí)阿糖腺苷對皰疹病毒感染有較好的治療作用，如有人（Whit

15、ley,1981)兩次報(bào)告本藥單純皰疹性腦炎的效果，第一次18例，第二次75例，診斷均經(jīng)腦活檢病毒分離證實(shí)。治療后1月的病死率分別為28%及33%，而對照組為70%。治療組共存活56例，其中30例正常。16例有中度后遺癥，10例有嚴(yán)重后遺癥。 亦有人報(bào)告阿糖黃嘌呤核苷（hypoxanthine araleinoside,ARA-R）療效與阿糖腺苷相似，劑量也一樣，而毒性較少。 關(guān)于無環(huán)鳥苷（acyclovir）目前雖未見到對先天性單純皰疹感染療效的報(bào)道，便對有免疫缺陷病人單純皰疹病毒感染療效的報(bào)道提示此藥還是有希望的，如有人曾對心臟移植伴有單純皰疹病毒感染的病人進(jìn)行過對照觀察，藥物劑量為250mg/m2，每8小時(shí)靜脈點(diǎn)滴一次，點(diǎn)滴時(shí)間為1小時(shí)，共用7天，結(jié)果，病毒均于治療后5日內(nèi)消失，病變也迅速好轉(zhuǎn)，與對照組有明顯差異。作者并對血清藥物進(jìn)行濃度測定，發(fā)現(xiàn)血清藥物濃度高峰為4.840.1m，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過對單純皰疹病毒型及型的50%抑制嘗試（分別為0.1及1.0m）。也有人認(rèn)為，此藥還可用于單純皰疹復(fù)發(fā)的預(yù)防。如有人對抗-HSV陽性的骨髓移植病人進(jìn)行觀察，10例于移植前3日開始給藥，劑量及給藥方法同上，共給藥18日，另10例為對照。結(jié)果給藥組無1例有皰疹感染，對照組則有7例。也有人報(bào)告用5%的Acyclo