抗慢性心功能不全藥(已打印,藥理學)

1、.,抗慢性心功能不全藥 Treatment of chronic or congestive heart failure,.,慢性心功能不全 （chronic or congestive heart failure，CHF）,多種病因引起的心臟疾病的終末階段。由于心臟泵血功能低下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時又是一種超負荷心臟病, 心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。,.,病因,各種原因引起的心臟負荷加重和心肌病變都可導致慢性心功能不全。,.,加重心臟負荷的疾病:,二尖瓣和主動脈瓣閉鎖不全或狹窄肺動脈狹窄 高血壓病 肺動脈高壓（如肺氣

2、腫） 甲狀腺功能亢進 嚴重貧血,.,心肌病變 :,風濕性或病毒性心肌炎 心肌?。ㄈ缈松讲。?心肌缺血或梗塞（冠心?。?心肌代謝障礙（維生素B1缺乏）,.,慢性心功能不全早期,代償機制: 心肌增生肥厚 反射性興奮交感神經(jīng) 激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng) 使心輸出量和血壓適應組織代謝的需要，稱為代償期。,.,慢性心功能不全失代償期,代償功能有限，過強的代償會加重心臟負擔，使心肌收縮和舒張功能進一步降低，形成惡性循環(huán)，最終導致失代償，使動脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)瘀血，產(chǎn)生一系列癥狀。,.,影響心功能的幾種因素：,1. 收縮性 收縮性由興奮收縮偶聯(lián)決定，關鍵物質是鈣。心肌細胞內鈣增多，收縮性增強，相反則

3、減弱。 收縮性反映在收縮時心肌的張力和肌纖維縮短的速率上。 心功能不全時，心肌的收縮性下降。,.,影響心功能的幾種因素：,2. 心率 每分輸出量是每搏輸出量與心率的乘積。 心率加快在一定范圍內能增加每分輸出量，但超過一定限度，如超過120次/分，反而使每分輸出量減少。 心功能不全時，心率是加快的。,.,影響心功能的幾種因素：,3. 前負荷 肌纖維在收縮前受到的牽引力，即肌纖維處于被拉長的狀態(tài)，在一定的初長度下進入收縮。 心肌的初長度取決于收縮前進入心室的血液量，或由這些血量在心室內所形成的側壓力。 心功能不全時，前負荷增加。,.,影響心功能的幾種因素：,4. 后負荷 是肌纖維在收縮時所遇到的負

4、荷或阻力，后負荷能阻礙肌肉收縮時的縮短。 對心室肌而言，后負荷是主動脈壓或全身血管阻力。 心功能不全時，后負荷常有所增加。,心 肌 病 變,心臟前、后負荷,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,（擴血管藥）,（利尿藥，醛固酮受體拮抗劑）,(ACEI，AT1拮抗藥),（受體阻斷藥）,(ACEI),（正性肌力藥物）,CHF的病理生理機制及藥物作用環(huán)節(jié),.,治療CHF藥物的分類,作用于血管緊張素系統(tǒng)的藥物 血管緊張素轉化酶抑制藥 卡托普利等 血管緊張素受體阻斷藥 氯沙坦、纈沙坦等 強心苷類 地高辛等 利尿藥 噻嗪類 受體阻斷藥 美托洛爾等 血管擴張藥 硝普鈉等,.,治療CHF藥物的分類,其他治療CHF藥 受體激動藥：多

5、巴酚丁胺 多巴胺類：異波帕明 磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng) 鈣增敏劑：匹莫苯 鈣通道阻滯藥：氨氯地平,.,血管緊張素轉化酶抑制藥 卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等,抗CHF的作用機制 抑制AngI轉化酶的活性： AngII生成 降低兒茶酚胺、加壓素、ET1含量,恢復下調1 緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解 醛固酮生成；恢復心鈉肽含量及清除自由基 改善血流動力學：全身血管阻力，CO，室 壁張力，腎血流等。 抑制并逆轉心肌肥厚及心室重構,效應,AT1受體,ACE,Ang原,Ang,Ang ,腎素,糜酶,醛固酮,促生長 促心肌肥厚,ACEI,醛固酮受體,螺內酯

6、,AT1受體 拮抗藥,緩激肽,失活肽,NO,PGI2,ACE,RAS,激肽系統(tǒng),作用于RAS系統(tǒng)藥物主要作用,抗血管增殖,抗生長,.,ACEI逆轉重構肥厚的機制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，參與細胞生長、分化、增生的調控。 1、ACEI AngII 細胞內DNA，RNA含 量 蛋白質合成促生長作用 2、ACEI AngII 原癌基因c-fos, c-myc, c-jun表達 細胞生長增殖,.,AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點,不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的Ang，同樣拮抗非 ACE 途徑(食糜酶)產(chǎn)生的Ang； 不良反應少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等 抗CHF作用類似ACEI，降低

7、患者再住院率和病死率 藥物有：氯沙坦（losartar）, 維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）, 伊白沙坦（irbesartan）,.,強心苷類 cardiac glycosides,來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。,甾核 Steroid,不飽和內酯環(huán) Lactone ring,三分子洋地黃毒糖 tri-digitoxose (苷元的作用強度和時間）,Chemical structure of Digoxin

8、,苷元 aglycone (正性肌力),（C3 、C14) OH；C17具構型。否則苷元失去強心作用。,.,不同強心苷類甾核上的羥基數(shù)與體內過程比較表 藥物 羥基 吸收率 蛋白結合 肝腸循環(huán) 生物轉化 腎排出 血漿 (%) (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黃毒苷 1 90100 97 27 3070 10 57d 地高辛 2 6085 45ng/ml -停藥； 3.注意藥物相互作用： 奎尼?。?0%患者血藥濃度提高一倍合用時減少地高辛用量 30-50%。 排鉀利尿藥：低血鉀 加重毒性，注意補鉀； 鈣阻滯劑：維拉帕米抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌減量50%； 肝藥酶誘導劑：消膽胺類樹脂-吸

9、附劑-血藥濃度。,【中毒預防措施】,.,利尿藥(Diuretics),1. Effects on CHF 血容量 前負荷 血管擴張 后負荷 （促鈉，血管 內Ca2+） 2. Clinical uses： 輕度CHF： 噻嗪類 急性或嚴重CHF：呋塞米 /螺內酯,.,血管擴張藥,特點： （1）易產(chǎn)生耐受性，作用短，長期療效不佳 （2）不良反應多：反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等； （3）主要用于對正性肌力藥物，利尿藥無效的頑固性心衰病人。,.,血管擴張藥,【抗CHF機制】 擴張V回心血量心臟前負荷肺淤血；（用于肺壓明顯升高，肺淤血明顯者） 擴張小A外周阻力后負荷COA供血(用于CO明顯減

10、少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要擴V。肼屈嗪：主要擴A。 硝普鈉：擴A、V。哌唑嗪：擴A、V。,.,-Blocker,【Effect and Mechanism】 拮抗CHF時過高的交感神經(jīng)活性 （HR、心肌收縮力、腎素分泌 、 RAS） 上調受體，抗心律失常 卡維地洛兼有阻斷受體、抗生長及抗氧自由基等作用，長期應用降低死亡率，提高生存率。 可選用的受體藥物：拉貝洛爾（labetalol）、卡維洛爾（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）,.,Clinical Uses: 用于心功能-級的患者，基礎病因為擴張型心肌病者尤為合適 用于已采取了標準的利尿劑+ACEI+digo

11、xin治療的非臥床的、穩(wěn)定的心衰患者。 注意： 應用初期可出現(xiàn)（第3-5周內）心功能惡化，須小量給藥，逐漸增量到最大耐受劑量（數(shù)月內）。 不能突停。,-Blocker,.,其他抗CHF藥物,磷酸二酯酶抑制藥 抑制磷酸二酯 (PDE ) cAMP正 性肌力和擴血管外周阻力心輸出量。 用于心衰短時間的支持療法，尤其對強心苷、 利尿藥、擴血管藥反應差者。 長期應用可增加死亡率，縮短生存時間。 氨力農(nóng)(amrinone) 、米力農(nóng)(milrinone),.,鈣通道阻滯藥（CCB）,短效CCB如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF治療 長效CCB如氨氯地平等作用出現(xiàn)緩慢而持久，在治療CHF時不伴有不利的神經(jīng)激素方面作用，且可逆轉心肌肥厚。,.,鈣增敏劑,增加肌鈣蛋白C對鈣離子敏感性，增加收縮力但 不增加能量消耗，但具舒張延緩和提高舒張期張 力副作用。多數(shù)還兼具PDE抑制作用 常用藥：匹莫苯、硫馬唑、噻唑嗪酮 受體激動藥 多巴酚丁胺、異波帕胺,心力衰竭治療建議概要（2002） 不同心功能分級心力衰竭患者的治療 心功能級：控制危險因素；ACE抑制劑。 心功能級：ACE抑制劑；利尿劑；-受體阻滯劑；地高辛用或不用。 心功能級：ACE抑制劑；利尿劑；-受體