從羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療

1、從羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)角度分析腸易激綜合征的藥物治療現(xiàn)狀,鄒多武 第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科,討論的問題,羅馬IV對(duì)IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂及其意義 根據(jù)IBS主要癥狀及其潛在機(jī)制的治療策略,功能性腸?。‵BD）,Irritable bowel syndrome (IBS) Functional constipation (FC) Functional diarrhea (FDr) Functional abdominal bloating/distention (FAB/D) Unspecified functional bowel disorder (U-FBD) Opioid induced co

2、nstipation (OIC),Lacy, Mearin et al., Gastroenterology 2016,腸易激綜合征(IBS) 是臨床常見的功能性腸道疾病,1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組。中華消化雜志，2008，28（1）：38-40。 2. 何宛蓉，等。胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2012，21（1）：83-88。,IBS的羅馬IV診斷標(biāo)準(zhǔn),Lacy BE et al. Gastroenterology,2016;150:13931407.,反復(fù)發(fā)作的腹痛，過去3個(gè)月內(nèi)每周發(fā)作至少1天, 伴有以下兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上： 與排便有關(guān) 發(fā)作伴隨排便頻率的改變 發(fā)作伴隨大便性狀的改變

3、在診斷之前癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月，且近3個(gè)月癥狀必須符合診斷標(biāo)準(zhǔn),腹痛與腹部不適,疼痛,不痛,不適?,腹部不適的含義是什么?,腹部不適 = 腹痛?,只是性質(zhì)與程度的差異?,腹部不適 不同文化背景理解不同 容易造成混亂 非特異性,Spiegel et. al. Al Pharm Ther 2010,123例 IBS 患者調(diào)查: 腹部不適 腹痛,腹部不適 = 腹脹/腹部膨隆, 飽脹, 腸鳴 排便不盡感, 排便急迫, ,腹部不適的含義是什么?,Rome III 及 Rome IV標(biāo)準(zhǔn)診斷IBS的差異,Palsson et al. DDW 2016,IBS prevalence (%),0,2,4,6,8

4、,10,12,14,Rome IV,Rome III,11.1,5.8,(N= 3600 UK, US and Canada),Palsson et al. DDW 2016,IBS prevalence (%),0,2,4,6,8,10,12,14,Rome IV,Rome III,11.1,5.8,(N= 3600 UK, US and Canada),?,FC FDr FAB/D UFBD,Rome III 及 Rome IV標(biāo)準(zhǔn)診斷IBS的差異,IBS Rome IV分型,% BM hard or lumpy,% BM loose or watery,0,25,50,75,100,0,

5、25,50,75,100,IBS-U,IBS-C,IBS-M,IBS-D,Bristol types 1 or 2,1 and 2,Bristol types 6 or 7,Type 1,Type 2,Type 3,Type 4,Type 5,Type 6,Type 7,plus,6 and 7,IBS with constipation (IBS-C) IBS with diarrhea (IBS-D) IBS with constipation/diarrhea (IBS-M) IBS unclassifiable (IBS-U),Based only on days with abnor

6、mal bowel habits,At least 4 days of abnormal bowel habits/month,Off medications used to treat bowel habit abnormalities,For clinical trials, subtyping based on 2 weeks daily diary data is recommended,Rome III,Rome IV,100,90,60,50,40,30,20,10,80,70,0,17%,21%,60%,2%,28%,34%,33%,5%,IBS-C,IBS-D,IBS-M,IB

7、S-U,羅馬IV對(duì)羅馬 III IBS分型的影響,Palsson et al. DDW 2016,羅馬III對(duì)IBS診斷,羅馬IV對(duì)IBS診斷,IBS常與FC 及FD重疊,Ford et al. Aliment Pharmacol Ther 2013,功能性便秘N=513,IBS-C N=173,105 18.1%,68 11.7%,408 70.2%,功能性腹瀉N=615,IBS-D N=380,215 27.6%,165 21.1%,400 51.3%,FBDs為一組疾病相互重疊,腹脹,便秘,腹瀉,腹痛,腹部膨脹,IBS,M,C,D,FC,FDr,Mearin 24(5):487-495,

8、低FODMAP飲食改善IBS癥狀,癥狀改善的患者百分比%,86,49,49,82,61,85,50,87,低FODMAP飲食有效緩解IBS腹脹/腹痛癥狀,Halmos et al Gastroenterology 2014; 146:67-75,腹脹,腹痛,IBS的病理生理與治療策略-胃腸動(dòng)力,Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9,解痙劑類藥物,解痙劑包括抗膽堿能制劑

9、及鈣通道阻斷劑，通過松弛腸道平滑肌而改善IBS癥狀 2011 Cochrane結(jié)果表明：相比安慰劑，解痙劑可顯著改善IBS患者腹痛及總體癥狀 一些IBS患者的胃腸返流可能由膽堿能介導(dǎo)，因此膽堿能藥物更適合這類餐后腹部痙攣及大便稀軟的IBS患者,JAMA March 3, 2015 Volume 313, Number 9 Ruepert L, et al. Bulking agents,antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst

10、Rev. 2011;(8):CD003460. )71,解痙劑類藥物,抗膽堿能制劑/抗毒蕈鹼 雙環(huán)胺 東莨菪堿 西托溴胺 奧替溴銨 直接平滑肌松弛劑 美貝維林 薄荷油 鈣通道阻斷劑 奧替溴銨 匹維溴銨 速激肽拮抗劑 奧替溴銨,奧替溴銨：同時(shí)具有三重作用機(jī)制,拮抗NK2受體, 降低內(nèi)臟高敏感性,阻斷鈣通道，減少鈣內(nèi)流，松弛平滑肌,抑制膽堿能受體，降低胞內(nèi)鈣離子,Jakub Rychter, Francisco Espn, Diana Gallego et al. Colonic smooth muscle cells and colonic motility patterns as a targ

11、et for irritable bowel syndrome therapy: mechanisms of action of otilonium bromide . Ther Adv Gastroenterol 2014, Vol. 7(4) 156-166,奧替溴銨拮抗速激肽與NK2受體，改善腸道動(dòng)力異常及降低腸道敏感性,奧替溴銨可升高IBS患者直腸感覺閾值,最大耐受壓力 （Hgmm）,最大耐受體積 （mL）,Czimmer J, et al. J Physiol Paris. 2001 Jan-Dec;95(1-6):153-6.,15例IBS患者，接受奧替溴銨40mg tid 口服7

12、天,Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 355-361,Favour placebo,Favour treatment,1,解痙劑治療IBS薈萃分析,治療IBS-C 利那洛肽(linaclotide） -腺苷酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑 魯比前列酮(lubiprostone）-2型氯離子通道激活劑 Plecanatide（研發(fā)中）-腺苷酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑 Elobixibat（研發(fā)中） -回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑 普盧卡必利（Prucalopride）-5TH4受體激動(dòng)劑 治療IBS-D 阿洛司瓊（Alosetron）-5TH3受體拮抗劑 昂丹司瓊（Ondansetron） -5T

13、H3受體拮抗劑 雷莫司瓊（Ramosetron） -選擇性5TH3受體拮抗 洛哌丁胺（Loperamide） -阿片受體阻滯劑 阿片受體藥物,用于治療IBS的胃腸動(dòng)力藥,利那洛肽（Linaclotide）,利那洛肽被FDA及EMA批準(zhǔn)用于IBS-C的治療 利那洛肽是一種鳥甘酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑，可刺激胃腸分泌及傳送 在動(dòng)物試驗(yàn)中，利那洛肽還具有調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性的作用,FDA 標(biāo)準(zhǔn)的IBS-C終點(diǎn): 腹痛下降 30 %，同一周內(nèi)相比基線CSBM 1次或1次以上，且12周內(nèi)至少維持6周 CSBM:完全自發(fā)排便,P 0.0001,利那洛肽治療IBS-C的療效,Rao S et al. A 12-week,

14、 randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(11):1714-24,利那洛肽組 （n405） 290ug ，1次/日12w 安慰劑組 n395,利那洛肽：增加IBS-C排便次數(shù),Rao S et al. A 12-week, random

15、ized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(11):1714-24,排便次數(shù)改變,利那洛肽：緩解IBS-C腹痛癥狀,Rao S et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week r

16、andomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(11):1714-24,腹痛加重幾率,魯比前列酮（ Lubiprostone ）,魯比前列酮是一種2型氯離子通道激活劑，可促進(jìn)胃腸道氯離子分泌 還可通過前列腺E1受體促進(jìn)平滑肌收縮，促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng) 通過促進(jìn)胃腸分泌和平滑肌運(yùn)動(dòng)，加快腸內(nèi)容物的傳送，緩解便秘癥狀,Drossman DA

17、et al. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipation-associated irritable bowel syndrome-results of two randomized, placebo-controlled studies.Aliment Pharmacol Ther. 2009 Feb 1;29(3):329-41,魯比前列酮改善IBS-C各種癥狀,Drossman DA et al. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipation-a

18、ssociated irritable bowel syndrome-results of two randomized, placebo-controlled studies.Aliment Pharmacol Ther. 2009 Feb 1;29(3):329-41,相對(duì)基線的平均改變值,阿洛司瓊（Alosetron）,體內(nèi)95的5羥色胺(5HT)分布于胃腸道，廣泛參與胃腸運(yùn)動(dòng)及內(nèi)臟敏感性調(diào)節(jié)； 阿洛司瓊是5-HT3受體拮抗劑，2000年獲批用于IBS-D的治療（1mg），可緩解腹痛、不適等IBS癥狀；后因缺血性結(jié)腸炎廣受爭(zhēng)議； 2002重新獲批用于中重度IBS或其他藥物治療無效的IBS

19、患者（劑量 0.5mg） 上市后評(píng)估（ 28084例患者）：缺血性結(jié)腸炎發(fā)生率為1.03/1000病人.年；無致死病例,阿洛司瓊治療IBS-D的療效,IBS的病理生理與治療策略-腸道微生物,Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9,益生菌/抗生素制劑治療IBS療效,益生菌 23個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，2575例病例 匯總結(jié)果顯示： 益生菌制劑的療效顯著優(yōu)于安慰劑，RR=0.7

20、9（ 95%CI, 0.70-0.89 ） NNT7（ 95%CI, 4-12.5） 非吸收抗生素 6個(gè)RCT試驗(yàn)，1916例病例 匯總分析結(jié)果： 利福昔明(n=1805)的療效顯著優(yōu)于安慰劑，RR=0.84( 95%CI 0.78 0.90) NNT=9 (95%CI6 12.5),Ford AC, Moayyedi P, Lacy BE, et al; Task Force on the Management of Functional Bowel Disorders. American College of Gastroenterology monograph on the manage

21、ment of irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation. Am J Gastroenterol. 2014;109(suppl 1):S2-S26.)59,Rifaximin治療IBS,N Engl J Med 2011;364:22-32.,Rifaximin治療IBS,N Engl J Med 2011;364:22-32.,利福昔明（Rifaximin）,廣譜抗生素，靶向腸道，無系統(tǒng)吸收 獲FDA批準(zhǔn)（2015），用于治療IBS-D 劑量：400mg bid-550mg tid 治療2周后，可顯著改善IBS

22、的各種癥狀（尤其是腹脹），即便停藥，療效仍可持續(xù)數(shù)周 安全性高，不良反應(yīng)與安慰劑相當(dāng),Pimentel M et al . TARGET Study Group. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med. 2011 Jan 6;364(1):22-32.,IBS的病理生理與治療策略-炎癥/免疫,Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel sy

23、ndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9,美沙拉嗪的療效與安慰劑相當(dāng),Barbara G, et al.Randomised controlled trial of mesalazine in IBS. Gut 2016;65:8290.,美沙拉嗪 800mg tid 12周 n185,美沙拉嗪降低IBS炎癥級(jí)別,類胰蛋白酶,*,Corinaldesi et al., Aliment Pharmacol Ther 2009;30:245-252,蛋白水解酶活性,Andrews et al., Gastroenterolo

24、gy 2008 (Abstr.),*,酮替芬（肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑） 改善內(nèi)臟高敏感性及IBS腹痛,直腸不適的閾值 內(nèi)臟高敏感性IBS患者,*,P=0.015 vs baseline,IBS嚴(yán)重腹痛的患者比例,P=0.031 vs baseline,*,Klooker et al. Gut 2010;59:1213-21,相比安慰劑，酮替芬還可改善生活質(zhì)量 但其作用機(jī)制不清楚(中樞鎮(zhèn)靜作用?),飲食習(xí)慣 FODMAP 乳糖不耐受,食物消化吸收 腸道細(xì)菌,腸道微生物 腸道感染 過度增殖(SIBO) 菌群構(gòu)成改變/紊亂,腸道動(dòng)力/痙攣 胃腸蠕動(dòng)波 食物傳輸 - 平滑肌痙攣,精神因素 緊張、焦慮、抑郁 神經(jīng)因素 痛覺敏感性增高,腦腸軸,IBS的病理生理與治療策略精神心理,Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9,抗抑郁制劑,對(duì)中重度IBS病人，緩解腹痛、改