混懸劑制備工藝

1、混懸劑,混懸劑(suspensions)系指難溶性固體 藥物以微粒狀態(tài)分散在液體分散介質(zhì) 中形成的非均相分散體系。,分散相的微粒大小一般在0.510m之 間，小者可為0.1m，有的可達50m 或更大。分散介質(zhì)多為水，也可用植物 油等?；鞈覄儆跓崃W不穩(wěn)定的粗分 散系。 干混懸劑，它是按混懸劑的要求將難溶 性固體藥物與適宜輔料制成粉狀物或粒 狀物，臨用前加水振搖，即可迅速分散 成混懸劑。,制備混懸劑的條件,難溶性藥物需制成液體制劑供臨床 應(yīng)用時； 藥物的劑量超過了溶解度而不能以 溶液劑形式應(yīng)用時； 兩種溶液混合時藥物的溶解度降低 而析出固體藥物時；,為了使藥物產(chǎn)生緩釋作用或使難溶 性藥物在胃腸

2、道表面高度分散等， 都可設(shè)計成混懸劑； 但為了安全起見，毒劇藥或劑量小的藥物不宜制成混懸劑。,制備混懸劑的條件,混懸劑的質(zhì)量要求,藥物本身的化學性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應(yīng)符合要求； 混懸劑中藥物微粒大小根據(jù)用途不同而有不同要求；,粒子的沉降速度應(yīng)緩慢； 沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng) 迅速均勻分散； 應(yīng)有一定的粘度； 外用混懸劑應(yīng)容易涂布。,混懸劑的質(zhì)量要求,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,混懸劑中的微粒在重力作用下能發(fā)生沉降；因微粒多在10m以下，分散度較高，粒子間有相互聚結(jié)以降低體系表面自由能的趨勢。所以混懸劑既是動力學不穩(wěn)定體系，也是熱力學不穩(wěn)定體系。 （一）混懸粒子的沉降速度 （二）微

3、粒的荷電與水化 （三）絮凝與反絮凝 （四）結(jié)晶增長與轉(zhuǎn)型 （五）分散相的濃度和溫度,（一）混懸粒子的沉降速度,混懸劑中藥物微粒與分散介質(zhì)間存在密度差。如藥物的密度大于分散介質(zhì)密度，在重力作用下，靜置時會發(fā)生沉降，相反則上浮。其沉降速度可用Stokes定律描述：,Stokes定律,式中，V-沉降速度(cm/s)； r-微粒半徑(cm)； 1-微粒的密度(g/ml)； 2-分散介質(zhì)的密度(g/ml)； g-重力加速度(cm/s2)； -分散介質(zhì)的粘度(泊=g/cms)。,混懸粒子的沉降速度,由Stokes沉降速度定律可知，微粒 沉降速度與微粒半徑平方、微粒與 分散介質(zhì)的密度差成正比，與分散 介質(zhì)的

4、粘度成反比。 混懸劑中微粒沉降速度愈大，動力 穩(wěn)定性愈小。,混懸粒子的沉降速度,按Stokes定律使用要求，混懸劑中的微 粒濃度應(yīng)在2g/100ml以下，實際上大多 數(shù)混懸劑含藥物微粒濃度都在2g/100ml 以上，加之微粒荷電，在沉降過程中微 粒間產(chǎn)生相互作用，阻礙了微粒的沉降， 因此，使用Stoke律計算的沉降速度， 要比實際沉降速度大的多。,為增加混懸劑的穩(wěn)定性，降低沉降 速度，最有效的方法是減小微粒半 徑。 在一定條件下，r值減小至1/2，V值 可降至1/4，但r值不能太小，否則會 增加其熱力學不穩(wěn)定性。,混懸粒子的沉降速度,另一種方法就是向混懸劑中加入高分 子助懸劑，在增加介質(zhì)粘度的

5、同時， 也減小了微粒與分散介質(zhì)間的密度差， 同時微粒吸附助懸劑分子而增加親水 性。 理論上降低(12)近于零，可獲 得V值最小的混懸劑，但實際上很難 做到。,混懸劑中微粒沉降有兩種情況：一種是自由沉降，即大的微粒先沉降，小的微粒后沉降，小粒子填于大粒子之間，結(jié)成相當牢固的塊狀物，振搖不易再分散。自由沉降沒有明顯的沉降面。另一種是絮凝沉降，即數(shù)個微粒聚集在一起沉降，沉降物比較疏松，經(jīng)振搖可恢復為均勻的混懸劑，絮凝沉降有明顯的沉降面。,混懸粒子的沉降速度,（二）微粒的荷電與水化,混懸劑中微?？梢虮旧斫怆x或吸附分散介 質(zhì)中的離子而荷電，具有雙電層結(jié)構(gòu)，即 有電勢。 由于微粒表面荷電，水分子可在微粒周

6、圍 形成水化膜，水化作用的強弱隨雙電層的 厚度而改變。,微粒荷電與水化阻止了微粒間的相互 凝結(jié)，使混懸劑穩(wěn)定。 電解質(zhì)的加入會影響混懸劑的聚集穩(wěn) 定性并產(chǎn)生絮凝。疏水性藥物混懸劑 對電解質(zhì)更敏感，親水性藥物混懸劑 受電解質(zhì)的影響較小。,微粒的荷電與水化,（三）絮凝與反絮凝(flocculation and deflocculation),混懸劑中的微粒由于分散度大而具有很大的總表面積，微粒具有很高的表面自由能，這種高能狀態(tài)的微粒有降低表面自由能的趨勢，表面自由能的改變可用下式表示： F =SLA 式中，F(xiàn)-表面自由能的改變值； A-微?？偙砻娣e的改變值； SL-固液界面張力。,絮凝,若通過降低

7、A來降低微粒的表面自由能F，就意味著微粒間要有一定的聚集。但由于微粒荷電，電荷的排斥力阻礙了微粒產(chǎn)生聚集。因此只有加入適當?shù)碾娊赓|(zhì)，使-電勢降低，以減小微粒間的電荷的排斥力。-電勢降低到一定程度后，混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)。,混懸微粒形成絮狀聚集體的過程稱為絮凝(flocculation)，加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。 為了得到穩(wěn)定的混懸劑，一般應(yīng)控制-電勢在2025mV范圍內(nèi)，使其恰好能產(chǎn)生絮凝作用。,絮凝,反絮凝,向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)這一過程稱為反絮凝。加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑。 反絮凝劑所用的電解質(zhì)與絮凝劑相同。,表2-5

8、絮凝與反絮凝混懸劑的沉降性質(zhì),圖2-1 混懸劑中粒子間吸引與排斥位能曲線,（四）結(jié)晶增長與轉(zhuǎn)化,混懸劑中藥物微粒大小不可能完全一致?；鞈覄┰诜胖眠^程中，微粒的大小與數(shù)量在不斷變化，即小的微粒數(shù)目不斷減少，大的微粒不斷增大，使微粒的沉降速度加快，結(jié)果必然影響混懸劑的穩(wěn)定性。 藥物溶解度與微粒大小有關(guān)，當藥物微粒小于0.1m 時，藥物小粒子的溶解度就會大于大粒子的溶解度。這一規(guī)律可以用Ostwald Freundlich方程式表示：,Ostwald Freundlich方程式,式中，S1-半徑為r1的藥物粒子的溶解度； S2-半徑為r2的藥物粒子的溶解度； -固體溶質(zhì)與溶劑間的表面張力； -固體藥

9、物的密度 M-分子量； R-氣體常數(shù)； T-絕對溫度。,由上式可知，當藥物微粒小于0.1m 時，小微粒溶解度和溶解速度比大微粒大，致使混懸劑在貯存過程中，小微粒逐漸溶解變得愈來愈小， 因混懸劑中的溶液是飽和溶液，大微粒在消耗了小微粒后變得愈來愈大，沉降速度加快，微粒沉降到容器底部后緊密排列，底層的微粒受上層微粒的壓力而逐漸被壓緊，使沉降的微粒結(jié)餅成塊，振搖時難以再分散。,結(jié)晶增長與轉(zhuǎn)化,自然界中許多有機藥物存在多晶型，如無味氯霉素就有4種晶型(A、B、C與無定型)。多晶型藥物制備混懸劑時，由于外界因素影響，特別是溫度的變化，可加速晶型之間的轉(zhuǎn)化 如由溶解度大的亞穩(wěn)定型轉(zhuǎn)化成溶解度較小的穩(wěn)定型，

10、導致混懸劑中析出大顆粒沉淀，并可能降低療效。,結(jié)晶增長與轉(zhuǎn)化,因此，在制備混懸劑時，不僅要考慮微粒的粒徑，還應(yīng)考慮其粒度分布，其分布范圍愈窄愈好； 對有多晶型的藥物，應(yīng)選用較穩(wěn)定的亞穩(wěn)定型或穩(wěn)定型； 盡量避免用研磨法減小粒徑。向混懸劑中加入適量的親水膠（如阿拉伯膠、甲基纖維素等）或表面活性劑（如聚山梨酯80等），能夠延緩或防止微粒增大。如向無味氯霉素混懸劑中加入聚山梨酯80，可增加其穩(wěn)定性。,混懸劑,三、混懸劑的穩(wěn)定劑,（一）助懸劑 （二）潤濕劑 （三）絮凝劑和反絮凝劑,（一）助懸劑(suspending agents),助懸劑系指能增加分散介質(zhì)的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加

11、劑。助懸劑還能被微粒表面吸附形成機械性或電性的保護膜，防止微粒聚集和晶型轉(zhuǎn)化。 常用的助懸劑 1. 低分子助懸劑 2. 高分子助懸劑 3. 硅酸鹽類 4. 觸變膠,（1） 低分子助懸劑,常用的有甘油、糖漿及山梨醇等，可增加分散介質(zhì)的粘度，也可增加微粒的親水性。甘油多用于外用制劑，親水性藥物的混懸劑可少加，對疏水性藥物應(yīng)酌情多加。糖漿、山梨醇主要用于內(nèi)服制劑，兼有矯味作用。,（2）高分子助懸劑, 天然高分子助懸劑 半合成或合成高分子助懸劑, 天然高分子助懸劑,西黃蓍膠 用量為0.5%1%，穩(wěn)定的pH值為47.5。本品水溶液為假塑性流體，粘度大，是一種既可內(nèi)服也可外用的助懸劑。 阿拉伯膠 常用量為

12、5%15%，穩(wěn)定的pH值為39。因其粘度低，常與西黃蓍膠合用，本品只能作內(nèi)服混懸劑的助懸劑。,海藻酸鈉 用量為0.5%，粘度最大時的pH值為59。本品加熱不能超過60，否則粘度下降，也不能與重金屬配伍。 其它助懸劑有植物多糖類如白芨膠、果膠、瓊脂、角叉菜膠、脫乙酰甲殼素等，主要用于內(nèi)服混懸劑。,天然高分子助懸劑, 半合成或合成高分子助懸劑,甲基纖維素(MC) 用量為0.1%1%，穩(wěn)定的pH值為311，可與多種離子型化合物配伍。但與鞣質(zhì)和鹽酸有配伍變化。另外，本品水溶液加熱溫度高于50時析出沉淀，冷后又恢復成溶液。,羧甲基纖維素鈉(CMC-Na) 用量多為1%，穩(wěn)定的pH值為510。本品是陰離子

13、化合物，因此與多價陽離子如三氯化鐵、硫酸鋁等不能配伍。 其它如卡波普、聚維酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、葡聚糖、丙烯酸鈉等亦可作為助懸劑。此類助懸劑大多數(shù)性質(zhì)穩(wěn)定，但應(yīng)注意某些助懸劑能與藥物或其它附加劑有配伍變化。,半合成或合成高分子助懸劑,（3）硅酸鹽類,常用的有硅皂土（膨潤土，bentonite）、硅酸鎂鋁、硅酸鋁等，這些物質(zhì)不溶于水或酸，但在水中可膨脹，吸水可達自身重量12倍，形成高粘度并具有觸變性和假塑性的凝膠。 硅皂土為外用助懸劑，常用濃度為2%3%。pH值7時，膨脹性更大，粘度更高，助懸效果更好。,（4）觸變膠,觸變膠可看作是凝膠和溶膠的等溫互變體系。振搖可使它從凝膠變成溶膠有

14、利于混懸劑的使用，靜置后又由溶膠變成凝膠，防止微粒沉降。 觸變膠作助懸劑可使混懸劑中微粒穩(wěn)定地分散在分散介質(zhì)中，不合并，不沉淀，例如2%單硬脂酸鋁溶解于植物油中可形成典型的觸變膠。皂土、硅酸鎂鋁在水中也可形成觸變膠。,（二）潤濕劑 (wetting agents),潤濕劑系指能增加疏水性藥物微粒與分散介質(zhì)間的潤濕性，以產(chǎn)生較好的分散效果的附加劑。 包括： （1） 表面活性劑類 （2）溶劑類,（1） 表面活性劑類,常作為潤濕劑的是HLB值在711之間的表面活性劑，表面活性劑能降低藥物微粒與分散介質(zhì)之間的界面張力和接觸角，使藥物微粒易于潤濕。 常用的潤濕劑是聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯

15、蓖麻油類、磷脂類、泊洛沙姆等。用量為0.05%0.5%，此類潤濕劑的缺點是振搖后產(chǎn)生較多的泡沫。,（2）溶劑類,常用的有乙醇、甘油等能與水混溶的溶劑，能滲入疏松粉末聚集體中，置換微粒表面和空隙中的空氣，使微粒潤濕。但潤濕作用不如表面活性劑類。,（三）絮凝劑和反絮凝劑,向混懸劑中加入適量的無機電解質(zhì)，使混懸劑微粒的電位降低至一定程度（控制在2025mV）使混懸劑產(chǎn)生絮凝，加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑(flocculating agents)。 加入電解質(zhì)使-電位增加，防止發(fā)生絮凝，起這種作用的電解質(zhì)稱為反絮凝劑( deflocculating agents) 。,絮凝劑和反絮凝劑,制備混懸劑時常需加入

16、絮凝劑，使混懸劑處于絮凝狀態(tài)，以增加混懸劑的穩(wěn)定性。 同一種電解質(zhì)因用量不同，在混懸劑中可以作絮凝劑，也可以作反絮凝劑。 常用的絮凝劑或反絮凝劑有枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物(AlCl3)等。 絮凝劑或反絮凝劑的使用有時較復雜，其種類、性能、用量、混懸劑所帶電荷以及其他附加劑等均對它們的使用有很大的影響，應(yīng)在試驗的基礎(chǔ)上加以選擇。,四、混懸劑的制備,（一）混懸劑的制備工藝 1. 分散法 2. 凝聚法 （1）物理凝聚法 （2）化學凝聚法,1. 分散法,是將粗顆粒的藥物粉碎成符合混懸劑要求的微粒，分散于分散介質(zhì)中制成混懸劑的方法，稱為分散法。 分散法制備混懸劑時，可根

17、據(jù)藥物的親水性、硬度等選用不同方法。,對于親水性藥物，如氧化鋅、爐甘石、堿式硝酸鉍、堿式碳酸鉍、碳酸鈣、碳酸鎂、磺胺類等，一般先將藥物粉碎到一定程度，再加處方中的液體適量研磨至適宜的分散度，最后加入處方中的剩余液體至全量。藥物粉碎時加入適當量的液體進行研磨，這種方法稱為加液研磨。加液研磨時，液體滲入微粒的裂縫中降低其硬度，使藥物粉碎得更細，微粒可達到0.15m，而干磨所得的微粒只能達550m，加液量通常1份藥物加0.40.6份液體，能產(chǎn)生最大的分散效果。 加液研磨可使用處方中的液體，如蒸餾水、糖漿、甘油、液體石蠟等。,疏水性藥物如硫磺、無味氯霉素等制備混懸劑時，藥物與水的接觸面大于90，加之藥

18、物表面吸附有空氣，當藥物細粉遇水后，不能被水潤濕。 應(yīng)先將其與潤濕劑研磨，再與其它液體研磨，最后加其余的液體至全量。,對于一些質(zhì)硬或貴重藥物可采用“水飛法”， 即將藥物加適量的水研磨至細，再加入大量水攪拌，靜置，傾出上層液體，殘留的粗粒再加水研磨，如此反復，直至符合混懸劑的分散度為止。將上清液靜置，收集其沉淀物，混懸于分散介質(zhì)中即得。 “水飛法”可使藥物粉碎到極細的程度。,2. 凝聚法,通過物理或化學過程，使分子或離子狀態(tài)的藥物凝聚成不溶性的微粒，再制成混懸劑。,（1）物理凝聚法,主要指微粒結(jié)晶法。 選擇適當?shù)娜軇?，將藥物制成熱飽和溶液，在急速攪拌下加入另一種不同性質(zhì)的冷溶劑中，使藥物快速結(jié)晶

19、，可得到10m以下的微粒占80%90%的沉淀物，將沉淀物混懸于分散介質(zhì)中即得到混懸劑。 本法制得的微粒大小是否符合要求，關(guān)鍵在藥物結(jié)晶時如何選擇一個適宜的過飽和度。該過飽和度受藥物量、溶劑量、溫度、攪拌速度、加入速度等多種因素的影響，應(yīng)通過實驗才能得到適當粒度、重現(xiàn)性好的結(jié)晶條件。,（2）化學凝聚法,是利用兩種或兩種以上的化合物進行化學反應(yīng)生成難溶性藥物微粒，混懸于分散介質(zhì)中制成混懸劑。 為了得到較細的微粒，其化學反應(yīng)應(yīng)在稀溶液中進行，同時應(yīng)急速攪拌。 如氫氧化鋁凝膠、磺胺嘧啶混懸劑等用此法制備。化學凝聚法現(xiàn)已少用。,五、混懸劑的質(zhì)量評定,（一）微粒大小測定 （二）沉降體積比測定 （三）絮凝度

20、測定 （四）重新分散實驗 （五）電位測定 （六）流變學測定,（一）微粒大小測定,混懸劑中微粒大小及其分布不僅關(guān)系到混懸劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性，也會影響混懸劑的藥效和生物利用度，所以測定混懸劑中微粒大小及其分布，是評定混懸劑質(zhì)量的重要指標。 隔一定時間測定粒子大小以分析粒徑及粒度分布的變化，可大概預測混懸劑的穩(wěn)定性。 常用于測定混懸劑粒子大小的方法有顯微鏡法、庫爾特計數(shù)法、濁度法、光散射法、漫反射法等。,（二）沉降體積比測定,沉降體積比(sedimentation ratio)是指沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。 測定方法：除另有規(guī)定外，用具塞量筒量盛供試品50ml，密塞，用力振搖1分鐘，記下混懸物的開始高度H0，靜置3小時，記下混懸物的最終高度H，沉降體積比用F表示。,式中，H0-混懸物的開始高度； H-混懸物的最終高度。 F值在01之間，F(xiàn)值愈大，表示沉降物的高度愈接近混懸劑高度，混懸劑愈穩(wěn)定。 口服混懸劑（包括干混懸劑）沉降體積比應(yīng)不低于0.90。,沉降體積比,沉降曲線,將一組混懸劑置相同直徑的量器中，定時測定沉降物的高度H，以H/H