抗GQ1b抗體綜合征ppt課件

1、抗GQ1b抗體綜合征發(fā)病機(jī)制與治療進(jìn)展,概述,Bickerstaff和Fisher先后報(bào)道了臨床以急性眼肌麻痹和共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)的病例,概述,伴有意識(shí)障礙、腱反射活躍的病例被命名為Bickerstaff腦干腦炎( BBE) 而伴有腱反射消失的病例被命名為Fisher綜合征(MFS),概述,特點(diǎn)： 均有前驅(qū)感染 CSF 蛋白細(xì)胞分離 預(yù)后良好,概述,BBE 和MFS 可能為某疾病譜的一部分,概述,2008 年 Ito 等對(duì) 581 例患者進(jìn)行回顧性對(duì)比研究， MFS 組血清抗 GQ1b-IgG 抗體陽(yáng)性率達(dá)83% BBE 組達(dá) 68% 因此提出 Fisher-Bickerstaff 綜合征的概

2、念。,概述,此外，急 性 眼 肌 麻 痹、咽-頸-臂 乏 力 ( PCB) 和 MFS 疊 加Guillain-Barr 綜合征( GBS) 患者可檢測(cè)到血清抗 GQ1b-IgG抗體,概述,從而提出更具概括性的名稱抗 GQ1b 抗體 綜 合征,1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布,神經(jīng)節(jié)苷脂( gangliosides) 是一族由脂類和糖基組成的膜性糖脂，即由一個(gè)神經(jīng)酰胺與幾個(gè)己糖鏈相連而成，疏水的神經(jīng)酰胺位于細(xì)胞膜脂質(zhì)層里面，親水的碳水化合物暴露于細(xì)胞膜表面,1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布,含 1 個(gè)唾液酸分子的神經(jīng)節(jié)苷脂稱為單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂，即 GM; 含 2、3 或 4 個(gè)唾液酸分子的神經(jīng)節(jié)苷脂分別為

3、GD、GT 或 GQ,1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布,根據(jù)含己糖的數(shù)目及位置不同， 神經(jīng)節(jié)苷脂可分為 GM1、GD1a、GT1a、GQ1b 等,1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布,其在神經(jīng)系統(tǒng)的分布有特定區(qū) 域性， 如 GM1 主要分布于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸突膜上，尤其是郎飛氏結(jié); GD1a 主要分布于軸膜、郎飛氏結(jié)及神經(jīng)末梢,1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布,GQ1b 集中分布于動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、展神經(jīng)的節(jié)旁髓鞘和神經(jīng)肌肉接頭，四肢肌梭,1、神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)與分布,神經(jīng)節(jié)苷脂具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、參 與沖動(dòng)傳導(dǎo)、干擾受體功能和生 長(zhǎng)調(diào)節(jié)等作用,2、分子模擬機(jī)制,微生物抗原與宿主某些抗原 具有類似結(jié)構(gòu)，當(dāng)感染后交 叉反應(yīng)產(chǎn)生的自身抗

4、體或自 身反應(yīng)性 T 細(xì)胞對(duì)宿主成分 產(chǎn)生攻擊，即分 子 模 擬。,2、分子模擬機(jī)制,通 過(guò) 分 子 模 擬，感染原表面 的脂寡糖( LOS) 誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生 的神經(jīng)節(jié)苷脂抗體對(duì)周圍及中 樞神經(jīng)特定位點(diǎn)進(jìn)行自身免疫 攻擊，導(dǎo)致神經(jīng)損傷,2、分子模擬機(jī)制,感染原包括空腸彎曲菌、巨細(xì)胞 病毒、嗜血桿菌、EB 病毒等微 生物,2、分子模擬機(jī)制,McCarthy 等11流行病學(xué)調(diào)查顯示，GBS 患者空腸彎曲菌( CJ)感染率為 0. 304，是 GQ1b 抗體綜合征主要的誘發(fā)事件。,2、分子模擬機(jī)制,CJ唾液酸轉(zhuǎn)移酶( cst-) 基因編碼的 -2，3 /8-唾液酸轉(zhuǎn)移酶，將唾液酸轉(zhuǎn)運(yùn)至 LOS 末端糖

5、鏈而產(chǎn)生唾液酸化的 LOS，對(duì)產(chǎn)生多種形態(tài)的 LOS 至關(guān)重要,二、分子模擬機(jī)制,Cst-基因第 51 位氨基酸決定 其酶活性，該位置上單個(gè)氨基酸 替換可決定 CJ 感染后出現(xiàn)哪一 種類型的抗 GQ1b 抗體綜合征。,2、分子模擬機(jī)制,如第 51 位為蘇氨酸，即cst- II( Thr51) 的菌株表面的 LOS 可 模擬 GM1 和 GD1a，感染這類 菌株的患者產(chǎn)生抗 GM1、GD1a 或 GM1 /GD1a 復(fù)合物抗體。,2、分子模擬機(jī)制,第 51 位為天冬酰胺，即 cst-II( Asn51) 菌株表面的 LOS 可模擬 GT1a 或 GQ1b，感染這類菌株的患者產(chǎn)生抗 GQ1b 或

6、GT1a抗體,3、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體,抗 GQ1b 抗體綜合征患者體內(nèi)可檢測(cè)多 種神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，而不同疾病亞型與 某種或某些抗體具有一定相關(guān)性。,3、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體,抗 GM1、GM1b 抗體在急性運(yùn)動(dòng)軸索型神經(jīng)病( AMAN) 患者體內(nèi)升高 抗 GT1a 抗體在 PCB 中滴度升高 抗 GD1b 抗體更易引起共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn) 抗 GQ1b 抗體與 MFS 關(guān)系密切,3、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體,臨床對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，466 例MFS 患者中抗 GQ1b 抗體陽(yáng)性率高達(dá) 83%。 由此可見(jiàn)，抗 GQ1b 抗體在臨床診斷MFS 具有較高特異性。,三、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體,神經(jīng)節(jié)苷脂抗體包括 IgM、IgA 和 IgG 亞

7、型，這些抗體的半衰 期差別較大，且 IgG 分子半衰 期更長(zhǎng)； 表明 IgG 是GBS 的主要致病分子,3、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體,GBS 和 FS 亞型抗體多為 IgG1 或IgG3。 抗 GM1-IgG 亞型抗體研究發(fā)現(xiàn)， IgG1 亞型患者恢復(fù)緩慢，而 IgG3 亞型患者恢復(fù)更快。,3、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體,此外，還檢測(cè)到少量神經(jīng)節(jié)苷脂 復(fù)合物( GSC) 特異性抗體，如 GM1 /GD1a、GD1b/GT1b等。 Kaida 等發(fā)現(xiàn)，17% 的 GBS 患者抗 GSC 抗體陽(yáng)性。,4、臨床癥狀及發(fā)病機(jī)制,抗 GQ1b 抗體綜合征臨床分為 MFS、BBE、PCB 及疊加綜合 征4 種類型。,4、臨床癥

8、狀及發(fā)病機(jī)制,典型的 FS 表現(xiàn)為眼外肌麻痹、 腱反射消失和共濟(jì)失調(diào)； 而 BBE 除眼外肌麻痹、共濟(jì) 失調(diào)外，尚有意識(shí)障礙和腱反射活躍表現(xiàn);,4、臨床癥狀及發(fā)病機(jī)制,不典型抗 GQ1b 抗體綜合征還可有 瞳孔散大、面癱、延髓麻痹、周圍 神經(jīng)感覺(jué)異常及肢體遠(yuǎn)端乏力等表 現(xiàn)。這些癥狀可由分子模擬機(jī)制解釋。,4.1眼肌及顱神經(jīng)麻痹,GQ1b 高度表達(dá)于動(dòng)眼神經(jīng)、滑 車神經(jīng)、展神經(jīng)的結(jié)旁區(qū)、神經(jīng) 肌肉接頭。,4.1眼肌及顱神經(jīng)麻痹,由于血-神經(jīng)屏障不象血-腦屏障那樣緊密； 而且在郎飛氏結(jié)和神經(jīng)末梢處髓鞘不完整，甚至完全缺如； 因此這些區(qū)域容易受到免疫攻擊。,4.1眼肌及顱神經(jīng)麻痹,這種相對(duì)易滲漏性使

9、得抗GQ1b- IgG 抗體與以上部位的神經(jīng)節(jié)苷 脂受體結(jié)合而引起眼外肌麻痹、 眼瞼下垂和瞳孔散大。,4 2 共濟(jì)失調(diào)與腱反射消失,共濟(jì)失調(diào)的發(fā)病機(jī)制存在爭(zhēng)議。 既往認(rèn)為，MFS 表現(xiàn)為小腦性共 濟(jì)失調(diào)，眼外肌麻痹可引起共濟(jì) 失調(diào)。,4 2 共濟(jì)失調(diào)與腱反射消失,opper 等發(fā)現(xiàn)，MFS 患者位置覺(jué)、運(yùn) 動(dòng)覺(jué)異常，提出純周圍感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào) 的觀點(diǎn)。,4 2 共濟(jì)失調(diào)與腱反射消失,梭內(nèi)肌纖維富含神經(jīng)節(jié)苷脂GQ1b 和 GD1b，分子模擬產(chǎn)生的抗 GQ1b、GD1b 及 GQ1b/GD1b 復(fù)合物抗體與相應(yīng)的神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合,4 2 共濟(jì)失調(diào)與腱反射消失,導(dǎo)致a 類傳入神經(jīng)纖維不能形 成動(dòng)作電位而

10、出現(xiàn)腱反射消失、 感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)。,4 2 共濟(jì)失調(diào)與腱反射消失,這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步說(shuō)明抗 GD1b 抗 體引起感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)的關(guān)系更 為密切，也可導(dǎo)致周圍神經(jīng)感覺(jué) 異常。,4 3 意識(shí)障礙與錐體束征,BBE 患者常有意識(shí)障礙、腱反 射活躍、錐體束征表現(xiàn)，腦干網(wǎng) 狀結(jié)構(gòu)中可有 GQ1b 表達(dá),4 3 意識(shí)障礙與錐體束征,抗 GQ1b 抗體通過(guò)血腦屏障薄弱區(qū) 域進(jìn)入腦干，并 與GQ1b 特異性結(jié) 合，攻擊腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)引起嗜睡等 意識(shí)障礙。,4 3 意識(shí)障礙與錐體束征,BBE 患者尸檢可見(jiàn)腦干血管周圍淋巴 細(xì)胞和髓質(zhì)周圍水腫，導(dǎo)致上運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 元錐體束受累，并引起高級(jí)中樞對(duì) 運(yùn) 動(dòng)傳出纖維的抑制作用減弱

11、，肌梭的敏 感性增加而出現(xiàn)腱反射活躍。,5 治療現(xiàn)狀及進(jìn)展,抗 GQ1b 抗體綜合征是自身免疫性疾病， 目前臨床上多采用丙種球蛋白和血漿置 換治療 GBS、MFS、BBE 及不典型類 型。,5 治療現(xiàn)狀及進(jìn)展,丙球可以封閉自身抗體，阻止其與周圍神經(jīng)結(jié)合產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)。 血漿置換可以迅速清除體內(nèi)的抗體等免疫活性物質(zhì)，使病情得到控制。 目前，該治療方法并沒(méi)有隨機(jī)臨床試驗(yàn)的支持。,5 治療現(xiàn)狀及進(jìn)展,雖有激素治療 GBS 后臨床癥狀得 以改善的報(bào)道，但激素在抗 GQ1b 抗體綜合征的作用仍不明確，口服 潑尼龍及靜滴強(qiáng)的松均不能明顯加 快恢復(fù)或改善遠(yuǎn)期預(yù)后,5 治療現(xiàn)狀及進(jìn)展,抗GQ1b 抗體綜合征

12、大多為自限 性病程，可能與自身抗體和特定 部位抗原結(jié)合、導(dǎo)致功能抑制而 無(wú)直接破壞神經(jīng)組織有關(guān)。,5 治療現(xiàn)狀及進(jìn)展,考慮到丙球和血漿置換的費(fèi)用和 潛在副作用的風(fēng)險(xiǎn)，有文獻(xiàn)建議 病情較輕的抗 GQ1b 抗體綜合 征的單一亞型患者可不予干預(yù),5 治療現(xiàn)狀及進(jìn)展,對(duì)于病情重、丙球和血漿置換效 果差的患者來(lái)說(shuō)，探索新的治療 方法就顯得尤為重要。,5 治療現(xiàn)狀及進(jìn)展,2002 年，Miyamoto等研究發(fā)現(xiàn)，新的環(huán)氧化酶-2 抑制劑塞來(lái)昔布和美洛昔康在炎癥介導(dǎo)下對(duì)神經(jīng)髓鞘和軸索有保護(hù)作用，建議作為治療GBS 藥物。,5 治療現(xiàn)狀及進(jìn)展,靜脈注射依庫(kù)麗單抗可以預(yù)防BBE 或 MFS 呼吸肌麻痹的產(chǎn)生和進(jìn)展,5 治療現(xiàn)狀及進(jìn)展,在兔 AMAN 實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，甲磺?卡萘司他以防止補(bǔ)體沉積和 Na + 通道阻斷而治療有效，這種藥物或 許可以治療抗 GQ1b 抗體綜合征， 但尚未得到臨床試驗(yàn)的支持。,6 總結(jié)與展望,抗 GQ1b 抗體綜合征概念的提出，不僅利于臨床診斷，也