藥物分子設(shè)計課件

1、學(xué)習(xí)藥物設(shè)置修訂、Drug design、1、交流PPT，發(fā)現(xiàn)(discover ) :以天然物為主的藥物發(fā)展(develop ) :以合成藥物為主的設(shè)置修訂(design):QSAR、3d防御和繁殖反應(yīng)歷程被認(rèn)為是許多次級代謝產(chǎn)物的主要作用。 天然產(chǎn)物具有專一性接納體和強耦合作用，多呈高藥理活性。 另一方面，天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜獨特。 以磺胺鉀元素為首，表明藥物研發(fā)已進入發(fā)展階段。 在六零年代發(fā)生的“反應(yīng)停止”事件，警告說要重視新藥的安全性。 加速了藥物設(shè)置修訂的發(fā)展。 學(xué)習(xí)藥物發(fā)展、2、交流PPT、藥物分子設(shè)置修訂：以合理的思路和科學(xué)的策略方法，建構(gòu)具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實體(NC

2、E )。 劑型設(shè)定修訂：確定劑型、給藥途徑、處方組成、尤針織面料接觸劑量等。 接觸劑量設(shè)置修訂：接觸劑量、頻率和療程等。藥物設(shè)置修訂內(nèi)容、3、學(xué)習(xí)交流PPT、營銷對象確定模型的建立先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化、新藥設(shè)置修訂和研究、4、學(xué)習(xí)交流PPT、營銷對象的確定、過去提到藥物設(shè)置修訂研究的方法和路徑時，往往只提及兩個后者。 現(xiàn)在新藥的修訂和研究的出發(fā)點，由過去的化學(xué)驅(qū)動變成了生物科學(xué)主導(dǎo)。 一方面，后染色體組時代不斷提供豐富新穎的營銷對象，而選擇病種和營銷對象，除了以創(chuàng)制非營利和社會公益性藥物為目的外，也往往是市場需求和投入資源再生的經(jīng)濟因素。 在人類基因組修訂版完成測序后，如果對疾病相

3、關(guān)基因進行分析的話，一般認(rèn)為新藥研發(fā)后會上市。 事實證明發(fā)現(xiàn)有可能成為藥物靶點是另一回事，證實確實是藥物靶點，能開發(fā)新藥是另一回事。 只有確認(rèn)了營銷對象才能開始新藥研究，所以營銷對象的確認(rèn)是新藥研究中很多新技術(shù)的推動力。 學(xué)習(xí)對交流PPT、氧酶(5-LOX )環(huán)氧裂合酶(COX )的重疊作用抑制。 花生四烯酸油脂經(jīng)歷了COX和5LOX兩種酶催化劑的代謝，在NSAID阻斷前列腺素合成后云同步，lox催化劑代謝產(chǎn)物白三烯(LTS )的生成相對增加，LTS是重要的炎癥物質(zhì)，新的NSAID必須對COX和5LOX具有雙重抑制作用。 6、學(xué)習(xí)交流PPT，以環(huán)氧裂合酶(COX1和COX2 )的作用機制為化學(xué)

4、基發(fā)現(xiàn)新藥，7、學(xué)習(xí)交流PPT，建構(gòu)生物科學(xué)模型，篩選化合物的活性。 創(chuàng)建的模型可以具有不同的級別，但必須反映對選定營銷對象的作用。 建立藥效學(xué)模型，建立做評估藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)的模型，早期研究將藥效學(xué)和藥代動力學(xué)做評估給云同步，降低后期開發(fā)的風(fēng)險。 模型建構(gòu)，8，交流PPT學(xué)習(xí)，先導(dǎo)化合物優(yōu)化，相似性原理集成原理藥物設(shè)置修訂的經(jīng)典原理和方法前藥原理軟件原理，9，交流PPT學(xué)習(xí)，10，交流PPT學(xué)習(xí)，相似性原理分子相似性：分子結(jié)構(gòu)相似的化合物(相對分子量，分子式，功能化學(xué)基，分子骨架一般來說，相似物具有相同/類似藥效化學(xué)基和/或土骨架。 11、學(xué)習(xí)交流PPT、分子相似性和多樣性，是兩個相互關(guān)聯(lián)

5、對立的概念。 由于多樣性是指分子的非類似性，因此類似性結(jié)構(gòu)不多樣。 為了發(fā)現(xiàn)苗頭物和先導(dǎo)物，開始設(shè)定修訂的化合物的構(gòu)造要盡量多樣化，不相似。為了使先導(dǎo)物最佳化，應(yīng)該表現(xiàn)出控制的相似性和一定程度的多樣性，在不改變或失去藥效化學(xué)基的情況下，盡量表現(xiàn)出多樣性。 12、學(xué)習(xí)交流PPT，與分子多樣性的不同之處在于，相似性原理不需要以了解藥效作用靶的分子結(jié)構(gòu)為前提，即使先導(dǎo)的作用反應(yīng)歷程不明，也能夠按照一定的規(guī)律從其自身的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換，實現(xiàn)分子的優(yōu)化操作。 當(dāng)然，藥物中含有相同藥效化學(xué)基類似物也不具有同樣的生物活性。 這是因為藥物的生物活性表現(xiàn)在復(fù)雜的系統(tǒng)中，與生物營銷對象結(jié)合時，根據(jù)分子的大小、結(jié)構(gòu)、形狀(

6、結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu))的不同，會引起不同的活性。 但是，這并不影響相似性原理在藥物設(shè)置修訂中的廣泛應(yīng)用。 學(xué)習(xí)13、交流PPT，學(xué)習(xí)療效更好的相似物設(shè)置目的毒副作用更小/更少的合成藥效保持或更好的藥效減少或消失相似物設(shè)置結(jié)果的毒副作用減少/小毒副作用減少/大新藥效，14、交流PPT，利用生物電子等排體進行相似物的設(shè)置修正， 可以產(chǎn)生類似的生物效果的例子1 :吡嗪誘導(dǎo)體的鎮(zhèn)痛活性，Comp .相對鎮(zhèn)痛作用h1op h12 ch20 nhph 80s ph 1.5，生物電子等的序列取代，環(huán)與開環(huán)，17，學(xué)習(xí)交流PPT，將鏈狀結(jié)構(gòu)連接環(huán)的分子構(gòu)型限制了分子的構(gòu)象，降低了能量此外，還可以用合環(huán)操作估計藥物的藥效

7、構(gòu)象。 例1 :苯丙胺修飾苯丙胺(Phenylpropanolamine )具有阻接納體、喹諾酮樣、降壓和局麻等多種作用，因為它是一種撓性分子，具有多種低能結(jié)構(gòu)，可與不同的接納體結(jié)合。 不同的合環(huán)方式可以生成不同的限結(jié)構(gòu)體，提高化合物的選擇性。 學(xué)習(xí)合環(huán)、18、交流PPT，叔丁基合成苯環(huán)后，形成苯氮雜環(huán)辛烯，是一種強大的接納體阻斷劑，通過水解作用酰亞胺而得到開環(huán)苯乙酮化合物，活性只有環(huán)狀物的25%。 連接氨基化學(xué)基的亞甲基環(huán)在苯環(huán)上(b )，與苯二氫吡喃化合物結(jié)合，適當(dāng)修飾后，不再有接納體阻斷作用，是一種鉀離子通道開放劑，具有降壓活性。 19、交流PPT、例2:5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊(O

8、ndansetron )廣泛用于抑制腫瘤化學(xué)療法后的惡心嘔吐等副作用的5-HT3受體拮抗劑。 其吲哚環(huán)和環(huán)酮環(huán)再縮合合成環(huán)，得到的硅酮活性提高了10倍。20、交流PPT、例3 :學(xué)習(xí)平喘藥麻黃堿的修飾環(huán)操作也可能引起活性發(fā)生質(zhì)的變化。 平喘藥麻黃堿(Ephedrine )環(huán)合成芬太拉嗪(Phenmetrazine )無支氣管痙攣作用，是一種食欲抑制劑。 21、學(xué)習(xí)交流PPT、環(huán)狀物的開環(huán)，伴有分子切斷的操作，常見于天然活性物的結(jié)構(gòu)簡化和修飾，也是在云同步上確定藥效團的過程。 例1 :止痛藥嗎啡從修飾嗎啡到芬太奴不僅簡化了構(gòu)造，而且不含手性中心，活性也提高了80倍。開環(huán)、22、學(xué)習(xí)交流PPT、雌

9、二醇c、d環(huán)開環(huán)類似物阿雷內(nèi)斯特羅爾依然是雌二醇接納體激動劑，分子中的羥基化學(xué)基和羧基化學(xué)基是優(yōu)勢構(gòu)象的空間位置和雌二醇的3，17 -，雌二醇的開環(huán)，23 庫吉卜賽人鉀(Cromakalim )是一種鉀離子通道開放劑，具有降壓活性。 將其分子中的4 -吡咯烷酮環(huán)開環(huán)后，活性降低了60%。這可能是因為分子靈活性的增大不利于結(jié)合。彩色滿卡林開環(huán)修飾，24、學(xué)習(xí)交流PPT、烴鏈同系化：烴鏈的增加或縮短影響化合物的疏水性，改變分配系數(shù)，導(dǎo)致體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)的變化。 也影響立體性，引起占領(lǐng)性的空間阻礙，也影響分子的排列。烴鏈同系化、環(huán)大小變化及環(huán)位置異構(gòu)體、25、交流PPT的學(xué)習(xí)，例1 :影響疏水

10、性3-(2-烷氧基-3-哌嗪化學(xué)基)-1、2、5、6-四氫-1從甲氧基化學(xué)基轉(zhuǎn)換為丁氧基化學(xué)基時，化合物的疏水性增大，與接納體的親和力(Ki ) 提示大的烷基化學(xué)基有利于興奮作用。 26、學(xué)習(xí)交流PPT，例2 :如果影響立體性的分子中烷基鏈的作用支撐藥效團的空間位置，改變碳鏈的長度會引起活性強度的變化，進而引起活性的反轉(zhuǎn)。 膽堿接納體激動劑：四級銨根離子作用強度隨亞甲基鏈的長度而變化。 n=5或6時，為膽堿接納體激動劑，有擴張血管降血壓作用的n=10時，藥理作用反轉(zhuǎn)，成為膽堿受體拮抗劑。 27、交流PPT、內(nèi)啡肽分子中n上的甲基化學(xué)基被烯丙基化學(xué)基、環(huán)丙基甲基化學(xué)基或環(huán)丁基甲基化學(xué)基取代，從激

11、動劑變換成嗎啡受體拮抗藥。 這是因為結(jié)合了接納體的叔胺的空洞不能容納大的化學(xué)基。 學(xué)習(xí)、28、交流PPT、環(huán)的大小、位置以及環(huán)上取代化學(xué)基位置影響分子的電子分布。 因此，環(huán)境的擴大或縮小以及環(huán)境位置異構(gòu)體影響了活性，特別是環(huán)境位置的同分異構(gòu)體是最常見的結(jié)構(gòu)優(yōu)化方案。 有些置換化學(xué)基在環(huán)上的位置不能像磺胺鉀元素類藥物那樣變更。 學(xué)習(xí)環(huán)境大小的變化和環(huán)境的位置異構(gòu)體、29、交流PPT、立體異構(gòu)體和幾何同分異構(gòu)體，除旋光異構(gòu)之間旋光度相反外，其理化性質(zhì)完全相同。 但是在體內(nèi)，人體的胞質(zhì)膜、酶催化劑和接納體具有不對稱性，因而它們能夠“識別”兩個手性分子的差異，在吸收、分布、代謝、排泄和接納體的作用類型

12、和強度等方面通常不同，從而引起藥效、藥費和/或毒性差異。 30、學(xué)習(xí)交流PPT，映射體具有相同的藥理活性，例如：左卡尼抗心律失常藥左卡尼r型及s型同分異構(gòu)體對抗心律不齊和心肌鈉離子通道的作用相同，由于藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)也沒有顯著性差異，因此在臨床使用其消旋體。 類似的藥物有苯丙酮(Propafenone )、美西律(Mexiletine )等。 學(xué)習(xí)交流PPT，如：氧氟沙星對top起作用的抗微生物劑氧氟沙星(Ofloxacin)S-(-)-)同分異構(gòu)體的酶催化劑阻礙活性比R-()-同分異構(gòu)體的9.3倍強，是消旋體的1.3倍，各種映射體的活性將相似但強度不同，32，學(xué)習(xí)交流PPT， 手性劑中最常

13、見的現(xiàn)象是只有一個映射體具有藥理活性，另一個沒有或幾乎沒有活性。 例如：芳氧基丙醇胺阻斷劑等藥物均有較強的s同分異構(gòu)體，但r型作用較弱，兩者的強度差異通常為數(shù)十至100倍。 唯一的映射體有藥理活性，33、交流PPT、例如沙利度曼(反應(yīng)停止)沙利度曼(Thalidomide )因其畸形性被認(rèn)為是藥物發(fā)展史上的悲劇。 后來深入研究發(fā)現(xiàn)，其S-(-)-)同分異構(gòu)體有較強的致畸作用，而r-()同分異構(gòu)體即使接觸劑量達到400mg/kg，對小鼠也無致畸作用，可用于關(guān)節(jié)炎的治療和乳腺癌的治療。 映射體具有不同或相反的藥理活性，34，學(xué)習(xí)交流PPT，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)合成困難，天然物先導(dǎo)物修飾/改造資源有限，因

14、此工業(yè)化治療效果不好，療效好，有利于嗎啡和局麻藥可卡因的結(jié)構(gòu)修飾和改造。先導(dǎo)物分子的東鱗西爪類似物，35，交流PPT，比例原理Combination principles，比例原理：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)或藥效團在一個分子內(nèi)進行比例，使形成的藥物或兩者的性質(zhì)相結(jié)合，強化藥理作用或使兩者取長補缺，分別一般來說，綜合原理得到的許多藥物是前藥。 36、學(xué)習(xí)交流PPT、阿司匹林對乙酰氨基酚的集成：37、學(xué)習(xí)交流PPT、二氯芬酸對乙酰氨基酚的集成、38、學(xué)習(xí)交流PPT、雷尼紹克拉酸鉍的集成、39、學(xué)習(xí)交流PPT的集成結(jié)構(gòu)組成為40、交流PPT、41 兩個不同的分子結(jié)合，作用于兩個不同的接納體或同一接納體的兩個

15、部位，產(chǎn)生雙重作用，產(chǎn)生共生型孿藥(雙重作用孿藥，不同的孿藥)，42，學(xué)習(xí)交流PPT用2 .取代化學(xué)基或分子表示，但三個殘奧儀中的一個不能在取代化學(xué)基中使用另一個分子。 疏水殘奧儀由化合物、其母體的正辛醇和水中的分配系數(shù)推導(dǎo)出的2項表明藥物在運輸中存在最佳數(shù)值。 方程中每個系數(shù)的絕對值指示每個對應(yīng)的物理性能影響活性的程度，附圖標(biāo)記指示影響的方向。 Hansch方程的意義，45、交流PPT、疏水殘奧儀，油相主要含有正辛醇： 1、羥基化學(xué)基，易于使化合物具有良好的溶解度2 .具有溶于水的能力3 .締合特性，在水中飽和的正辛醇可與溶解的分子結(jié)合，藥物分子本身不相互締合4 .難揮發(fā)，難光分解，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定5 .正辛醇具有OH，類似于生物膜，具有提供接受氫鍵的能力。 p是處于熱力學(xué)平衡態(tài)時化合物與正辛醇水中濃度的比。 學(xué)習(xí)46、交流PPT、測定方法，大多用玻璃瓶法進行測定，即直接測定法： 3種物質(zhì)混合達到平衡時可以分析各相的濃度。 優(yōu)點：得到的lgP比較準(zhǔn)確，而且測定的數(shù)據(jù)化意義明確。 缺點： 1、測試時間長