腎淀粉樣變性疾病發(fā)病機(jī)制及診斷治療進(jìn)展PPT課件

1、腎淀粉樣變性的發(fā)病機(jī)制診斷及治療進(jìn)展,內(nèi) 容,概述、定義及流行病學(xué) 腎淀粉樣變性的病因及分類 腎淀粉樣變性的臨床表現(xiàn) 腎淀粉樣變性的診斷、治療及預(yù)后,概 述,17世紀(jì)，發(fā)現(xiàn)肝、脾表面蠟樣覆蓋物，“西米脾” 1854年，德國科學(xué)家Rudolf Virchow用碘磺酸染色，首次提出“淀粉樣物質(zhì)”(amyloid)的概念 1883年, 剛果紅被發(fā)現(xiàn)，1922年用于淀粉樣變診斷 1959年, Cohen用電鏡觀察淀粉樣物質(zhì)，呈纖維樣,形態(tài)學(xué)：1969年，Cohen等通過X線衍射分析，發(fā)現(xiàn)所有類型的淀粉樣變其多肽主鏈呈現(xiàn)共同的片層折疊的構(gòu)象，肽鏈軸與纖維軸呈直角，并在組織勻漿中發(fā)現(xiàn)血清淀粉樣物質(zhì)P（SA

2、P）形成的直徑約9nm的五邊形五聚體 分子生物學(xué)：發(fā)現(xiàn)20余種不同淀粉樣物質(zhì)前體蛋白，它們氨基酸序列、結(jié)構(gòu)、功能各異，但形成相同的纖維,概 述,淀粉樣物質(zhì)（amyloid）,剛果紅染色后，偏振光下呈蘋果綠雙折射光 電鏡下纖維直徑約810nm, 不分支 細(xì)胞外成分滿足以上兩項(xiàng)中的任意一項(xiàng)稱為淀粉樣物質(zhì)，淀粉樣物質(zhì)沉積于全身不同臟器，即稱為該臟器的淀粉樣變性疾病。,流 行 病 學(xué),(%),尸檢患病率,活檢患病率,1968年,1987年,1993年,2001年,AA在活檢或尸檢中的患病率,流 行 病 學(xué),部分地區(qū)AL的發(fā)病率,(/百萬人/年),流 行 病 學(xué),美國,英格蘭,蘇格蘭,荷蘭,流 行 病

3、學(xué),青少年慢性關(guān)節(jié)炎(JCA)診斷15年后發(fā)生AA的比率,流 行 病 學(xué) 特 點(diǎn),淀粉樣變性疾病屬發(fā)病率、患病率較低的一類疾病 近年來，因慢性感染引起的AA逐漸減少，慢性風(fēng)濕性疾病成為AA的主要原因 歐洲國家AA發(fā)病率高于美國 國內(nèi)流行病學(xué)資料較少，北大醫(yī)院腎內(nèi)科活檢病例中，有淀粉樣變性者占0.21%,內(nèi) 容,概述、定義及流行病學(xué) 腎淀粉樣變性的分類及病因 腎淀粉樣變性的臨床表現(xiàn) 腎淀粉樣變性的診斷、治療及預(yù)后,分 類,按病因分類：原發(fā)性、繼發(fā)性 較陳舊的分類方法 部分病因明確的病變?nèi)詺w為原發(fā)性病變：如MM 一些遺傳性淀粉樣變性疾病無法歸類 按淀粉樣物質(zhì)沉積部位：全身性（系統(tǒng)性，除腦） 和 局

4、灶性 按形成淀粉樣變的前體蛋白分類：AA、AL、A等 隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展逐漸出現(xiàn)的分類方法 覆蓋面廣，有助于指導(dǎo)治療判斷預(yù)后 原纖維的蛋白類型分類最常用,分 類,分 類,分 類,病 因,一、AA型淀粉樣變性疾病 慢性風(fēng)濕性疾?。呵嗌倌曷躁P(guān)節(jié)炎(JCA)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、Reiters綜合征、白塞病、成人Still病、克隆病 慢性感染：結(jié)核、麻風(fēng)、骨髓炎、支氣管擴(kuò)張、褥瘡 惡性腫瘤：Hodgkins淋巴瘤、卡斯?fàn)柭Y、腎透明細(xì)胞癌、毛細(xì)胞白血病 遺傳性：家族性地中海熱、Muckle-Wells綜合征、TRAPS,病 因,一、AA型淀粉樣變性疾病 在過去40年中，

5、AA的病因在變遷，慢性風(fēng)濕性疾病逐漸取代慢性感染稱為首要病因，而在許多發(fā)展中國家，結(jié)核、麻風(fēng)、骨髓炎等仍是最重要的相關(guān)原發(fā)病 SLE、多發(fā)性肌痛、潰瘍性結(jié)腸炎中，AA淀粉樣變性特別少見，可能與這些疾病中SAA升高較少有關(guān) 近年有皮下注射海洛因成癮者發(fā)生AA淀粉樣變并囊性纖維化和皮膚膿腫的報道,病 因,二、AL型淀粉樣變性疾病 多發(fā)性骨髓瘤，約占AL病因的1/3 漿細(xì)胞良性（或惡性）增生 原發(fā)性AL,發(fā)病機(jī)制,蛋白折疊紊亂使正?？扇苄缘鞍壮蔀椴蝗苄缘脑w維，體內(nèi)20多種蛋白可形成異常原纖維，沉積組織中，逐漸破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能。,一級結(jié)構(gòu),四級結(jié)構(gòu),三級結(jié)構(gòu),二級結(jié)構(gòu),折疊,螺旋,發(fā) 病 機(jī) 制

6、,一、蛋白水解增加 所有淀粉樣物質(zhì)均由不同蛋白的水解產(chǎn)物組成 免疫球蛋白輕鏈、重鏈AL、AH蛋白前體AL、AH 炎癥反應(yīng)血清淀粉樣物質(zhì)A（SAA） AA蛋白前體AA 水解疏水區(qū)暴露少量纖維形成大量纖維加速形成 可能還與蛋白特性、PH值、離子濃度、溫度等有關(guān),發(fā) 病 機(jī) 制,二、相關(guān)蛋白合成增加或排泄減少 SAA為一急性期反應(yīng)蛋白，常與CRP同時增高，慢性炎癥性疾病患者SAA增多，導(dǎo)致淀粉樣變性疾病 慢性腎衰竭患者血中2微球蛋白排泄減少，導(dǎo)致A2M 但單純的合成增加似乎并不一定形成淀粉樣變，慢性炎癥性疾病中許多患者SAA增加，但并不形成淀粉樣變,發(fā) 病 機(jī) 制,SAA 合成部位：肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞

7、、粥樣硬化的血管平滑肌細(xì)胞、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜 在活動性炎癥中，可在24-48h內(nèi)由10mg/L上升至1000mg/L 在發(fā)展為AA的RA患者中，4.5kd和6kd的SAA碎片較非AA的RA患者濃度高,Prion Cystatin C 甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,發(fā) 病 機(jī) 制,三、基因突變 基因突變氨基酸序列改變淀粉樣變性形成 幾乎所有的家族性淀粉樣變均由基因突變引起 甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：野生型老年人心臟淀粉樣變，突變型中青年人心臟及外周神經(jīng)淀粉樣變 僅僅氨基酸序列的改變并不一定形成淀粉樣沉積，在人群中由相同基因突變的不同家系并不都形成淀粉樣變,發(fā) 病 機(jī) 制,四、淀粉樣物質(zhì)加速因子(Amyloid e

8、nhancing factor) 血清淀粉樣物質(zhì)P（SAP） 載脂蛋白E 硫酸糖胺多糖 層粘連蛋白 纖維連接蛋白 已經(jīng)形成的纖維,SAP 一種正常的血清蛋白，是穿透素家族的成員 與CRP相關(guān)，但并非一種急性期蛋白 AP為所有淀粉樣物質(zhì)中共有成分，與SAP分子量均為25000Da，能促進(jìn)纖維形成，并避免已形成纖維被降解 AP有形成五聚體的趨勢，在EM下呈五邊形 SAP基因敲除的小鼠淀粉樣變發(fā)生延緩,發(fā) 病 機(jī) 制,SAP五聚體,淀粉樣變性的發(fā)病機(jī)制,腎臟易發(fā)生淀粉樣變性病的原因,最常見的淀粉樣物質(zhì)為AA和AL，其蛋白前體分子量分別為16kD和22kD 這樣的分子量對腎小球?yàn)V過膜來說，剛好可以被濾

9、過，但不是很容易地自由濾過 因此，這些物質(zhì)通過腎小球毛細(xì)血管時速度較慢，有聚合形成纖維的可能 纖維一旦形成，這個過程將加速進(jìn)行。,內(nèi) 容,概述、定義及流行病學(xué) 腎淀粉樣變性的分類及病因 腎淀粉樣變性的臨床表現(xiàn) 腎淀粉樣變性的診斷、治療及預(yù)后,AA型淀粉樣變性,腎臟表現(xiàn) 蛋白尿：累積小球的患者都存在，量從無癥狀蛋白尿到腎病范圍，與淀粉樣物質(zhì)沉積量多少無關(guān)，甚至有約5患者，腎小球有大量淀粉樣物質(zhì)沉積，蛋白尿微量或無 血尿：約1/3患者存在 管型：少見 腎功能：自診斷開始，以1ml/min/m速度下降，偶有ARF 小管功能損傷：少見，如沉淀在小管，可有各類型小管損傷表現(xiàn),腎入球小動脈淀粉樣物質(zhì)沉積（

10、剛果紅染色 400）,AA型淀粉樣變性,腎小球少量淀粉樣物質(zhì)沉積，腎病綜合征（剛果紅染色，250）,AA淀粉樣變性,脾臟：早期累及，脾功能減退癥 肝臟：腫大 腎上腺：1/3患者累及，臨床上有顯著的腎上腺功能抑制表現(xiàn)，與并發(fā)癥和死亡率相關(guān)。在50%患者中發(fā)現(xiàn)促皮質(zhì)激素試驗(yàn)異常 粘膜、神經(jīng)肌肉、自主神經(jīng)：胃腸出血、吞咽困難、胃輕癱、吸收不良、便秘,AA淀粉樣變性,AA淀粉樣變性,心臟累及：多無臨床癥狀（與AL相區(qū)別），偶見限制性心肌病、傳導(dǎo)阻滯 內(nèi)分泌腺：甲狀腺功能減退、全垂體功能減退癥 皮膚：少見 巨舌：少見 周圍神經(jīng)病變：少見,AL淀粉樣變性,發(fā)病年齡：40歲以下少見，發(fā)病中位年齡約65歲 性

11、別：男性稍多于女性 起病隱匿，診斷平均延誤1-2年，但引起腎病綜合征和心衰者延誤時間較短，平均為2.3m和3.6m 常有不典型癥狀：疲倦、體重減輕、水腫（可抵消體重減輕）、呼吸困難等 根據(jù)主要累及器官，可分為四個亞型：腎病型、心臟病型、消化病型、神經(jīng)病型,AL淀粉樣變性,腎臟病型（約占AL患者40） 蛋白尿：70該組患者存在，范圍0.1-22.4g/24h，3g/24者約3050，如診斷時無蛋白尿，一般不會進(jìn)展至腎綜 高血壓：一般不嚴(yán)重，可能與自主神經(jīng)病或腎上腺機(jī)能減退有關(guān) 腎靜脈血栓：腰痛、血尿、腎功能損害，嚴(yán)重但少見 大量蛋白尿、活檢間質(zhì)纖維化、皮質(zhì)小管減少是預(yù)后不良的標(biāo)志，而淀粉樣物質(zhì)沉

12、積量與預(yù)后無絕對關(guān)系 診斷到透析中位時間約18月,AL淀粉樣變性,心臟病型：約占AL患者的25 心力衰竭：最常見的表現(xiàn) 限制型心肌?。撼Ｒ娪谛呐K淀粉樣變性 室性心律失常：見于57患者，29為致命性二聯(lián)律 超聲心動圖：可見心肌上明亮的斑點(diǎn)，心房壁常增厚 預(yù)后較差，中位生存期 623個月，心衰和猝死是最常見死因,AL淀粉樣變性,超聲心動圖，心臟橫切面，明亮的白色斑點(diǎn)為淀粉樣物質(zhì)沉積,AL淀粉樣變性,消化病型 肝臟：腫大，可伴有堿性磷酸酶升高，但膽紅素和肝酶不高 脾臟：較少腫大，但可出血而迅速腫大 小腸：吸收不良，可有類腫瘤表現(xiàn)，腸梗阻，腸出血 舌：該組15可見巨舌，伴側(cè)面齒痕,AL淀粉樣變性,AL

13、患者，因脾臟出血在3天內(nèi)迅速增大，發(fā)現(xiàn)后即行脾切除術(shù),無脾臟腫大,3天后，脾臟明顯增大,AL淀粉樣變性病患者,AL淀粉樣變性,巨舌,巨舌側(cè)面齒痕,AL淀粉樣變性,神經(jīng)疾病組 有15AL患者以神經(jīng)病變?yōu)樽钪饕呐R床癥狀 主要表現(xiàn)為肢端麻木、疼痛、直立性低血壓、惡心、嘔吐、陽痿等,其它臨床表現(xiàn) 紫癜：可發(fā)生在眼周、面部、頸部 腕管綜合征、肩墊征 骨痛、脊椎塌陷：需與MM引起的骨骼浸潤鑒別 口干、眼干：淀粉樣物質(zhì)浸潤唾液腺、淚腺,AL淀粉樣變性,AL淀粉樣變性,AL淀粉樣變性患者面部紫癜,正面,側(cè)面,內(nèi) 容,概述、定義及流行病學(xué) 腎淀粉樣變性的分類及病因 腎淀粉樣變性的臨床表現(xiàn) 腎淀粉樣變性的診斷、

14、治療及預(yù)后,診 斷,臨床特點(diǎn)：根據(jù)臨床表現(xiàn)可懷疑推測淀粉樣變性疾病，但不能確診 組織學(xué)檢查：光鏡（HE、剛果紅、偏振光下剛果紅染色）、免疫組化、電鏡檢查 血清淀粉樣物質(zhì)P（SAP）標(biāo)記顯像,臨 床 線 索,有慢性感染或慢性風(fēng)濕性疾病患者出現(xiàn)不明原因的蛋白尿 中老年患者出現(xiàn)不明原因的腎病綜合征 家族性蛋白尿 透析患者出現(xiàn)骨、關(guān)節(jié)病變,組織學(xué)診斷,腎活檢陽性率：90 脂肪抽吸活檢陽性率：6080 直腸活檢陽性率：5070 皮膚活檢陽性率：50,組織學(xué)診斷,有學(xué)者建議采用脂肪抽吸或直腸活檢預(yù)測腎臟病變，因二者損傷較小 但如果結(jié)果陰性，又無法確定腎損傷原因，則必須進(jìn)行腎活檢，故我們建議對懷疑淀粉樣變性

15、引起腎損害患者首選腎活檢 B超引導(dǎo)下穿刺和Biopty 自動活檢槍活檢風(fēng)險較Tru cut or BecktonDickenson 針活檢小。,光鏡檢查,H&E染色：粉紅色、無定型玻璃樣物質(zhì) 剛果紅染色普通顯微鏡觀察：紅色無定型玻璃樣物質(zhì) 剛果紅染色偏振光觀察：特征性的蘋果綠雙折射光 觀察雙折射光最佳的切片厚度為68um，而不是常規(guī)的23um,光鏡觀察,腎病理切片上的分布 腎小球系膜區(qū)：常見，有分葉狀表現(xiàn)，類似膜增殖腎炎或糖尿病腎病，但銀染陰性 沿毛細(xì)血管壁：較常見，偶可引起毛細(xì)血管外針狀突起，形成“刷狀”，與膜性腎炎釘突結(jié)構(gòu)相似，但這種刷狀突起更長更不規(guī)則 小血管和小管浸潤：較少見,光鏡觀察

16、,HE染色（250），粉紅色玻璃樣物質(zhì)沿系膜區(qū)不均勻分布,光鏡觀察,剛果紅染色，普通顯微鏡（250），淀粉樣變組織能攝取剛果紅，但這種攝取不特異,光鏡觀察,剛果紅染色，偏振光觀察（250），蘋果綠雙折射光對淀粉樣變有特異性,免疫組化,因治療大不現(xiàn)同，區(qū)分淀粉樣物質(zhì)種類非常必要 傳統(tǒng)采用剛果紅染色前高錳酸鉀預(yù)處理法，認(rèn)為可以使AA失去對剛果紅的親和力，而AL不會，臨床實(shí)踐證明不可靠 免疫組化是目前區(qū)分不同類型淀粉樣變性最可靠的方法 大多數(shù)蛋白前體的抗體都可商業(yè)化購買,免疫組化,對AA、ATTR、A2M來說，免疫組化的結(jié)果非?？煽?AL淀粉樣變中，和輕鏈抗體染色陽性率僅約50% AL纖維主要由輕鏈

17、可變區(qū)組成，而抗血清的特異性位點(diǎn)往往針對恒定區(qū) AL的診斷往往依靠AA抗體染色陰性來推斷,免疫組化,酸性磷酸酶標(biāo)記的AA蛋白抗體免疫組化（250） 淀粉樣沉淀沿系膜區(qū)和毛細(xì)血管襻分布,免疫組化,熒光素標(biāo)記的輕鏈抗體免疫組化（250），冰凍切片,電鏡觀察,細(xì)胞外不分支、雜亂排列的纖維 直徑約8-10nm，長度大小不一 纖維樣腎小球病、觸須樣免疫性腎小球病、纖維蛋白原腎小球病、糖尿病腎病（偶爾）中也可見纖維沉積，這些情況下，沉積纖維直徑更大，剛果紅染色陰性,電鏡觀察,腎小球系膜區(qū)、基底膜淀粉樣纖維沉淀（30000）,組織學(xué)檢查缺點(diǎn),取樣誤差-假陰性 不能判斷淀粉樣變性的進(jìn)展或分布 不能通過反復(fù)活檢

18、判斷疾病進(jìn)展或觀察療效,血清淀粉樣物質(zhì)P標(biāo)記顯像,原理： SAP水解產(chǎn)物是所有淀粉樣物質(zhì)共有成分 體內(nèi)SAP可被淀粉樣物質(zhì)就迅速攝取沉積，攝取量與淀粉樣物質(zhì)量呈正比 將SAP注入人體，正常人SAP被迅速代謝并排出體外 用放射性物質(zhì)123I標(biāo)記SAP，可觀察SAP沉積代謝情況,SAP標(biāo)記顯像優(yōu)點(diǎn),無創(chuàng) 可發(fā)現(xiàn)不便活檢或有活檢禁忌患者淀粉樣變 可測定淀粉樣沉積的量和組織分布 可重復(fù)進(jìn)行，觀察病情進(jìn)展和治療效果,SAP掃描,SAP掃描提示肝、脾淀粉 樣物質(zhì)沉積，脾臟沉積量 更大,前面觀,后面觀,SAP掃描,對AA淀粉樣沉積的診斷敏感而特異 Vigushin等報道，100例組織學(xué)檢查證實(shí)為AL患者，S

19、AP掃描僅85例陽性 對心臟淀粉樣沉積檢查的重復(fù)性較差 透析相關(guān)淀粉樣變中，肩部沉積不能很好顯示,診斷方法小結(jié),臨床特征僅能起推測作用，確診需要進(jìn)一步檢查 組織學(xué)檢查是目前診斷淀粉樣變性的金標(biāo)準(zhǔn)，但有創(chuàng)且有假陰性的可能 SAP掃描僅在國外數(shù)個中心展開，國內(nèi)目前尚無，可作為一種補(bǔ)充診斷方法 AL無論以免疫組化還是SAP掃描檢查都有一定的假陰性率，診斷需結(jié)合臨床、組織學(xué)檢查、血尿免疫球蛋白電泳、SAP掃描等,治 療,不同類型的淀粉樣變性治療有較大差異 AA淀粉樣變性治療以控制原發(fā)病、抗炎治療為主 AL淀粉樣變性以化療和對癥治療為主 腎臟是各種類型淀粉樣變性易累積的器官，進(jìn)展至ESRD時選擇腎替代治

20、療 注重支持治療,AA淀粉樣變性的治療,一、控制原發(fā)病 二、抗炎治療：苯丁酸氮芥、CTX、強(qiáng)的松等 三、腎臟替代治療 四、其他治療：DMSO、抗TNF-抗體、CPHPC,控制原發(fā)病,結(jié)核：抗結(jié)核治療 腫瘤：腫瘤切除 骨髓炎：抗生素、外科截肢 慢性風(fēng)濕性疾病：激素、抗炎藥物、免疫抑制劑等,AA淀粉樣變性,免疫抑制治療,AA淀粉樣變性,抗炎治療有引起不育、繼發(fā)惡性腫瘤等危險 可有效控制炎癥，顯著改善患者生存期 目前仍是AA治療中最重要的治療方法,免疫抑制治療,AA淀粉樣變性,其他藥物治療,秋水仙堿：在FMF中治療有效，可能對AS、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎引起的AA有益 二甲亞砜（DMSO）：有

21、報道對AA治療有效，但因有惡臭患者依從性差，限制了其應(yīng)用 抗TNF-抗體： TNF-在SAA形成中起重要作用，該藥對RA引起的AA有效，長期療效尚需進(jìn)一步觀察 CPHPC：一種有機(jī)物，羅氏公司未上市新藥，可結(jié)合SAP，促進(jìn)其被肝臟代謝，防止淀粉樣物質(zhì)形成，促進(jìn)淀粉樣物質(zhì)解聚,AA淀粉樣變性,CPHPC,AA淀粉樣變性,SAP,CPHPC,Ca2,因淀粉樣變性而進(jìn)行腎替代治療患者占所有腎替代治療患者比例0.210.6%不等（data from EDTA） 歐洲從南到北，腎替代治療的原發(fā)病中，淀粉樣變性所占比例逐漸上升，美國該比例低于歐洲 淀粉樣變性患者腎替代治療的預(yù)后較其他患者差,腎臟替代治療,

22、AA淀粉樣變性,腎臟替代治療,透析患者生存曲線（Data from 19901999 EDTA）,腎臟替代治療,腎移植患者生存曲線（Data from 19901999 EDTA）,腎臟替代治療,移植腎生存曲線（Data from 19901999 EDTA）,腎臟替代治療,長期應(yīng)用免疫抑制劑對某些患者來說難以依從 無論采用何種治療，許多患者不可避免走入終末期腎病 透析后，部分應(yīng)用免疫抑制劑的抗炎方案可停用，除非停藥可引起嚴(yán)重腎外淀粉樣變癥狀 腎移植后腎外淀粉樣變很少發(fā)展，腎臟淀粉樣變性可復(fù)發(fā)，但有嚴(yán)重臨床癥狀者較少,AA淀粉樣變性,遺傳性AA治療,FMF：秋水仙堿可預(yù)防腎臟AA的發(fā)生，如已進(jìn)展至ESRD，口服秋水仙堿患者透析和移植的成功率都更高 MuckleWells 綜合征：約有1/3患者