藥物化學(xué)6.ppt

1、第六章止痛劑，疼痛是許多疾病的常見(jiàn)癥狀之一，它是大腦中直接作用于身體的相應(yīng)的有害刺激。劇烈的疼痛不僅使患者感到疼痛，還會(huì)導(dǎo)致血壓下降、呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致休克等嚴(yán)重癥狀。鎮(zhèn)痛藥是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并選擇性抑制疼痛的藥物，但不影響意識(shí)或干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳遞。從植物藥物中提取的生物堿；合成止痛劑；半合成止痛藥；內(nèi)源性多肽。1.嗎啡的分子結(jié)構(gòu)及其修飾？嗎啡的分子結(jié)構(gòu)和三維構(gòu)象：斜“T”型1)乙環(huán)和丙環(huán)：順式連接，幾乎垂直；2)丁環(huán)和丙環(huán)：跨，共面；3)碳環(huán)和碳環(huán)：順式，幾乎垂直。嗎啡C3酚羥基烷基化C3和C6OH乙酰化C6OH氧化的結(jié)構(gòu)改進(jìn)：7，8位雙鍵減少了氮上的烴基，并將C6 C14內(nèi)部乙烯橋引入分子

2、中。2。合成鎮(zhèn)痛藥，嗎啡喃，苯基嗎啉，哌啶，苯丙胺，氨基四氫萘環(huán)己烷衍生物，1。嗎啡，第二代激動(dòng)混合藥物，阿片受體拮抗劑，阿片受體激動(dòng)劑(拮抗鎮(zhèn)痛劑)，2。苯并嗎啉，1。碳環(huán)裂解，留下小的烴基作為碳環(huán)殘基2。立體聲配置類似嗎啡3。鎮(zhèn)痛效果增強(qiáng)。哌啶，4-苯基哌啶如哌替啶，4-苯基氨基哌啶如芬太尼芬太尼，1999年發(fā)布。鎮(zhèn)痛效果是哌替啶的50倍，嗎啡的80倍。芬太尼的衍生物，起效快，持續(xù)時(shí)間短。后者具有治療指數(shù)高、安全性好、酯鍵結(jié)合、水解時(shí)間短、無(wú)阿片類藥物累積效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，是我國(guó)開(kāi)發(fā)的一種強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥。哌啶環(huán)-甲基苯乙基側(cè)鏈-羥基，鹽酸哌替啶的合成，哌替啶在體內(nèi)的代謝，芬太尼的合成，4。苯基丙胺，

3、r=烷基或雜環(huán)，=H或CH3 NRR =叔氨基或雜環(huán)，鹽酸美沙酮的合成，體內(nèi)美沙酮。阿片激動(dòng)劑/拮抗劑，低濫用潛力，需要抑制的弱副作用，6。環(huán)己烷衍生物。內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)，阿片類鎮(zhèn)痛藥的結(jié)合位點(diǎn)是在1973年發(fā)現(xiàn)的，并且在1975年發(fā)現(xiàn)了至少15種內(nèi)源性阿片肽，其長(zhǎng)度范圍從5到33個(gè)氨基酸。例如內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽等。內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)為新藥研究開(kāi)辟了新的途徑和方法。X射線衍射分析證明，分子內(nèi)兩個(gè)甘氨酸之間的躍遷形成一個(gè)類似嗎啡的U形構(gòu)象。內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)為新藥研究開(kāi)辟了新的途徑和方法。Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Me-Met-NH2-mekfamine-D-Ala-Gly-Me-Phe

4、-Met(O)ol fk-33824能阻斷肽酶，具有較高的鎮(zhèn)痛活性。后者腦室注射1000嗎啡。抗酶肽和內(nèi)啡肽降解酶抑制劑。阿片受體模型及構(gòu)效關(guān)系，阿片受體模型(三點(diǎn)結(jié)合模型)，初始阿片受體模型(三點(diǎn)結(jié)合模型)，負(fù)離子位點(diǎn)，其可與鎮(zhèn)痛分子的基本中心相關(guān)聯(lián)(在生理?xiàng)l件下帶正電荷)，并適用于芳香環(huán)的平坦區(qū)域。它能通過(guò)范德華力與鎮(zhèn)痛藥分子的芳香環(huán)平面相互作用，受體表面的凹槽正好適應(yīng)碳?xì)滏湶糠?從平面突出)。阿片受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系。嗎啡的穩(wěn)定性，1。嗎啡的自動(dòng)氧化過(guò)程。嗎啡脫水重排，6。摘要：?jiǎn)岱燃捌溲苌锖秃铣商娲锏捏w內(nèi)代謝，嗎啡和可待因，嗎啡和可待因的體內(nèi)代謝，鎮(zhèn)痛研究的新趨勢(shì)，尋找特異性受體激

5、動(dòng)劑將是鎮(zhèn)痛研究的方向，提高藥物對(duì)受體亞型的選擇性，阻斷突觸后受體。本章要點(diǎn)1。合成鎮(zhèn)痛藥的主要結(jié)構(gòu)類型。嗎啡3的結(jié)構(gòu)特征和穩(wěn)定性？典型藥物的合成與代謝。構(gòu)效關(guān)系，C3酚羥基的烷基化，C3和C6OH的乙?；?和8雙鍵被還原、返回，N上的烴基被修飾、返回，C6 C14中的乙烯橋被引入分子、返回，反式酯、返回，其強(qiáng)度相當(dāng)于嗎啡。代謝物具有神經(jīng)毒性，已被停用，氮取代基改變、返回，腦啡肽的結(jié)構(gòu)，Try-Gly-Phe-Leu亮氨酸腦啡肽(LE)Try-Gly-Phe-Met甲硫氨酸腦啡肽(ME)，返回，阿片受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系，阿片受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系，叔胺氮原子的基本中心；連接它們的乙基鏈部分都突出在環(huán)平面的前面。芳香環(huán)和堿性氮原子是強(qiáng)激動(dòng)劑的必要結(jié)構(gòu)部分；3酚羥基顯著增強(qiáng)了活性；叔胺結(jié)構(gòu)是鎮(zhèn)痛所必需的。氮原子上取代基的大小對(duì)激動(dòng)或拮抗活性有重要影響。阿片受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系，