靶向腫瘤代謝和策略

1、,2020/7/16,2,靶向腫瘤代謝和策略,前言,早在 1920 年，德國生物化學(xué)家 Otto Warburg 就發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞代謝的特點(diǎn) - 高水平的糖酵解作用，并據(jù)此拿下了第二個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)。Warburg 認(rèn)為，腫瘤發(fā)生的最初原因是線粒體呼吸功能障礙，為了維持細(xì)胞生存和滿足大分子合成的需要，細(xì)胞選擇激活另一種能量代謝方式 - 有氧糖酵解 (aerobicglycolysis)。,2020/7/16,3,靶向腫瘤代謝和策略,腫瘤細(xì)胞的代謝特征,第一部分,2020/7/16,4,靶向腫瘤代謝和策略,腫瘤細(xì)胞的代謝特征,能夠自己產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞生長的信號(hào) 具有對(duì)抗生長抑制信號(hào)的能力 細(xì)胞處于無限增殖

2、狀態(tài),能夠逃避細(xì)胞凋亡 自主獲取新生血管及營養(yǎng) 具有侵襲和轉(zhuǎn)移的能力 以葡萄糖酵解為主要惟一的能量獲取方式,2020/7/16,5,靶向腫瘤代謝和策略,2020/7/16,6,靶向腫瘤代謝和策略,2020/7/16,7,靶向腫瘤代謝和策略,腫瘤細(xì)胞代謝的變化與腫瘤主要特征之間的聯(lián)系,第二部分,2020/7/16,8,靶向腫瘤代謝和策略,腫瘤細(xì)胞代謝的變化與腫瘤主要特征之間的聯(lián)系,2020/7/16,9,靶向腫瘤代謝和策略,生長信號(hào)的自給自足,正常細(xì)胞需外源性刺激信號(hào)啟動(dòng)對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的攝取，糖酵解可直接啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的攝取并為腫瘤細(xì)胞提供自主、直接的營養(yǎng)物質(zhì)攝取信號(hào)。,凋亡逃避,癌細(xì)胞具有

3、抵抗線粒體膜透化作用（MMP），而MMP是凋亡中的決定性步驟。,2020/7/16,10,靶向腫瘤代謝和策略,持續(xù)性血管發(fā)生,腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)受到HIF-1和c-Myc的共同誘導(dǎo)。 研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)1F0ATP酶提供了異常代謝和癌介導(dǎo)的血管發(fā)生之間的聯(lián)系。一種內(nèi)源性的血管生發(fā)抑制劑血管他?。芙Y(jié)合并抑制表面F1F0ATP酶），引發(fā)細(xì)胞內(nèi)酸化。一種以F1F0ATP酶亞基為靶點(diǎn)的抗體具有類似血管他丁的抗生血管作用。,2020/7/16,11,靶向腫瘤代謝和策略,組織侵襲和轉(zhuǎn)移,HIF-1活化導(dǎo)致上皮細(xì)胞鈣黏蛋白丟失，這種鈣黏蛋白在上皮內(nèi)對(duì)于維持細(xì)胞間聯(lián)系十分重要，并在上皮-間

4、質(zhì)躍遷過程（EMT）中丟失。,免疫逃避,腫瘤細(xì)胞的代謝微環(huán)境可以抑制像細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）和自然殺傷細(xì)胞（NK）的抗腫瘤免疫效應(yīng)，同時(shí)吸引炎癥細(xì)胞參與腫瘤的進(jìn)展。,2020/7/16,12,靶向腫瘤代謝和策略,針對(duì)腫瘤細(xì)胞代謝的治療措施,第三部分,2020/7/16,13,靶向腫瘤代謝和策略,針對(duì)腫瘤細(xì)胞代謝的治療措施,控制葡萄糖供給,糖酵解途徑抑制劑,葡萄糖擬似物和葡萄糖細(xì)胞毒復(fù)合物,抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),低氧誘導(dǎo)因子,2020/7/16,14,靶向腫瘤代謝和策略,控制葡萄糖供給,通過給予胰島素短暫地減少血流和間質(zhì)中葡萄糖濃度，對(duì)于異體移植腫瘤具有抑制效果,糖酵解途徑抑制劑,由于癌細(xì)胞依

5、賴糖酵解供能，所以糖酵解途徑抑制劑是一個(gè)可能阻斷癌細(xì)胞高葡萄糖消耗的有效方法。 糖酵解抑制劑可以導(dǎo)致癌細(xì)胞特別是由于ATP缺失而處于低氧環(huán)境的癌細(xì)胞死亡。,2020/7/16,15,靶向腫瘤代謝和策略,葡萄糖擬似物,高劑量的葡萄糖擬似物可競爭性抑制葡萄糖的攝取從而抑制糖酵解，減少胞內(nèi)ATP產(chǎn)生從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 由于腫瘤細(xì)胞以葡萄糖為唯一供能物質(zhì)，而正常細(xì)胞除葡萄糖外還可以以脂肪、蛋白質(zhì)為底物產(chǎn)能，故針對(duì)腫瘤糖酵解的抗腫瘤治療具有腫瘤細(xì)胞特異性而不損傷正常細(xì)胞。,抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),由于葡萄糖主要通過膜轉(zhuǎn)運(yùn)體家族以易化擴(kuò)散方式進(jìn)入胞漿，而腫瘤細(xì)胞中最常見的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（GLUT1）呈現(xiàn)過表達(dá)，故干擾膜轉(zhuǎn)運(yùn)體是抑制葡萄糖代謝的另一個(gè)策略。,2020/7/16,16,靶向腫瘤代謝和策略,低氧誘導(dǎo)因子（HIF）,由于HIF表達(dá)的改變?cè)诎┘?xì)胞糖酵解、致癌基因以及惡性腫瘤的生長和侵襲方面的至關(guān)重要作用，成功干擾HIF途徑將在未來腫瘤治療和預(yù)防策略中起到重要作用。（缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）表達(dá)，HIF-1通過其