心律失常的藥物治療.ppt

1、心律失常的藥物治療,心律失常藥物治療歷史,1918年奎尼丁用于治療心律失常 50年代普魯卡因酰胺 60年代利多卡因、受體阻滯劑、維拉帕米 70年代胺碘酮 80年代普羅帕酮、英卡胺、氟卡尼等藥物的廣泛應(yīng)用，類(lèi)藥物發(fā)展達(dá)到了頂峰 90年代初CAST試驗(yàn)，對(duì)于心梗后室性心律失常， 類(lèi)藥物減少早搏，但總死亡率上升。 類(lèi)抗心律失常藥的發(fā)展,抗心律失常藥物分類(lèi),I類(lèi)藥物： 阻滯快鈉通道，降低0相上升速率(Vmax)，減慢心肌傳導(dǎo)，降低傳導(dǎo)組織的自律性，不影響復(fù)極。有效地中止鈉通道依賴(lài)的折返 有依賴(lài)性 對(duì)病態(tài)心肌，重癥心功能障礙和缺血心肌特別敏感，應(yīng)用要慎重 根據(jù)藥物作用通道動(dòng)力學(xué)和阻滯強(qiáng)度的不同又可分為I

2、a（奎尼?。?、Ib（利多卡因、美西律）和Ic（普羅帕酮、莫雷西嗪）類(lèi)。,類(lèi)藥物 阻滯-腎上腺素能受體，降低交感神經(jīng)效應(yīng)，減輕由-受體介導(dǎo)的心律失常 能降低缺血心肌的復(fù)極離散度，并能提高致顫閾值。 阻滯1受體（阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾、艾司洛爾）；阻滯1、 2受體（普萘洛爾、索他洛爾）,抗心律失常藥物分類(lèi),類(lèi)藥物： 鉀通道阻滯劑，以特異性阻滯IK為主,延長(zhǎng)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程（APD），延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期（ERP），基本不影響傳導(dǎo) 選擇性Ikr阻滯劑，即純類(lèi)藥物, 表現(xiàn)為逆使用依賴(lài),易誘發(fā)Tdp 藥物：d-Sotalol、多非利特（dofetilide） sematilide、al

3、mokalant 混合性或非選擇性Ik阻滯劑,表現(xiàn)使用依賴(lài)，誘發(fā)Tdp的機(jī)率極小 藥物：胺碘酮、Azimilide, Dronedarone,抗心律失常藥物分類(lèi),類(lèi)藥物： 阻滯Ikr，激活I(lǐng)Na-s，對(duì)心房心室都有作用 伊布利特（Ibutilide）用于近期房顫的復(fù)律 Ikr和Ito阻滯劑 替他沙米（Tedisamil）用于房顫的治療 應(yīng)用于臨床的類(lèi)藥有：胺碘酮，索他洛爾，溴芐胺，多非利特，伊布利特,抗心律失常藥物分類(lèi),類(lèi)藥物： 鈣通道阻滯劑，主要阻滯心肌細(xì)胞ICa-L， 終止房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速，減慢房顫的心室率，也能終止維拉帕米敏感的室速 由于負(fù)性肌力作用較強(qiáng)，心功能不全時(shí)不宜選用 常用抗

4、心律失常鈣通道阻滯劑有：苯烷胺類(lèi)（維拉帕米）、硫氮卓類(lèi)（地爾硫卓）。,抗心律失常藥物分類(lèi),心律失常的治療,要考慮的問(wèn)題：是哪一種心律失常？ 是否存在誘發(fā)因素？ 是否伴有器質(zhì)性心臟??？ 是否存在心肌缺血或心功能不全？ 治療措施： 基礎(chǔ)疾病治療，調(diào)整神經(jīng)體液活性，消除誘因； 降低死亡率； 終止心律失?；蚩刂剖衣矢纳蒲鲃?dòng)力學(xué)狀態(tài)； 消除由心律失常引起的癥狀。,抗心律失常處理原則,基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因素的處理 循征醫(yī)學(xué)的證據(jù) 相應(yīng)指南的建議 具體患者的實(shí)際情況 處理心律失常不能只著眼于心律失常本身,抗心律失常藥物評(píng)價(jià),有效性：藥物控制心律失常的效果 安全性：藥物促心律失常作用、負(fù)性變時(shí)、負(fù)性變力、對(duì)臟器

5、的毒性 長(zhǎng)久性：遠(yuǎn)期預(yù)后影響,類(lèi)抗心律失常藥物,a類(lèi)奎尼?。褐饕糜诜繐洹⒎款澽D(zhuǎn)律和復(fù)律后竇律的維持。由于其不良反應(yīng)，近年已少用。 a類(lèi)普魯卡因胺：用于室上性和室性心律失常的治療，也用于預(yù)激綜合征房顫合并快速心率，或鑒別不清的寬QRS心動(dòng)過(guò)速。 b類(lèi)利多卡因、美西律：用于控制室性心律失常。,類(lèi)抗心律失常藥物,CAST試驗(yàn)后c類(lèi)藥物應(yīng)用受限 c類(lèi)氟卡尼及普羅帕酮口服或靜脈均可能轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)性房顫。 c類(lèi)藥常用者為普羅帕酮、莫雷西嗪。用于房性、室性心律失常。由于明顯的負(fù)性肌力作用，負(fù)性傳導(dǎo)作用，促心律失常作用，在心肌缺血和心功能不全時(shí)耐受性下降，在伴有器質(zhì)性心臟病的室性心律失常的治療中應(yīng)謹(jǐn)慎。,類(lèi)抗心

6、律失常藥物,類(lèi)抗心律失常藥物 利多卡因,利多卡因在持續(xù)性室速中的應(yīng)用 應(yīng)用基礎(chǔ)： 用于室性心律失常最初是基于動(dòng)物研究以及該藥對(duì)急性心肌梗死后抑制室性期前收縮和防止室顫的應(yīng)用。 有研究顯示利多卡因?qū)τ诮K止血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的持續(xù)室性心動(dòng)過(guò)速相對(duì)療效不好。 還有研究發(fā)現(xiàn)利多卡因治療室性心動(dòng)過(guò)速要比靜脈注射普魯卡因胺或者靜脈注射索他洛爾（sotalol）效果差。,類(lèi)抗心律失常藥物,類(lèi)抗心律失常藥物,利多卡因在持續(xù)性室速中的應(yīng)用 對(duì)于單形性的或多形性的穩(wěn)定室性心動(dòng)過(guò)速的流程中四種可能出現(xiàn)的情況（單形性：1.正常心功能；2.受損心功能；多形性:1.正常QT間期；2.延長(zhǎng)QT間期）。 首先選擇靜脈普魯卡因胺、

7、索他洛爾、胺碘酮和-阻滯劑。 利多卡因是第二位的選擇。,類(lèi)抗心律失常藥物,利多卡因在持續(xù)性室速中的應(yīng)用 控制有血流動(dòng)力學(xué)影響的室早（未確定類(lèi)） 血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的室速（b） 靜滴用于心律失常轉(zhuǎn)復(fù)后的維持（未確定類(lèi)）,類(lèi)抗心律失常藥物,利多卡因在室性心律失常中的應(yīng)用 ESC-CHF治療指南(2005) 合并室律失常不主張應(yīng)用I類(lèi)藥物，因能誘發(fā)致死性室律失常、增加HF死亡率。 ACC/AHA CHF治療指南(2005) 關(guān)于HF合并室性心律失常猝死預(yù)防上不主張應(yīng) 用除了胺碘酮以外的其他抗心律失常藥物。,類(lèi)抗心律失常藥物,利多卡因在急性心梗中的應(yīng)用 多中心隨機(jī)試驗(yàn)利多卡因在急性心肌梗塞的應(yīng)用評(píng)價(jià) 將癥

8、狀出現(xiàn)6小時(shí)的急性心梗隨機(jī)分為利多卡因組及 非利多卡因組，同時(shí)接受鏈激酶及/或肝素治療 利多卡因沖擊量50mg/次，每2分鐘一次，共4次。繼之 靜脈維持3mg/分維持12小時(shí)，2mg/分維持36小時(shí) 比較院內(nèi)死亡率及室性心律失常發(fā)生率 利多卡因組VF發(fā)生率低（2.0%：5.7%），但有增加死 亡率的趨勢(shì) Meta分析應(yīng)用利多卡因沒(méi)有降低VF的趨勢(shì)，且有增加死亡率的作用,類(lèi)抗心律失常藥物,利多卡因在室顫或無(wú)脈搏室速中的應(yīng)用 大量的動(dòng)物試驗(yàn)和研究和回顧性、非對(duì)照性試驗(yàn)提示利多卡因降低了短期復(fù)蘇成功率 利多卡因和腎上腺素之間的一個(gè)隨機(jī)對(duì)比研究顯示應(yīng)用利多卡因后有更高的心室停搏發(fā)生率，而在自主循環(huán)恢復(fù)

9、方面無(wú)差別 一些研究觀察到利多卡因治療后除顫閾提高,類(lèi)抗心律失常藥物,利多卡因在室顫或無(wú)脈搏室速中的應(yīng)用 雖然利多卡因仍被作為一種抗心律失常藥物用來(lái)治療電擊難治性室顫或無(wú)脈搏的室速，但支持其療效的證據(jù)很差并且方法學(xué)上顯得弱（僅6、7和8級(jí)）,類(lèi)抗心律失常藥物,利多卡因在室顫或無(wú)脈搏室速中的應(yīng)用 首先進(jìn)行1次除顫（類(lèi)） 不能轉(zhuǎn)復(fù)或無(wú)法維持穩(wěn)定灌注節(jié)律者可加用應(yīng)按治療程序進(jìn)行治療（包括腎上腺素、氣管插管等） 抗心律失常藥首選胺碘酮（b） 利多卡因和鎂劑也可使用（未確定類(lèi)）,類(lèi)抗心律失常藥物,利多卡因在室顫或無(wú)脈搏室速中的應(yīng)用 電復(fù)律無(wú)效的室顫中胺碘酮與利多卡因的對(duì)比 研究（ALIVE)提示 -N

10、Eng J Med, 2002;346(12):884-90 對(duì)院外頑固的室顫，胺碘酮好于利多卡因,類(lèi)抗心律失常藥物,利多卡因的應(yīng)用地位 各指南不推薦利多卡因的可能理由 主要不是它的促心律失常作用(促心律失常作用小) 主要不是它的負(fù)性肌力作用(血液動(dòng)力學(xué)影響小) 主要是中止VT/VF的有效率不及胺碘酮、普酰胺 AMI中應(yīng)用，死亡率升高，誘發(fā)asystole,類(lèi)抗心律失常藥物 受體阻滯劑,類(lèi)抗心律失常藥物,受體阻滯劑 受體已成為多種心血管疾病的一線用藥和基礎(chǔ)用藥 受體阻滯劑，尤其是靜脈制劑在心律失常治療中的應(yīng)用與研究相對(duì)滯后 對(duì)其在心律失常治療中的重要作用缺乏深刻的理解和認(rèn)識(shí)，使其臨床應(yīng)用受到了

11、束縛和限制,類(lèi)抗心律失常藥物,受體阻滯劑 兒茶酚胺與心肌細(xì)胞的受體結(jié)合后，通過(guò)一系列的酶促作用，發(fā)生連鎖的瀑布反應(yīng)，最終導(dǎo)致 -Ca2+和Na+向細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)流增加 -K+向細(xì)胞外的外流增多 交感神經(jīng)興奮后，通過(guò)對(duì)離子通道的作用可引起：相自動(dòng)化除極速率加快，促使各種異常自律機(jī)制（包括觸發(fā)活動(dòng)）的形成，心室心房肌的自律性增強(qiáng) 不應(yīng)期縮短、傳導(dǎo)性改變等使折返性心律失常容易發(fā)生 室顫閾值降低,類(lèi)抗心律失常藥物,受體阻滯劑 廣泛離子通道作用： 受體阻滯劑競(jìng)爭(zhēng)性與受體結(jié)合后，能夠逆轉(zhuǎn)交感神經(jīng)的激活或過(guò)度興奮 上述三種離子通道的不利作用同時(shí)也被逆轉(zhuǎn)。減少Ca2+、Na+的內(nèi)流，減少K+的外流 對(duì)離子通道的廣

12、泛作用，使其兼有另外三種抗心律失常藥物的作用 中樞性抗心律失常作用: 親脂性受體阻滯劑能夠有效地通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞，并能抑制交感中樞,類(lèi)抗心律失常藥物,受體阻滯劑 抗室顫、 降低猝死的作用 室顫閾值升高6080 降低心率 穩(wěn)定心電活動(dòng) 中樞性：阻斷交感神經(jīng)，使迷走神經(jīng)作用增強(qiáng) 受體阻滯劑是被證實(shí)的可降低猝死的藥物,類(lèi)抗心律失常藥物,受體阻滯劑 特殊情況下的特殊抗心律失常作用 心肌缺血、自主神經(jīng)張力的改變、電解質(zhì)紊亂等可以影響抗心律失常藥物的作用與療效 交感神經(jīng)激活，高度興奮、甚至交感風(fēng)暴時(shí)，抗心律失常藥物的作用可能被完全或部分逆轉(zhuǎn) 特殊的抗心律失常作用： .部分是受體阻滯劑本身的藥理作用

13、.部分是受體阻滯劑降低交感神經(jīng)興奮性 水平后，抗心律失常藥物被逆轉(zhuǎn)的作用得到 恢復(fù)并再次起效,類(lèi)抗心律失常藥物,受體阻滯劑標(biāo)本兼治 防止兒茶酚胺的心臟毒性作用 抗心肌缺血作用 改善心臟功能和左室結(jié)構(gòu) 抗腎素血管緊張素系統(tǒng)（）的不良作用抗高血壓作用 抗血小板聚集作用 降低心肌氧化及應(yīng)激作用 直接抗心律失常作用,類(lèi)抗心律失常藥物,受體阻滯劑對(duì)不同心肌組織的電生理作用： 作用強(qiáng)弱受到心臟不同部位腎上素能受體分布多少的影響，對(duì)竇房結(jié)、房室結(jié)作用明顯，對(duì)心房肌、心室肌影響小 竇房結(jié)：降低自律性，減慢心率 房室結(jié)：延長(zhǎng)不應(yīng)期、減慢傳導(dǎo) 旁路：不影響旁路前向和逆向傳導(dǎo)的不應(yīng)期和傳導(dǎo)時(shí)間,類(lèi)抗心律失常藥物,-

14、受體阻滯劑的藥理學(xué)差異 三種主要差異與臨床使用有關(guān) 脂溶性：與藥物作用的持續(xù)時(shí)間及穩(wěn)定性有關(guān) 心臟選擇性 內(nèi)在擬交感活性（ISA） 這些差異對(duì)降壓治療的效益和副作用影響似乎不大，但在心肌梗死后患者中卻表達(dá)為死亡率的高低 親脂性/心臟選擇性/無(wú)ISA的藥物才有好的效益！,與藥物的副作用有關(guān),Kaplans clinical hypertension. 8 ed, 2002:262,類(lèi)抗心律失常藥物,受體阻滯劑在心律失常治療中的應(yīng)用 靜脈受體阻滯劑的優(yōu)勢(shì) 起效快 療效明確 半衰期短 獲得較完全的受體阻滯作用 國(guó)內(nèi)應(yīng)用的靜脈受體阻滯劑 超短效：艾司洛爾 中長(zhǎng)效：美托洛爾（起效2min、達(dá)峰15min

15、、持 時(shí)46h）,類(lèi)抗心律失常藥物,受體阻滯劑在心律失常治療中的應(yīng)用 為什么在急癥情況下，不應(yīng)使用極短效的阻滯劑？ 需要在極短的間隔重復(fù)注射 有快速反彈作用，引起缺血和心律失常 藥物的療效很快消失，急癥處理后不能提供對(duì)患者 的保護(hù),類(lèi)抗心律失常藥物,受體阻滯劑在房顫治療中的作用 房顫伴快速心室率可損害心功能，房顫時(shí)長(zhǎng)短周期現(xiàn)象觸發(fā)室顫，激活交感，引發(fā)猝死，需緊急處理 伴有交感激活的房顫（如圍手術(shù)期）受體阻滯劑適用 受體阻滯劑靜注控制室率作用優(yōu)于洋地黃、胺碘酮等。美托洛爾靜注對(duì)房顫室率控制有效率達(dá)95（1085）,類(lèi)抗心律失常藥物,受體阻滯劑在室性心律失常治療中的作用 有效控制包括應(yīng)激或與交感神

16、經(jīng)興奮相關(guān)的室性心律失常 -AMI -圍手術(shù)期 -惡性心律失常電轉(zhuǎn)復(fù)后反復(fù)發(fā)作 -伴有心力衰竭等的室性心律失常 受體阻滯劑主要作用-預(yù)防復(fù)發(fā),類(lèi)抗心律失常藥物,受體阻滯劑在其它心律失常治療中的作用,有效降低猝死率，明確適用于不同臨床情況下SCD的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防,類(lèi)抗心律失常藥物,受體阻滯劑在其它心律失常治療中的作用 可能有抗致心律失常作用 CAST：類(lèi)抗心律失常藥物減少早搏、增加死亡 回顧性分析基線時(shí)使用受體阻滯劑對(duì)死亡率的影響 2611例入選患者（心梗后/LVEF40） 受體阻滯劑組：718例 非受體阻滯劑組：1893例 結(jié)果： 受體阻滯劑組30天、1年、2年心律失常死亡/非 致死性心臟驟停

17、（主要終點(diǎn)）和總死亡率均顯著降低 Kennedy HL,et al. Am J Cardiol 1994; 74:674-680,類(lèi)抗心律失常藥物,受體阻滯劑在其它心律失常治療中的作用 圍手術(shù)期心律失常 常見(jiàn)、多變、一般藥物效果不佳 長(zhǎng)QT綜合征 其他伴有交感增高疾病的心律失常（嗜鉻細(xì)胞瘤、主動(dòng)脈夾層、肥厚性心肌病等）,類(lèi)抗心律失常藥物,美托洛爾靜脈應(yīng)用方法 負(fù)荷劑量 15 mg (5+5+5mg) 通常足以達(dá)到- 受體阻滯 美托洛爾靜脈注射的半衰期為 4.5 小時(shí) (1.1-8.5 小時(shí))* 如不能給予口服美托洛爾, 應(yīng)在 1-3 小時(shí)后重復(fù)靜脈注射5mg美托洛爾 美托洛爾再次給藥的準(zhǔn)確時(shí)間

18、，可以根據(jù)心率來(lái)確定 如有可能，靜脈注射美托洛爾后短期內(nèi)就應(yīng)給予口服美托洛爾,*Everts B et al Eur J Clin Pharmacol 1997;53:23,類(lèi)抗心律失常藥物,具有廣譜作用，而促心律失常副作用極小的受體阻滯劑已逐漸成為理想的 一線抗心律失常藥物,類(lèi)抗心律失常藥物,類(lèi)抗心律失常藥物,目前已批準(zhǔn)用于臨床的類(lèi)藥有：胺碘酮，溴芐胺，伊布利特，索他洛爾，多非利特 正在開(kāi)發(fā)中的 混合性鉀通道阻滯劑 Azimilide Dronedarone 替他沙米（Tedisamil） 選擇性Ikr阻滯劑 司美利特（sematilide） 阿莫蘭特（almokalant）,類(lèi)抗心律失常藥

19、物,多非利特 電生理：高度選擇性Ikr阻滯劑，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，對(duì)心房有效不應(yīng)期延長(zhǎng)作用大于心室。延長(zhǎng)QT。具有逆頻率使用依賴(lài)。不影響傳導(dǎo)，對(duì)QRS、PR間期無(wú)影響 對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無(wú)不利影響 口服生物利用度高，經(jīng)腎臟排泄 1999年FDA批準(zhǔn)用于房撲、房顫治療,類(lèi)抗心律失常藥物,多非利特 臨床療效： 房顫、房撲轉(zhuǎn)復(fù)有效 對(duì)持續(xù)1周以上的房顫效果仍好于安慰劑 轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間多在用藥30小時(shí)以?xún)?nèi) 對(duì)房撲似好于房顫 預(yù)防房顫復(fù)發(fā)：EMERALD(歐洲和澳洲進(jìn)行的多中心、 雙盲、安慰劑對(duì)照研究比較不同劑量多非利特與索他 洛爾預(yù)防持續(xù)性房撲/房顫復(fù)發(fā)的研究）證實(shí)多非利 特維持竇律有效率最高 預(yù)防PS

20、VT：與普羅帕酮同樣有效,類(lèi)抗心律失常藥物,多非利特 安全性 心梗后及心功能不全病死率無(wú)影響 DIAMOND-CHF LVEF0.35，左室功能減退 DIAMOND-MI 心梗伴L(zhǎng)VEF0.35 TdP發(fā)生率及影響因素： DIAMOND-CHF及 DIAMOND-MI分別為3.3， 0.9 TdP的發(fā)生與血漿濃度有關(guān)，多發(fā)生在用藥前3天，未按 照肌酐清除率調(diào)整劑量時(shí)發(fā)生率較高 對(duì)心功能不全者可以應(yīng)用,類(lèi)抗心律失常藥物,多非利特 臨床應(yīng)用： 口服需數(shù)天至數(shù)周起效 用藥初期住院心電監(jiān)測(cè)下應(yīng)用，轉(zhuǎn)復(fù)后仍需觀察24h 注意監(jiān)測(cè)QT間期 劑量根據(jù)腎功能和QT間期調(diào)節(jié)， 口服：125500g，bid 靜脈

21、：4 8 g/kg QTc440ms，肌酐清除率20ml/min, 血鉀4.0mmol/L, 既往有多形性室速史不適宜應(yīng)用,類(lèi)抗心律失常藥物,伊布利特 電生理： 主要離子基礎(chǔ)抑制Ikr，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，延長(zhǎng)QTc。 促進(jìn)平臺(tái)期緩慢Na內(nèi)流（不同于其它類(lèi)藥，抵消對(duì)平臺(tái) 期延長(zhǎng)作用） 促進(jìn)平臺(tái)期緩慢Ca內(nèi)流（不同于其它類(lèi)藥） 對(duì)心房有效不應(yīng)期延長(zhǎng)作用大于心室 對(duì)女性QTc延長(zhǎng)作用強(qiáng)于男性 具有逆頻率使用依賴(lài)。不影響傳導(dǎo)，對(duì)QRS、PR間期無(wú)影響 對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無(wú)不利影響 口服生物利用度低，經(jīng)腎臟排泄 1996年FDA批準(zhǔn)用于90天內(nèi)持續(xù)性房撲、房顫的快速?gòu)?fù)律,類(lèi)抗心律失常藥物,伊布利特

22、 不良反應(yīng) QTc延長(zhǎng)： 多形性室速的發(fā)生與延長(zhǎng)復(fù)極及觸發(fā)激動(dòng)有關(guān)，房撲發(fā)生率高于房顫（12.5vs 6.2） 臨床應(yīng)用 對(duì)房撲轉(zhuǎn)復(fù)作用好于房顫 用藥前建議查血鉀、血鎂。用藥后至少觀察4小時(shí) 劑量：靜脈1mg，10分鐘，必要時(shí)可重復(fù)1mg,類(lèi)抗心律失常藥物,伊布利特 在最新（2001年）的ACC/AHA房顫指南中，已將ibutilide和dofetolide列為持續(xù)性房顫復(fù)律治療的一線藥物 在應(yīng)用ibutilide和dofetilide時(shí)需要特別注意應(yīng)用早期的尖端扭轉(zhuǎn)型室速問(wèn)題及腎功能的影響，早期監(jiān)護(hù)下用藥及根據(jù)腎功能調(diào)整劑量是必需的,類(lèi)抗心律失常藥物,其它新型類(lèi)抗心律失常藥物 Azimili

23、de Dronedarone Tedisamil和Trecetilide處于臨床試驗(yàn)階段 新型類(lèi)藥主要有以下幾方面的特點(diǎn)： 藥理作用更為單純（Drondarone除外），主要通過(guò)阻斷延遲性整流性（Ik）或瞬間外向鉀電流（Ito）而延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程及心肌組織的有效不應(yīng)期 無(wú)心臟抑制作用，甚或具有一定的改善左室功能的作用，故對(duì)心力衰竭患者無(wú)明顯不利影響 主要副作用為尖端扭轉(zhuǎn)室速，多發(fā)生在用藥早期，與這類(lèi)藥多具有逆向頻率依賴(lài)作用有關(guān),類(lèi)抗心律失常藥物,索他洛爾 適應(yīng)癥：室性和室上性心律失常 轉(zhuǎn)復(fù)房顫的有效性未得到充分證實(shí) SWORD證實(shí)d-索他洛爾增加心梗后左室功能異?；颊叩牟∷缆?注意心動(dòng)過(guò)緩、低

24、血壓和促心律失常作用，特別是扭轉(zhuǎn)性室速 電解質(zhì)紊亂如低鉀、低鎂可加重索他洛爾的毒性作用，當(dāng)QTc0.55秒時(shí)應(yīng)考慮減量或暫時(shí)停藥 心功能不好時(shí)慎用,類(lèi)抗心律失常藥物胺碘酮,鉀通道阻滯(III類(lèi)藥物)： 可同時(shí)抑制慢、快成分的延遲整流鉀電流（IKs、IKr） 阻滯超快激活的延遲整流鉀電流（IKur）和內(nèi)向整流鉀電流（IK1） 不同于其它純類(lèi)藥（選擇阻滯Ikr ），具有一定的使用依賴(lài)性，盡管延長(zhǎng)QT，極少產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)室速 鈉通道阻滯(輕度) 不同于其它類(lèi)藥，促心律失常少，不增加死亡率，不抑制心功能 鈣通道阻滯(輕度) 抑制早期后除極(EAD)和延遲后除極(DAD) ，減少扭轉(zhuǎn)室速 非競(jìng)爭(zhēng)性抑制、腎上腺

25、素能受體 削弱交感腎上腺系統(tǒng)活性，抑制急性期的電不穩(wěn)定性。利于VT/VF防治,作用特點(diǎn)多因素作用,代謝特點(diǎn),1. 極高的脂溶性，分布容積大(60L/kg） 2. 易在肺、肝、腎、心、脂肪等組織沉積。脂肪含量 10倍于血漿量 3. 口服生物利用度30%50%，口服達(dá)峰時(shí)間2.55小時(shí) 4. 靜注達(dá)峰時(shí)間530分鐘 5. 血藥濃度和劑量呈線性相關(guān) 6. 需要數(shù)月達(dá)到血漿穩(wěn)態(tài) 7. 血藥濃度與療效及毒性作用相關(guān)性不好 8. 肝臟代謝，幾乎不從腎臟排泄 9. 清除半衰期變異性大，口服35110天 胺碘酮代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮亦具有藥理活性， 清除半衰期比胺碘酮更長(zhǎng)。,藥物劑型,靜脈制劑與口服制劑作用不完

26、全相同 靜脈應(yīng)用早期主要表現(xiàn)為I, II, IV類(lèi)抗心律失常藥物的作用，III類(lèi)藥物的作用出現(xiàn)較晚 較長(zhǎng)時(shí)間靜脈用藥會(huì)出現(xiàn)口服藥的藥理作用 急性作用與慢性作用不同 急性作用：藥物直接對(duì)通道的阻滯 降低Vmax、減慢傳導(dǎo)、復(fù)極影響不大 慢性作用：藥物對(duì)多種通道基因表達(dá)的干擾，藥理作用 和生物學(xué)效應(yīng)綜合的結(jié)果,活性代謝產(chǎn)物的蓄積 延長(zhǎng)APD和ERP，影響復(fù)極為主,胺碘酮室性心律失常應(yīng)用一級(jí)預(yù)防,1995年FDA批準(zhǔn)胺碘酮用于對(duì)常規(guī)抗心律失常藥無(wú)效的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的VT和VF的治療 心梗后（BASIS、CAMIT、EMIAT）及心衰患者（GESICA、CHF-STAT)一級(jí)預(yù)防可降低心律失常事件發(fā)

27、生率，但對(duì)總死亡率影響結(jié)論不一致 ATMA薈萃分析對(duì)新近有心?；蛐乃サ幕颊哳A(yù)防性應(yīng)用胺碘酮減少心律失常、猝死29，并最終減少13總死亡率,胺碘酮室性心律失常應(yīng)用一級(jí)預(yù)防,慢性心衰病人猝死試驗(yàn)SCD-HeFT（高?；颊叩囊患?jí)預(yù)防） 目的評(píng)價(jià)胺碘酮或ICD能否改善心衰患者的整體生存 方法隨機(jī)，部分開(kāi)放（ICD)，部分雙盲，安慰劑對(duì)照 終點(diǎn)為各種原因的死亡 結(jié)果1997年-2001年共入選2521例 隨機(jī)分為常規(guī)治療加安慰劑組 常規(guī)治療加胺碘酮組 常規(guī)治療加ICD組 結(jié)論胺碘酮對(duì)輕、中度心衰患者不能提高生存率 不能預(yù)防CHF心源性猝死的發(fā)生，不增加死亡率 ICD降低缺血及非缺血性心衰患者總死亡率 -

28、 N Engl Med 2005,352:225,胺碘酮室性心律失常應(yīng)用地位,有效控制室性心律失常，療效優(yōu)于其它抗心律失常藥物 AVID,MAIDT,CIDS,CASH證實(shí)二級(jí)預(yù)防胺碘酮優(yōu)于其他藥物，但有效率不及ICD 沒(méi)有可靠證據(jù)證明可用于一級(jí)預(yù)防,胺碘酮在快速室性心律失常急性期的應(yīng)用,負(fù)荷劑量+靜脈滴注維持 復(fù)發(fā)或?qū)κ讋o(wú)反應(yīng)，可以追加負(fù)荷量 靜脈胺碘酮的劑量根據(jù)心律失常的發(fā)作情況和患者的其他情況進(jìn)行調(diào)節(jié) 胺碘酮靜脈使用盡量不超過(guò)34天 靜脈負(fù)荷：150mg，用5%葡萄糖稀釋?zhuān)?0min注入。1015分鐘后可重復(fù)150mg。 靜脈維持：1mg/min，維持6小時(shí)；隨后以0.5mg/min維

29、持18小時(shí) 第一個(gè)24小時(shí)可1200mg，最高不超過(guò)2000mg。,胺碘酮治療室性心律失常,應(yīng)用劑量 Scheinman等（Circulation 1995;92:3264-3272) 應(yīng)用劑量調(diào)整（125、500、1000mg/d)胺碘酮 劑量越小，心律失常復(fù)發(fā)的時(shí)間越早、心律失常事件增加、需要追加靜脈負(fù)荷量次數(shù)增加 Kowey等（ Circulation 1995;92:3255-3263） 302例有血流動(dòng)力學(xué)障礙的室速，隨機(jī)用靜脈胺碘酮125mg/日，1000mg/日和溴芐胺2500mg/日 胺碘酮1000mg/d與溴芐胺減少心律失常事件作用相似 低劑量組，心律失常復(fù)發(fā)的時(shí)間越早、需要

30、追加靜脈負(fù)荷量次數(shù)增加 12小時(shí)內(nèi)事件的發(fā)生率高劑量組和溴芐胺組明顯低于低劑量組,胺碘酮治療室性心律失常,應(yīng)用劑量 Levine等（J Am Coll Cardiol 1996;27:67-75) 273例持續(xù)室速，前瞻性使用靜脈胺碘酮500mg、1000mg或2000mg/d 500mg/d組心律失常復(fù)發(fā)時(shí)間早、需追加劑量增加 控制VT/VF 胺碘酮1000mg/24h 是合理的初始靜脈劑量,胺碘酮的應(yīng)用,如何判定療效？ 胺碘酮應(yīng)用的主要目的是預(yù)防發(fā)作，因此不應(yīng)以終止效果判斷療效 胺碘酮的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)決定其療效出現(xiàn)可能較慢，可能需要數(shù)小時(shí)至數(shù)天 早期復(fù)發(fā)多由于胺碘酮的蓄積量尚不足 基礎(chǔ)病及

31、交感激活的因素,胺碘酮靜脈應(yīng)用劑量,不同病人用量、反應(yīng)均不同，要因人而異 年齡(老年用量小) 性別(女性用量小) 體重(體重輕用量小) 疾病(重癥心衰，耐量小) 心律失常類(lèi)型(室上速、房顫用量小) 個(gè)體差異 急性期可用較大劑量，遠(yuǎn)期治療使用最小有效劑量 劑量越大，出現(xiàn)副作用的可能越大，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)病情，詳細(xì)記錄用藥劑量,胺碘酮長(zhǎng)期口服的劑量,對(duì)惡性心律失常，應(yīng)力爭(zhēng)減少或消滅發(fā)作，不要沒(méi)有根據(jù)地一味減量 惡性室性心律失常需要的維持量一般比較大，可以使用0.2/日,但不要超過(guò)0.4/日 減量的步距不要太大，減量后要有一定的觀察期，一般要幾個(gè)月的時(shí)間 不要頻繁更改劑量,胺碘酮的再負(fù)荷,胺碘酮在減量或口

32、服維持治療期間，可能因?yàn)閯┝窟^(guò)小而造成室速?gòu)?fù)發(fā) 因?yàn)榘返馔幋鷦?dòng)力學(xué)的特點(diǎn)，在這種情況下，單純改變維持量是不能奏效的，應(yīng)該進(jìn)行再負(fù)荷 室速的復(fù)發(fā)一般需要靜脈再負(fù)荷，其用藥方法與開(kāi)始用藥并無(wú)太大差異 再負(fù)荷后改為新的維持量，一般要大于原來(lái)的維持量,胺碘酮靜脈應(yīng)用安全性,低血壓與推注速度和推注劑量相關(guān) 減慢推注速度 適當(dāng)擴(kuò)容 血管活性藥物 靜脈炎,口服胺碘酮的安全性,關(guān)于甲狀腺功能的改變 胺碘酮阻礙由T4向T3的轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生rT3 甲狀腺功能檢測(cè)中可見(jiàn)T4，rT3輕度增高。 并非副作用，可以繼續(xù)用藥 慢性長(zhǎng)期口服者應(yīng)定期檢查甲功 出現(xiàn)TSH等化驗(yàn)改變，無(wú)癥狀可繼續(xù)用藥， 加強(qiáng)監(jiān)測(cè) 甲低較甲亢多見(jiàn) 有癥狀應(yīng)停藥。若無(wú)法停藥，可在治療甲狀 腺疾