基因檢測與華法林個體化給藥

1、基因測試和華法令鈉個性化給藥方案董永成2014-07-03、內(nèi)容、華法令鈉介紹CYP2C9、華法令鈉藥動學VKORC1和華法令鈉藥效學基因介導(dǎo)的華法令鈉給藥方案個性化藥學服務(wù)項目介紹、凝血途徑、華法令鈉抗凝血機制、口服香豆素類抗凝血藥、 長期服用可抑制維生素k依賴性凝血因子的合成發(fā)揮抗凝血作用，在華法令鈉臨床應(yīng)用，心房顫動(心率紊亂)腦卒中發(fā)作深靜脈血栓(DVT )肺動脈栓塞心瓣膜疾病或交換，華法令鈉問題，治療窗狹窄有效治療濃度2.20.4 g/由于mL個體化差異大，藥效及失效較慢，需要頻繁調(diào)整藥物接觸劑量專業(yè)凝血酶時間(PT )和國家標準化比(INR )，醫(yī)生主觀上不想用華法令鈉治療患者依從

2、性，通?；颊咴谥委熤校?如果使用僅達到33%至64%時間的華法令鈉抗凝血治療，云同步患者出血的發(fā)生率也會成倍增加，甚至會危及生命，尤其是在治療初期的幾周到幾個月內(nèi)。 據(jù)統(tǒng)計，在服用華法令鈉的患者中，每年每100人中平均有15.2人出現(xiàn)出血副作用，其中致命的大出血是3.5人。 使用華法令鈉的另一個特征是其安定接觸劑量因人種和個體差異很大。 與歐洲人相比，中國人對華法令鈉的抗凝血作用敏感，所需的安定劑量比歐洲人低40-50，但個體間的安定劑量差異可達20倍以上。 存在潛在的擔憂、應(yīng)對方案，國際標準化比(inr ) INR=(patient pt/meannormalpt ) isi INR2. 0

3、3.0需要頻繁檢查INR，調(diào)整接觸劑量，大大阻礙了華法令鈉臨床使用的方便性。 Anticoagulation Clinics (抗凝血門診)抗凝血管理模式Coagucheck S INR監(jiān)視屏確定華法令鈉接觸劑量需要數(shù)周，故障的發(fā)生時間為30-60天。基因測試指導(dǎo)個性化藥物： 2007年16日，美國FDA行政許可更新抗凝血藥物華法令鈉(Coumadin )產(chǎn)品說明書，警告信息提示人的遺傳差異可能影響該藥物的反應(yīng)。 藥物代謝和藥效受基因變異影響很大： CYP2C9:與野生型CYP2C9代謝酶催化劑相比，該酶催化劑的遺傳多態(tài)性已被認為與少量華法令鈉引起的高出血并發(fā)癥發(fā)生率有關(guān)1 . VKORC1:

4、華法令鈉的作用靶點，顯示VKORC1的遺傳多態(tài)性對華法令鈉的療效有較大影響。Caldwell MD、Berg RL、et al.evaluationofgeneticfactorsforwarfarindosepredictionj.clinmedres、2007、5(1) DAmbrosio RL是一款專業(yè)技術(shù)。 pernapdetal.apolymorphisminthevkorc1geneisassociatedwthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfect loop 1053360645-9.3

5、.rosts、Fregin A、Ivaskvicius V、et al.mutationsinvkorc1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordefic 427(2004年)華法令鈉簡介CYP2C9、華法令鈉藥物代謝動力學VKORC1和華法令鈉藥效學基因介導(dǎo)的華法令鈉給藥方案個性化藥學服務(wù)項目簡介、華法令鈉藥物代謝動力學、胃腸迅速吸收、 生物利用度高口服給藥90分鐘后的血藥濃度峰半壽期36-42小時與血漿蛋白結(jié)合(主要是白蛋白)量效關(guān)系是，受遺傳和環(huán)境因素影響的s華法令鈉主要由CYP2C9代謝，其代謝產(chǎn)物只有弱抗凝血作用。 如果

6、CYP2C9酶活力降低，則華法令鈉的體內(nèi)除去會變慢。 CYP2C9、華法令鈉體內(nèi)代謝的關(guān)鍵酶催化劑CYP2C9占P450酶催化劑總量的20%，僅次于CYP3A基因全長55kb，含有9個外顯子和8個內(nèi)含子的CYP2C9基因具有50多種單核苷酸多態(tài)性(SNP )，最常見的等位基因型為CYP2C9*1型攜帶CYP2C9突變型患者發(fā)生INR值過高嚴重出血事件的風險明顯高于野生型患者，達到穩(wěn)定接觸劑量所需時間更長，接觸劑量低于野生型患者。 內(nèi)容、華法令鈉介紹CYP2C9、華法令鈉藥物代謝動力學VKORC1和華法令鈉藥效學基因介導(dǎo)的華法令鈉給藥方案個性化藥學服務(wù)項目；華法令鈉藥效學可通過抑制維生素k在肝臟

7、細胞球內(nèi)合成凝血因子F2、F7、F9、F10，發(fā)揮抗凝作用。 體內(nèi)的環(huán)氧型維生素k被還原成對苯二酚型維生素k是完成維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物(VKORC )，華法林主要起到抑制該酶催化劑的作用。 VKORC1基因的變異改變了對華法令鈉的易感性。 有VKORC1、維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物1、基因全長約11kb、3個外顯子、2個內(nèi)含子。 VKORC1基因可分為a、b兩組單體，a組與華法令鈉低劑量相關(guān)，b組與高劑量相關(guān)。 亞洲人a群的單體型頻率高達85- 89 SNP :內(nèi)含子1173CT和5上游區(qū)的-1639GA現(xiàn)在的研究證實了1639GA和1173CT兩個部位完全連接-1639A=1173T=

8、華法令鈉低用量-1639G=1173C=。 由于具有*3基因型的患者使用華法令鈉更容易發(fā)生出血事件，所需華法令鈉量較少。 VKORC1 -1693AA(1173TT )基因型患者所需的華法令鈉接觸劑量低于-1693GA或GG(1173TC或CC )。 內(nèi)容、華法令鈉介紹CYP2C9、華法令鈉藥物代謝動力學VKORC1和華法令鈉藥效學基因介導(dǎo)的華法令鈉給藥方案個性化藥學服務(wù)項介紹、由基因型預(yù)測起始接觸劑量，由綜合數(shù)學模型修訂維持接觸劑量，并組成國際華法林藥物基因組學聯(lián)合會(theinternationalwarfarinpharmarman聯(lián)合會從4個大陸9個國家的21個課題組中收集了修訂570

9、0例華法令鈉治療患者，其中5052例INR值用于本研究的數(shù)據(jù)分析，legendforuseofalgorithms : ageindecades=1for 1019 a=1ifheterozygousforrs9923231，otherwisezerovkorc1a/a=1ifhomozygousforaatrs 9923231。 otherwisezerovkorc1genotype unknown=1IFRS 9923231 genotypemissingorunknown，otherwisezerocyp2c9*1/*2=1if cyp 231 otherwisezerocyp 3=1i

10、f cyp2c 9基因is *1/* 3、otherwisezerocyp2c9*2/*2=1ifhomozyy otherwisezerocyp2c9*2/*3=1if cyp2c 9基因is *2/* 3、otherwisezerocyp2c 9基因3=1ifhomozyy otherwisezerocyp2c 9第9代未知數(shù)=1if cyp2c 9第9代未知數(shù)，otherwisezeroasianrace=1if自報告African American=1if自我報告- reportedraceisblackorafricanamerican。 otherwisezeromissingor

11、mixedrace=1if自報告- reportedraceisunspecifiedormixed。 otherwisezeroenzymeinducerstatus=1ifpatienttakingcarbamazepine、phenytoin、rifampin、or rifampicin、 otherwisezeroamiodaronestatus=1ifpatienttakingamiodarone、otherwise zero、 theuseofapharmacogeneticalgorithmforestimatingtheappriateinitialdoseofwarfarin

12、producesrecommendationsthataresignificantlycl rapeuticdosethanthosederivedfromaclinicalalgorithmorafixed-dose approach.thegreatestbenefitswereobe e 46.2 % ofthepopulationthath nperweekor 49 mgormoreperweekfortherapeuticanticoagulation . INR最佳范圍INR、臨床事件、抗凝血、出血、藥物、藥物、2.0 to 3.0、治療窗、INR異常上升的處理提案、INR 5

13、9 20、減量或停止1次、停止1-2次停止vk1-靜脈VK1(10mg )新鮮血漿或濃縮凝血酶原VK1/12小時、*。 應(yīng)用酒精成癮性、肝腎功能衰竭、阿斯匹林或其他非甾類化合物性消炎藥#進行急救手術(shù)或拔牙、快速逆轉(zhuǎn)、28、未來模式、cc內(nèi)容介紹了CYP2C9、華法令鈉藥物代謝動力學VKORC1和華法令鈉藥效學基因介導(dǎo)的華法令鈉給藥方案個性化藥學服務(wù)項目介紹、聯(lián)合建設(shè)協(xié)議、設(shè)備與方法、測序方法：熒光染色原位雜交測序； 藥物相關(guān)基因測試意義預(yù)測療效預(yù)測藥物不良反應(yīng)(ADR )預(yù)測藥物相互作用由臨床醫(yī)生制定個性化給藥方案，確定藥物種類和接觸劑量，提高藥物有效性和安全性，減少藥物治療費用和風險，技術(shù)保

14、障，/，收費標準， 湖北省物價局醫(yī)療技術(shù)診療類查詢密碼： 270700003脫氧核糖核酸(DNA )測序210 (醫(yī)療保險乙類)，品種開發(fā)預(yù)定1，華法令鈉： VKORC1(1639GA)CYP2C9*3(1075AC )修訂： 840元2，氯吡格雷(a ):cyp2c 19 * 2 cyp2c11 17(CT)PON1(AG )修訂版： 1680元4氯代級別(c ):cyp2c 19 *2(ga ) cyp2c 19 *3(ga ) cyp2c 19 * 17 ()修訂版： 840元6、奧卡西平、卡馬西平大頭針： HLA-b *； 更年期雌性激素替代治療： sult1a質(zhì)子泵阻化劑與抗幽門螺桿菌定徑套： cyp